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外側視床下部（LH）、または外側視床下部領域（LHA）[ 1 ]は、視床下部内の主要なオレキシン作動性核を含み、神経系全体に広く投射しています。[ 2 ]このニューロンシステムは、摂食行動や覚醒の促進、痛覚の軽減、体温、消化機能、血圧の調節など、さまざまな認知および身体プロセスを媒介します。 [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]オレキシン作動性投射システムの機能不全を伴う臨床的に重要な疾患には、ナルコレプシー、運動障害、内臓過敏症を伴う機能性消化器疾患（例：過敏性腸症候群）[ 3 ] [ 5 ] 、および摂食障害[ 6 ]などがあります。
神経伝達物質 グルタミン酸、エンドカンナビノイド（例：アナンダミド）、オレキシン神経ペプチドであるオレキシンAとオレキシンBは、オレキシンニューロンにおける主要なシグナル伝達神経化学物質です。[ 3 ] [ 4 ] [ 7 ]経路特異的な神経化学物質には、GABA、メラニン濃縮ホルモン、ノシセプチン、グルコース、ダイノルフィンペプチド、食欲調節ペプチドホルモンであるレプチンとグレリンなどが含まれます。[ 3 ] [ 8 ]特に、カンナビノイド受容体1（CB1）は、外側視床下部および多くの出力構造のオレキシン作動性投射ニューロンに共局在しており、 [ 4 ] [ 7 ]そこではCB1とオレキシン受容体1（OX1）受容体がCB1–OX1受容体ヘテロ二量体を形成します。[ 4 ] [ 9 ] [ 10 ]
外側視床下部からのオレキシン作動性投射は、視床下部の残りの部分全体を神経支配し、後部視床下部、結節乳頭体核（ヒスタミン投射核）、弓状核、室傍視床下部核に強力な投射を行う。[ 2 ] [ 3 ]ヒスタミン作動性核に加えて、オレキシン系は腹側被蓋野ドーパミン核、青斑核ノルアドレナリン作動性核、セロトニン作動性縫線核、コリン作動性脚橋核、外側背側被蓋核にも投射する。[ 2 ] [ 8 ]外側視床下部オレキシンニューロンが投射するヒスタミン作動性、ドーパミン作動性、セロトニン作動性、ノルアドレナリン作動性、およびコリン作動性核は、上行性網様体賦活系の主要な構成要素を構成する。[ 14 ]
その他の出力領域には、腹内側視床下部、内側および外側中隔核、中心内側扁桃体、不確帯、中脳水道周囲灰白質、外側手綱核、対角帯、無名質（基底核を含む）、終末条、前頭前皮質、吻側腹内側延髄、吻側腹外側延髄、疑核、孤束核、脊髄三叉神経核、橋排尿中枢、腹側呼吸群、橋呼吸群、最後野、迷走神経背側核など、さまざまな脳幹下部構造が含まれます。[ 3 ] [ 8 ]
カンナビノイド受容体1（CB1）は、外側視床下部のオレキシン作動性投射ニューロンおよび多くの出力構造に共局在しており、 [ 4 ] [ 7 ] CB1受容体とオレキシン受容体1（OX1）受容体が物理的および機能的に結合してCB1-OX1受容体ヘテロ二量体を形成します。[ 4 ] [ 9 ] [ 10 ]中枢神経系内では、エンドカンナビノイド系とオレキシン系の間には、解剖学的および機能的に大きな重複と全身的なクロストークがあります。[ 4 ]
オレキシン系の多様な出力を通じて、視床下部外側部のオレキシンニューロンは様々な機能を媒介する。視床下部外側部のオレキシンペプチドの最もよく知られた機能の2つは、摂食行動の促進と覚醒（すなわち、覚醒状態）である。[ 3 ] [ 6 ]より一般的には、外側視床下部のオレキシン作動性神経投射は、体温調節、迷走神経背側核を介した胃腸運動と胃腸機能の調節、いくつかの出力構造（例えば、中脳水道周囲灰白質）を介した痛みと侵害受容の軽減、腹側被蓋野投射と報酬系の他の出力を介した刺激の報酬特性の調節、他の視床下部出力を介したエネルギー恒常性と神経内分泌機能（例えば、HPA軸、HPG軸、HPT軸）の調節、脳幹の一連の構造を介した内臓機能（例えば、呼吸、血圧、排尿）の調節などに関与している。 [ 3 ] [ 5 ] [ 15 ]
エンドカンナビノイドシステムとオレキシンシステムは、多くの同じ認知効果と身体効果を媒介し、2013年の医学レビューでは、その機能と局在にかなりの重複があることが指摘されています。[ 4 ] CB1 –OX1受容体ヘテロダイマーは、オレキシン受容体1を介したERK経路シグナル伝達の効力を100倍増幅します。[ 4 ]また、吻側腹外側延髄におけるOX1誘導CB1昇圧反応など、独自の機能的相互作用も指摘されています。[ 6 ] [ 16 ] [ 17 ]
ナルコレプシーは、外側視床下部からのオレキシン作動性投射ニューロン数の著しい減少と脳脊髄液中のオレキシンペプチドの非常に低いレベルに関連している。[ 18 ]これはナルコレプシー症状の原因となるメカニズムとして特定されている。[ 18 ]
証拠によれば、迷走神経背側核および脳幹の一部にシナプスを形成するOX1ニューロンは、機能性消化器疾患における慢性疼痛および内臓過敏症の病態生理に役割を果たしている可能性がある。[ 3 ] [ 5 ]
外側視床下部（LHA）および後部視床下部（PH）に細胞体を持つオレキシンニューロンは、脳全体（小脳を除く）に投射し、ノルアドレナリン作動性青斑核（LC）、ヒスタミン作動性結節乳頭体核（TMN）、セロトニン作動性縫線核、コリン作動性外側背側核および脚橋核（LDTおよびPPT）、ドーパミン作動性腹側被蓋野（VTA）に密に投射する。... オレキシンニューロンは、長い「覚醒」期間の維持に関与するモノアミン作動性ニューロンおよびコリン作動性ニューロンに投射し、活性化する。オレキシン欠乏はナルコレプシーを引き起こす（第12章）。オレキシンニューロンは、グルコース、レプチン、グレリンなど、エネルギーバランスに関する情報を伝達する末梢メディエーターによって調節されています。また、大脳辺縁系構造からの入力も受けています。そのため、オレキシンニューロンは睡眠・覚醒サイクルを調節するだけでなく、重要な環境および代謝シグナルにも反応する役割を担っています。したがって、オレキシンはエネルギー恒常性、報酬、そしておそらくより広義には感情の調節において重要な役割を果たしていると考えられます。
オレキシンニューロンは興奮性であり、小胞性グルタミン酸トランスポーターVGLUT2を発現し（Rosin et al., 2003）、ダイノルフィンも産生します
... オレキシンペプチドの鎮痛特性は十分に確立されています
... オレキシンが痛みに関与していることは、臨床観察によっても裏付けられており、Ox受容体の変化と頭痛の間に関連性があることが示されています（下記参照）（Rainero et al., 2004）。また、最近の多施設症例対照研究では、慢性疼痛は対照群よりもカタプレキシーを伴うナルコレプシー患者でより一般的であることが明らかになりました
... オレキシンシステムは、前述のエネルギー恒常性および内分泌機能における役割に加えて、内臓機能にも影響を与えることがわかっています。
オレキシンはMCHニューロンを興奮させ（van den Pol et al., 2004）、腹側内側視床下部（VMH）グルコレセプターを抑制して摂食行動を増強する（Shiraishi et al., 2000）。さらに、最近の研究では、最後野と孤束核（NTS）がオレキシンを介した過食に必要であることが示された
。しかし、オレキシンAの静脈内注射は交感神経活動に影響を与えない（Matsumura et al., 2001）ことから、オレキシンの心臓への影響は中枢で媒介されることが示唆される。一貫して、吻側腹外側延髄（Huang et al., 2010）または吻側腹内側延髄（Ciriello and de Oliveira, 2003）へのオレキシンAの微量注入は、OX1受容体とOX2受容体の両方の活性化を介して心血管系の興奮反応を引き起こす（Huang et al., 2010）。
しかし、疑核（NA）（de Oliveira and Ciriello, 2003）および脳弓下器官（Smith et al., 2007）におけるオレキシンAシグナル伝達は、徐脈反応を引き起こすことが示されている。
さらに、迷走神経背側運動核のOX1受容体の活性化は、迷走神経膵遠心性神経活動の促進をもたらし（Wu et al., 2004）、膵外分泌を刺激する（Miyasaka et al., 2002）。オレキシンAの投与は、コリン作動性経路とは独立した効果により、正常な摂食動物では十二指腸分泌を増加させるが、絶食動物では増加させない（Flemstrom et al., 2003; Bengtsson et al., 2007）。さらに、オレキシンAは、胃排出、胃間消化運動（Naslundら、2002年；Ehrstromら、2005a、b2005b；Bulbulら、2010年）、腸蠕動運動（Satohら、2006年）などの消化管運動、および結腸運動を調節することができます 。オレキシンAとその受容体は、ヒトの腎臓と尿中に存在することが示されています 。これらの知見は、オレキシンAが骨盤尿道反射（Pengら、2008年）および排尿反射に関与していることを示した生理学的研究の結果によって裏付けられています。
.、2003)。実際、CB1とHcrtR1が共発現すると、ヒポクレチン-1によるERKシグナル伝達の活性化能が100倍に増加することが観察された
。…この研究では、HcrtR1-HcrtR1ホモマーと比較して、CB1-HcrtR1ヘテロマーを調節するヒポクレチン-1の効力が高いことが報告されている（Wardら、2011b）。これらのデータは、CB1-HcrtR1ヘテロマー化を明確に特定し、これは機能的に大きな影響を与える。
…ヒポクレチン系とエンドカンナビノイド系の間のクロストークの存在は、それらの解剖学的分布が部分的に重複していることと、いくつかの生理学的および病理学的プロセスで共通の役割を担っていることから強く支持されている。しかし、この相互作用の根底にあるメカニズムについてはほとんど知られていない。
・図1：脳内CB1発現とOX1またはOX2を発現するオレキシン作動性ニューロンの模式図・図2：カンナビノイド系およびオレキシン系におけるシナプスシグナル伝達機構・図3：摂食に関わる脳内経路の模式図
消化管機能に関して、オレキシン A は中枢で作用し、胃や膵液の分泌、消化管運動などの消化管機能を調節する。...しかし、内臓感覚における中枢オレキシンの役割についてはほとんど知られ
ていない。
これらの結果は、オレキシンAが脳の中枢で特異的に作用し、結腸拡張に対する鎮痛反応を増強することを初めて示唆するものです。さらに、内因性オレキシンAは、オレキシン1受容体を介してモルヒネの内臓感覚に対する鎮痛効果を媒介していると考えられます。これらの証拠はすべて、腸管の内臓過敏性が過敏性腸症候群などの機能性消化器疾患の病態生理に重要な役割を果たしていると考えられることから、脳内オレキシンがこれらの疾患の病態生理に関与している可能性を示唆しています。
オレキシンは覚醒と摂食の両方を促進する（Sweet et al.、1999）。...オレキシンAは
体温にも影響を与える。
実際、オレキシンAの脳室内投与は、褐色脂肪組織への交感神経の発火頻度の増加を誘発し、それに伴って褐色脂肪組織と結腸の温度が上昇する（Monda et al., 2001）。
の活性化は、胃液分泌、胃内容排出、腸管運動などの栄養素処理を調節することが示されている。
CB1は、視床下部室傍核において摂食抑制神経ペプチドである副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモンと共局在し、視床下部外側部において2つの食欲増進ペプチドであるメラニン濃縮ホルモンと、視床下部腹内側部においてプレプロオレキシンと共局在することが示されている（Inui, 1999; Horvath, 2003）。CB1ノックアウト（KO）マウスではCRH mRNAレベルが高く、視床下部EC受容体がエネルギーバランスに関与し、摂食を媒介できる可能性が示唆されている（Cota et al., 2003）。
ECSは、グレリン、レプチン、アディポネクチン、内因性オピオイド、および副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモンが関与する多くの食欲抑制および食欲促進経路を通じて機能します（Viveros et al., 2008）。
OX1–CB1二量体化はオレキシン受容体シグナル伝達を強く増強すると示唆されているが、シグナル増強の妥当な説明としては、OX1受容体シグナル伝達がCB1受容体リガンドである2-アラキドノイルグリセロールを生成し、その後受容体の共シグナル伝達が起こる能力が挙げられる（Haj-Dahmane and Shen, 2005; Turunen et al., 2012; Jäntti et al., 2013）。ただし、これは二量体化を否定するものではない。
形成し、また両方のオレキシン受容体とヘテロ二量体を形成した。...結論
として、オレキシン受容体は、ホモ二量体およびヘテロ二量体/オリゴマー複合体を形成する傾向が有意である。しかし、これがシグナル伝達に影響を与えるかどうかは不明である。オレキシン受容体はエンドカンナビノイド産生を介してCB1受容体へ効率的にシグナル伝達を行うため、二量体化はカンナビノイド受容体にとって最適なカンナビノイド濃度を持つシグナル複合体を形成する効果的な方法となり得る。
RASは、4つのモノアミン経路を含むいくつかの異なる回路からなる複雑な構造です。
ノルアドレナリン経路は青斑核（LC）および関連する脳幹核から発生し、セロトニン作動性ニューロンは脳幹内の縫線核から発生し、ドーパミン作動性ニューロンは腹側被蓋野（VTA）から発生し、ヒスタミン作動性経路は後部視床下部の結節乳頭体核（TMN）のニューロンから発生します。第6章で述べたように、これらのニューロンは限られた細胞体の集合から脳全体に広く投射しています。ノルアドレナリン、セロトニン、ドーパミン、ヒスタミンは複雑な調節機能を持ち、一般的に覚醒を促進します。脳幹のPTもARASの重要な構成要素です。 PTコリン作動性ニューロン（REM-on細胞）の活動はREM睡眠を促進します。覚醒中、REM-on細胞は、REM-off細胞と呼ばれるARASノルアドレナリンおよびセロトニンニューロンのサブセットによって抑制されます。...
オレキシンニューロンは外側視床下部に位置しています。これらはモノアミン（第6章）と同様に広範囲に投射するように組織化されており、ARASのすべての構成要素を神経支配しています。これらは覚醒中はREM-offモノアミン作動性ニューロンを、REM睡眠中はPTコリン作動性ニューロンを興奮させます。これらはNREM睡眠中はVLPOニューロンによって抑制されます。
心肺機能におけるオレキシンの役割と高血圧との潜在的な関連性に焦点を当てます。...中枢化学受容反射は、SHRにおけるSNAとABPの増加の原因と
なる可能性があります。オレキシンシステムの調節は、一部の高血圧の治療における潜在的な標的となる可能性があります。
中枢性 CB1R 介在性昇圧反応が RVLM における神経性一酸化窒素合成酵素 (nNOS) および細胞外シグナル調節キナーゼ 1/2 (ERK1/2) リン酸化に依存していることが確立された。我々は、脳幹オレキシンA/OX1Rシグナル伝達が中枢CB1Rを介した昇圧反応において重要な役割を果たすという新たな仮説を検証した。多重標識免疫蛍光染色により、吻側腹外側延髄（RVLM）のC1領域においてCB1R、OX1R、およびペプチドであるオレキシンAが共局在していることが明らかになった。覚醒ラットに脳槽内（ic）WIN55,212-2（15μg/ラット）を投与して中枢CB1Rを活性化すると、血圧とRVLM神経組織におけるオレキシンAレベルが有意に上昇した。さらに、オレキシンAが中枢CB1Rを介した昇圧反応において因果関係のある役割を果たすことが、追加の研究によって確立された。
オレキシンペプチドまたは受容体をコードする遺伝子の変異とは関連しておらず、脳脊髄液および脳組織中のオレキシンレベルが著しく低下し、しばしば検出不能なレベルにまで低下していることと関連している。ナルコレプシーとHLAアレルとの関連、3月と9月にそれぞれピークと谷を迎える発症率（胎児期または周産期の環境要因を示唆）、そしてオレキシンニューロンの喪失は、ナルコレプシーが、1型糖尿病におけるインスリン分泌β細胞（膵島細胞）の自己免疫破壊と同様に、これらのニューロンの自己免疫による破壊によって引き起こされる可能性があるという興味深い可能性を示唆している。オレキシン受容体に対する低分子アゴニストの探索が進められており、ナルコレプシーの治療法につながる可能性がある。