放出調節剤

放出調節投与は、（即放性投与とは対照的に）投与後薬剤を遅延させて（遅延放出投与）、または長期間（徐放性[ER、XR、XL]投与）、または体内の特定の標的に（標的放出投与）送達するメカニズムである。[ ^1]

徐放性製剤は、副作用を最小限に抑えながら、一定期間一定の薬物濃度を維持するために、所定の速度で薬物を放出（遊離）するように設計された製剤です。これは、リポソームや薬物ポリマー複合体（ハイドロゲルがその一例）など、さまざまな製剤を通じて実現できます。徐放の定義は、「持続する」というよりは「制御放出」に近いものです。

徐放性投与には、持続放出（SR）投与と制御放出（CR）投与があります。SRは持続的に薬剤の放出を維持しますが、一定速度ではありません。CRは、ほぼ一定速度で持続的に薬剤の放出を維持します。^[1]

これらの用語は他の用語と同義語として扱われることもありますが、米国食品医薬品局は実際にはこれらのほとんどを異なる概念として定義しています。^[1]時間の経過とともにゆっくりと放出される薬物の注射製剤の用語に倣って、「デポ錠」という用語が使用されることもありますが、この用語は経口薬の医学的または薬学的な標準ではありません。

放出調節剤とその変種は、錠剤やカプセル剤に使用されているメカニズムで、時間をかけて薬剤を溶解し、よりゆっくりと安定して血流に放出されます。また、同じ薬剤の即時放出 (IR) 製剤よりも少ない間隔で服用できるという利点があります。たとえば、経口投与される徐放性モルヒネを使用すると、特定の慢性疼痛患者は、標準放出モルヒネ錠剤で一般的に必要な 4 ～ 6時間ごとの再投与ではなく、1 日1 ～ 2錠のみを服用できます。 

最も一般的には、経口投与製剤における時間依存放出を指します。時間依存放出には、長期放出を意図した持続放出、パルス放出、遅延放出（例：消化管のさまざまな領域をターゲットにする）など、いくつかの異なるバリエーションがあります。制御放出の特徴は、作用を延長するだけでなく、摂取または注射後の薬物濃度の潜在的に危険なピークを回避し、治療効率を最大化するために、薬物レベルを治療ウィンドウ内に維持しようとすることです。

このメカニズムは錠剤に加えて、カプセルや注射用薬剤キャリア（多くの場合、追加の放出機能を持つ）にも適用でき、制御放出薬剤の形態には、ゲル、インプラント、デバイス（膣リングや避妊インプラントなど）、経皮パッチが含まれます。

化粧品、パーソナルケア、食品科学の用途の例は、多くの場合、匂いや風味の放出に重点が置かれています。

放出技術の科学および産業コミュニティは、Controlled Release Society (CRS) によって代表されています。CRS は、送達科学および技術の世界的団体です。CRS は、50 か国以上から 1,600 名を超える会員にサービスを提供しています。CRS 会員の 3 分の 2 は業界から、3 分の 1 は学界と政府から代表されています。CRS は、Journal of Controlled Release and Drug Delivery and Translational Research の科学雑誌に加盟しています。

これらの略語には業界標準がなく、混乱や誤読により処方ミスが発生することがあります。^[2]明確な手書きが必要です。複数の処方がある一部の医薬品については、意味を括弧内に入れることをお勧めします。

他にもこれらと似た略語がいくつかありますが（接尾辞として機能する点）、放出速度ではなく投与量を表します。これにはESやXS（Extra Strength）が含まれます。

現在、ほとんどの徐放性薬剤は、有効成分が不溶性物質（アクリルやキチンなどさまざまなものがあり、これらの物質は特許を取得していることが多い）のマトリックスに埋め込まれるように処方されており、溶解した薬剤は必ず穴を通って外に出てきます。

一部の SR 製剤では、薬剤がマトリックスに溶解し、マトリックスが物理的に膨張してゲルを形成し、薬剤がゲルの外表面から排出されます。

マイクロカプセル化は、複雑な溶解プロファイルを生成するためのより完全な技術としても考えられています。不活性コアの周りに医薬品有効成分をコーティングし、不溶性物質を重ねてマイクロスフィアを形成することで、他の即時放出医薬品成分と混合して任意の2ピースゼラチンカプセルに組み込むことができる便利な形式で、より一貫性があり再現可能な溶解速度を得ることができます。

徐放性製剤の形成には、いくつかの考慮事項があります。

• 活性化合物の薬理学的活性がその血中濃度に関係しない場合、ブプロピオンなどの一部のケースを除き、時間放出には副作用の可能性を減らす目的はありません。
• 活性化合物の吸収に能動輸送が関与する場合、徐放性製品の開発は問題となる可能性があります。

薬物の生物学的半減期とは、代謝、尿、その他の排泄物によって血流から薬物が除去されることを指します。有効化合物の半減期が長い場合（6時間以上）、有効化合物は単独で持続します。有効化合物の半減期が短い場合、有効量を長時間維持するには大量の有効化合物が必要になります。この場合、毒性を避けるために広い治療ウィンドウが必要です。そうでなければ、リスクは不当であり、別の投与方法が推奨されます。^[3]持続法の適用に使用される適切な半減期は通常3～4時間であり、薬物の投与量が0.5グラムを超えると多すぎます。^{[4] [5]}

治療指数は、薬剤が徐放性薬剤として使用できるかどうかの要因にもなります。治療域が狭い、または治療指数が小さい薬剤は、前述の状況で致命的となる可能性のある用量ダンピングの恐れがあるため、徐放メカニズムには不適格と判断されます。 ^[6]時間をかけて放出されるように作られた薬剤の場合、目的は必要な限り治療域内にとどまることです。^[3]

持続放出を得るために使用されるさまざまな方法があります。

拡散システムの放出速度は、薬剤がバリア（通常はポリマーの一種）を通過する速度に依存します。拡散システムは、リザーバーデバイスとマトリックスデバイスの2つのサブカテゴリに分類できます。^[3]

• リザーバーデバイスは薬剤をポリマーでコーティングしており、リザーバーデバイスが徐放効果を発揮するためには、ポリマーが溶解せず、薬剤が拡散により放出される必要がある。^[3]リザーバーデバイスの速度はポリマーを変更することで変更でき、ゼロ次放出にすることもできるが、分子量が大きい薬剤は膜を透過して拡散することが困難である。^{[7] [8]}
• マトリックスデバイスは、マトリックス（ゲル化剤と混合された薬剤）^[9]を形成し、その中で薬剤が溶解/分散される。^[8]薬剤は通常、ポリマー内に分散され、その後拡散によって放出される。しかし、このデバイスで薬剤をSRにするには、マトリックス内での薬剤の溶解速度が放出速度よりも速くなければならない。マトリックスデバイスはゼロ次放出を達成できないが、より高分子量の分子を使用することができる。^[7]拡散マトリックスデバイスは製造が容易で、消化管内での変化から保護される傾向があるが、食物などの要因が放出速度に影響を及ぼす可能性がある。^[6]

溶解システムは、薬剤が持続放出特性を持つようにシステムをゆっくり溶解させる必要があります。持続放出特性は、適切な塩や誘導体を使用したり、薬剤を溶解物質でコーティングしたりすることで実現できます。^[3]これは、水への溶解度が高い薬物化合物に使用されます。^[6]薬剤が何らかのゆっくり溶解するコーティングで覆われている場合、最終的には薬剤が放出されます。拡散ではなく、薬剤の放出はコーティングの溶解度と厚さに依存します。このメカニズムのため、溶解は薬剤放出の速度制限要因になります。^[3]溶解システムは、リザーバーデバイスとマトリックスデバイスと呼ばれるサブカテゴリに分類できます。^[6]

• リザーバーデバイスは、ゆっくりと溶解する適切な材料で薬剤をコーティングします。また、異なる厚さのビーズをグループとして投与して、薬剤を複数回放出するSRを作成することもできます。^[6]
• マトリックスデバイスはマトリックス内に薬剤を含んでおり、コーティングの代わりにマトリックスが溶解されています。マトリックスデバイスは薬剤含浸球または薬剤含浸錠剤のいずれかの形で提供されます。^[6]

浸透圧制御放出経口送達システム（OROS）は、半透性の外側膜と、その中に1つ以上の小さなレーザードリル穴を備えた硬い錠剤の形状をしています。錠剤が体内を通過すると、浸透圧によって半透膜から水が吸収され、その結果生じる浸透圧が錠剤の開口部から有効薬剤を押し出すために使用されます。OROSは、経口薬物送達のための浸透圧ポンプの使用を開拓したALZA Corporationが所有する商標名です。^{[10] [11] [12]}

浸透圧放出システムは、他の制御放出メカニズムに比べて多くの大きな利点があります。pH、食物摂取、消化管運動、腸内環境の違いなどの要因による影響が大幅に少なくなります。 浸透圧ポンプを使用して薬剤を送達すると、薬剤送達速度の制御に関して固有の利点がさらにあります。 これにより、長期間にわたってはるかに正確な薬剤送達が可能になり、薬物動態がはるかに予測可能になります。 しかし、浸透圧放出システムは比較的複雑で、製造がやや難しく、変形しない錠剤から刺激性の薬剤が長時間放出されるため、消化管の刺激や閉塞を引き起こす可能性があります。^{[10] [13] [14] [15] [16] [17] [18]}

イオン交換法では、樹脂は架橋された水不溶性ポリマーであり、イオン化可能な官能基を含み、ポリマーの繰り返しパターンを形成してポリマー鎖を形成します。^{[3] [6]}薬剤は樹脂に付着しており、イオンとイオン交換基の適切な相互作用が発生すると放出されます。薬剤放出の面積と長さ、および架橋ポリマーの数によって薬剤の放出速度が決まり、SR効果が決定されます。^[6]

浮遊システムとは、密度が低いため胃液の上に浮かぶシステムです。胃液の密度は約 1 g/mL なので、投与する薬剤/錠剤の密度は小さくなければなりません。浮力により、システムは胃の上部に浮かび、排泄を心配することなくゆっくりと放出されます。このシステムでは、十分な胃液と食物が必要です。^[3]粉末、カプセル、錠剤など、多くの種類の薬剤がこの方式を使用しています。^[19]

生体接着システムは一般的に粘液に付着するように設計されており、粘液レベルが高い部位では口内での相互作用に有利ですが、他の部位ではそれほど簡単ではありません。磁性材料を薬剤に加えると、別の磁石が体外から薬剤を保持してシステムを所定の位置に保持するのに役立ちます。ただし、このシステムに対する患者のコンプライアンスは低いです。^[3]

マトリックスシステムは、薬剤と物質の混合物であり、薬剤の作用を遅くします。ただし、このシステムには、疎水性マトリックス、脂質マトリックス、親水性マトリックス、生分解性マトリックス、ミネラルマトリックスなど、いくつかのサブカテゴリがあります。^[3]

• 疎水性マトリックスは疎水性ポリマーと混合された薬剤である。薬剤は溶解した後、親水性ポリマーによって作られたチャネルを通って放出される必要があるため、SRが発生します。^[3]
• 親水性マトリックスは、前述のマトリックスに戻ります。マトリックスは、薬物または薬物とゲル化剤の混合物です。^[3]このシステムは、コストと幅広い規制の受け入れにより好まれています。使用されるポリマーは、セルロース誘導体、非セルロース天然物、アクリル酸ポリマーのカテゴリに分類できます。^[20]
• 脂質マトリックスにはワックスまたは類似の材料が使用される。薬剤の放出はワックスを介した拡散と浸食によって起こり、消化液に敏感になる傾向がある。^[3]
• 生分解性マトリックスは、酵素やタンパク質などの生物学的化合物によって侵食される不安定な結合モノマーで作られています。^[3]
• 一般的には海藻から得られるポリマーを意味する鉱物マトリックス。^[3]

放出を引き起こすために使用できる刺激の例としては、pH、酵素、光、磁場、温度、超音波、浸透圧、細胞牽引力、^{[21]および}MEMS ^[22]とNEMSの電子制御^[23]などが挙げられます。

3次元架橋ポリマーを含むマイクロサイズ（直径50〜600μm）の球状ハイドロゲルは、薬物の放出を制御するための薬物キャリアとして使用できます。これらのハイドロゲルはマイクロゲルと呼ばれます。DCビーズなどのように負に帯電する場合があります。イオン交換メカニズムにより、反対に帯電した両親媒性薬物を大量にこれらのマイクロゲル内に充填できます。その後、これらの薬物の放出は、pH、イオン強度、温度などの特定のトリガー要因によって制御できます。^[24]

徐放性製剤の中には、徐放性錠剤コーティングのように分割すると適切に機能しないものもありますが、マイクロカプセル化などの他の製剤は、内部のマイクロカプセルを丸ごと飲み込んだ場合でも機能します。^{[25] [26]}

薬剤師が使用する健康情報技術（HIT）の中には、この問題の管理に役立つ投薬安全ツールがあります。たとえば、ISMPの「潰さないでください」リスト^[27]をシステムに入力すると、投薬時に警告ステッカーを印刷して薬瓶に貼り付けることができます。

半量および四分の一量の徐放性錠剤を幅広く供給しない製薬会社は、患者が徐々に薬を減量することを困難にする可能性があります。

最も初期のSR薬は、ペレットをコーティングし、粒子をコーティングするイスラエル・リポフスキーによる1938年の特許に関連しています。^[7]徐放性の科学は、1940年代後半から1950年代前半にかけて経口徐放性製品の増加、1950年代の海洋防汚剤の徐放性開発、そして1970年代の土壌への1回の散布後に栄養素の持続的かつ制御された送達が達成された徐放性肥料によってさらに発展しました。送達は通常、活性化合物が配合されている賦形剤の溶解、分解、または崩壊によって行われます。腸溶性コーティングやその他のカプセル化技術により、放出プロファイルをさらに変更できます。

• デポ注射
• タブレット（薬局）

• 制御放出協会
• 英国およびアイルランド放出制御協会
• ロバート・ランガー教授による MIT での 5 日間の短期コース、制御放出技術。