側坐核

側坐核への主要なグルタミン酸作動性入力には、前頭前皮質（特に前辺縁皮質と下辺縁皮質）、基底外側扁桃体、腹側海馬、視床核（特に正中線視床核と視床層内核）、および腹側被蓋野（VTA）からのグルタミン酸作動性投射が含まれる。^{[ 18 ]} 側坐核は、中脳辺縁系経路を介して接続する腹側被蓋野からのドーパミン作動性入力を受ける。側坐核は、皮質-基底核-視床-皮質ループの一部として説明されることが多い。^{[ 19 ]}

VTAからのドーパミン作動性入力は、側坐核内のGABA作動性ニューロンの活動を調節します。これらのニューロンは、陶酔性薬物（アンフェタミン、オピオイドなど）や報酬体験（セックス、音楽、運動など）への参加によって直接的または間接的に活性化されます。^{[ 20 ] [ 21 ]}

もう1つの主要な入力源は、海馬のCA1と腹側海馬台から側坐核の背内側領域に送られます。側坐核の細胞のわずかな脱分極は、海馬のニューロンの正の電位と相関し、それらをより興奮させます。側坐核の中型有棘ニューロンのこれらの興奮状態と相関する細胞は、海馬台とCA1の間で均等に共有されています。このプライミングを達成するために、海馬台ニューロンは過分極（負の電位の増加）し、CA1ニューロンは「リップル」（50 Hzを超える発火）することがわかっています。^{[ 22 ]} 

側坐核は、結節乳頭体核（脳内のヒスタミンニューロンの唯一の供給源）から高密度のヒスタミン作動性投射を受ける数少ない領域の1つである。 ^{[ 23 ]}

側坐核の出力ニューロンは、基底核と淡蒼球の腹側類似体である腹側淡蒼球（VP）に軸索投射を送る。VPは、今度は背側視床の内側背側核に投射し、内側背側核は前頭前皮質、腹側線条体、背側線条体に投射する。側坐核からのその他の遠心性投射には、腹側被蓋野の尾部^{[ 24 ]} 、黒質、橋の網様体^{[ 1 ]}との接続が含まれる。

側坐核殻（NAcc殻）は、側坐核のサブ構造である。殻と核が合わさって、側坐核全体を構成する。

位置：側坐核の外側領域はシェルと呼ばれ、コアとは異なり、吻側極に位置する拡張扁桃体の一部と考えられています。

細胞の種類:側坐核のニューロンは、主にD1 型(すなわちDRD1およびDRD5 ) またはD2 型(すなわちDRD2 、 DRD3、およびDRD4 )のドーパミン受容体を含む中型有棘ニューロン(MSN) がほとんどです。MSN のサブポピュレーションには、D1 型と D2 型の両方の受容体が含まれており、線条体の MSN の約 40% がDRD1とDRD2 mRNA の両方を発現しています。^{[ 19 ] [ 25 ] [ 26 ]} D1 型と D2 型の両方の受容体を持つこれらの混合型の NAcc MSN は、主に NAcc シェルに限定されています。^{[ 19 ]}シェルのニューロンは、コアのニューロンと比較して、樹状突起スパインの密度が低く、終末セグメントと分岐セグメントが少なくなっています。シェルニューロンは、腹側淡蒼球の交連下部分、腹側被蓋野、視床下部の広範囲、および扁桃体の拡張領域に投射する。^{[ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]} 

機能:側坐核の殻は、特定の快感刺激に対する主観的な「好き」反応、動機付けの顕著性、および正の強化を含む報酬の認知処理に関与しています。^{[ 4 ] [ 5 ] [ 30 ] [ 31 ]}また、この側坐核殻は、古典的条件付け刺激がオペラント行動を変化させる現象である特定のパブロフ型-道具的転移を媒介することも示されています。^{[ 32 ] [ 9 ] [ 10 ]}一部の内在的報酬の快感または「好き」成分を担う「快楽ホットスポット」または快楽中枢も、内側側坐核殻内の小さな区画に位置しています。^{[ 30 ] [ 33 ] [ 34 ]}依存性薬物は、中心部よりも殻におけるドーパミン放出に大きな影響を与えます。^{[ 4 ]}

側坐核コア（NAccコア）は、側坐核の内部構造である。

位置：側坐核の中心部は、基底核内に位置する腹側線条体の一部である。

細胞の種類: NAcc の中心部は、主に D1 型または D2 型のドーパミン受容体を含む中型有棘ニューロンで構成されています。D1 型の中型有棘ニューロンは報酬関連の認知プロセスを媒介し、^{[ 5 ] [ 35 ] [ 36 ]}一方、D2 型の中型有棘ニューロンは嫌悪関連の認知を媒介します。^{[ 6 ]}中心部のニューロンは、外殻部のニューロンと比較して、樹状突起棘、分岐セグメント、および終末セグメントの密度が増加しています。中心部から、ニューロンは淡蒼球や黒質などの他の皮質下領域に投射します。GABAはNAcc の主要な神経伝達物質の 1 つであり、GABA 受容体も豊富です。^{[ 27 ] [ 29 ]}

機能:側坐核コアは、報酬と強化に関連する運動機能の認知処理と徐波睡眠の調節に関与しています。^{[ 4 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]}具体的には、コアは将来特定の報酬の獲得を促進する新しい運動プログラムを符号化します。^{[ 4 ]} NAccコアの間接経路（すなわちD2型）ニューロンは、アデノシンA2A_受容体を共発現し、活性化依存的に徐波睡眠を促進します。^{[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]} NAccコアは、古典的条件付け刺激がオペラント行動を変化させる現象である、一般的なパブロフ型-道具的転移を媒介することも示されています。 ^{[ 32 ] [ 9 ] [ 10 ]}

側坐核は報酬系の一部であり、報酬刺激、強化刺激（食物や水など）、および報酬と強化の両方をもたらす刺激（依存性薬物、セックス、運動など）の処理において重要な役割を果たしている。^{[ 4 ] [ 44 ]}報酬スクロースに対する側坐核ニューロンの主な反応は抑制であり、嫌悪キニーネの投与に対する反応は正反対である。^{[ 45 ]}薬理学的操作による実質的な証拠は、例えばμ-オピオイド受容体刺激 の場合のように、側坐核ニューロンの興奮性を低下させることが報酬をもたらすことを示唆している。^{[ 46 ]}側坐核の血中酸素濃度依存性信号 (BOLD) は、快感や感情を喚起する画像の知覚中および快感や感情的な場面の心的イメージ中に選択的に増加します 。しかし、 BOLD は抑制に対する領域全体の正味の興奮の間接的な尺度であると考えられているため、BOLD が価値依存処理をどの程度測定しているかは不明です。^{[ 47 ] [ 48 ]}側坐核は、辺縁系領域からの NAcc 入力が豊富で、運動領域への NAcc 出力が強いため、ゴードン・モーゲンセンによって辺縁系と運動系のインターフェースとして説明されています。^{[ 49 ] [ 50 ]}

側坐核は快感の経験と因果関係がある。内側殻の吻側背側象限へのμ-オピオイドアゴニスト、 δ-オピオイドアゴニスト、またはκ-オピオイドアゴニストの微量注入は「好感」を高めるが、より尾側への注入は嫌悪反応、好感反応、またはその両方を抑制することができる。 ^{[ 30 ]} 快感の生成に因果関係があるとされる側坐核の領域は、解剖学的にも化学的にも限られており、オピオイドアゴニストの他にエンドカンナビノイドだけが好感を高めることができる。側坐核全体では、ドーパミン、GABA受容体アゴニスト、またはAMPA拮抗薬のみが動機付けを変化させるが、内側殻のホットスポット外ではオピオイドとエンドカンナビノイドについても同様である。食欲反応と恐怖反応の増強には吻側尾側勾配が存在し、後者は従来D1受容体機能のみを必要とすると考えられており、前者はD1とD2の両方の機能を必要とする。この発見の解釈の一つである脱抑制仮説は、側坐核MSN（GABA作動性）の抑制が下流構造の脱抑制を引き起こし、食欲行動または消費行動の発現を可能にすると仮定している。^{[ 52 ]} AMPA拮抗薬、そして程度は低いがGABA作動薬の動機付け効果は、解剖学的に柔軟である。ストレスの多い状況は恐怖誘発領域を拡大させる一方、慣れ親しんだ環境は恐怖誘発領域のサイズを縮小させる。さらに、眼窩前頭皮質（OFC）からの皮質入力は反応を食欲行動の方向に偏らせ、ヒトの膝下帯状皮質に相当する下辺縁皮質からの入力は、価数に関係なく反応を抑制する。^{[ 30 ]}

側坐核は道具的学習に必要でも十分でもないが、操作によって道具的学習課題のパフォーマンスに影響を与える可能性がある。側坐核病変の影響が顕著な課題の1つはパブロフ型道具的転移（PIT）であり、特定の報酬または一般的な報酬と対になった合図によって道具的反応が強化される。側坐核コアの病変は、価値低下後のパフォーマンスを低下させ、一般的なPITの効果を阻害する。一方、シェルの病変は、特定のPITの効果のみを阻害する。この区別は、それぞれ側坐核シェルと側坐核コアにおける消費的および食欲的条件付け反応を反映していると考えられている。^{[ 53 ]}

背側線条体では、D1-MSNとD2-MSNの間に二分法が観察されており、前者は運動を強化および促進し、後者は嫌悪および運動を減少させる。このような区別は従来、側坐核にも適用されると考えられてきたが、薬理学的および光遺伝学的研究からの証拠は矛盾している。さらに、NAcc MSNのサブセットはD1 MSNとD2 MSNの両方を発現しており、D1受容体とD2受容体の薬理学的活性化は必ずしも神経集団を正確に活性化するとは限らない。ほとんどの研究では、D1またはD2 MSNの選択的光遺伝学的刺激が運動活動に影響を与えないことが示されているが、1つの研究では、D2-MSN刺激による基礎運動の減少が報告されている。2つの研究では、D2-MSN活性化によるコカインの強化効果の減少が報告されているが、1つの研究では影響がないと報告されている。 NAcc D2-MSNの活性化は、PITで評価されるようにモチベーションを高めることも報告されており、VTA刺激の強化効果にはD2受容体活性が必要である。^{[ 54 ]} 2018年の研究では、D2 MSNの活性化は腹側淡蒼球を抑制することによってモチベーションを高め、それによってVTAの抑制を解除することが報告されている。^{[ 55 ]}

側坐核のD1型MSNの活性化は報酬に関与する一方、側坐核のD2型MSNの活性化は嫌悪を促進する。^{[ 6 ]}

2017年後半、光遺伝学的手法と化学遺伝学的手法を用いたげっ歯類の研究により、アデノシン_A2A受容体を共発現し腹側淡蒼球に投射する側坐核コアの間接経路（すなわちD2型）中型有棘ニューロンが徐波睡眠の調節に関与していることが明らかになった。^{[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]}特に、これらの間接経路NAccコアニューロンの光遺伝学的活性化は徐波睡眠を誘発し、同じニューロンの化学遺伝学的活性化は徐波睡眠エピソードの数と持続時間を増加させる。^{[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]}これらのNAccコアニューロンの化学遺伝学的阻害は睡眠を抑制する。^{[ 12 ] [ 13 ]}_{対照的に、アデノシン A 2A}受容体を発現する NAcc シェルの D2 型中型有棘ニューロンは、徐波睡眠の調節には関与しない。^{[ 12 ] [ 13 ]}

慢性的な薬物使用による依存症の現在のモデルには、中脳皮質辺縁系投射における遺伝子発現の変化が関与している。^{[ 20 ] [ 59 ] [ 60 ]}これらの変化を引き起こす 最も重要な転写因子は、 ΔFosB、環状アデノシン一リン酸（cAMP）応答エレメント結合タンパク質（CREB）、および核因子κB（NFκB）である。^{[ 20 ]} ΔFosBは、薬物依存症で見られる多くの神経適応や行動効果（例えば、発現依存的な自己投与の増加や報酬感作）に必要かつ十分な、側坐核におけるウイルスまたは遺伝子による過剰発現を伴うため、依存症において最も重要な遺伝子転写因子である。^{[ 20 ] [ 35 ] [ 61 ]} ΔFosBの過剰発現は、アルコール（エタノール）、カンナビノイド、コカイン、メチルフェニデート、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、プロポフォール、置換アンフェタミンなどの依存症に関与している。^{[ 20 ] [ 59 ] [ 61 ] [ 62 ] [ 63 ]}側坐核のΔJunD発現の増加は、慢性薬物乱用で見られる神経変化（すなわち、ΔFosBによって媒介される変化）のほとんどを減少させるか、大幅に増加すれば、ブロックすることさえできる。^{[ 20 ]}

ΔFosB は、おいしい食べ物、セックス、運動などの自然な報酬に対する行動反応の調節にも重要な役割を果たします。^{[ 20 ] [ 21 ]}乱用薬物などの自然な報酬は、側坐核で ΔFosB を誘導し、これらの報酬を慢性的に獲得すると、ΔFosB の過剰発現を介して同様の病理的な依存状態を引き起こす可能性があります。^{[ 20 ] [ 21 ] [ 44 ]}その結果、ΔFosB は自然な報酬への依存にも関与する重要な転写因子です。^{[ 20 ] [ 21 ] [ 44 ]}特に、側坐核の ΔFosB は、性的報酬の強化効果に不可欠です。^{[ 21 ]}自然報酬と薬物報酬の相互作用に関する研究では、精神刺激薬と性行動は同様の生体分子メカニズムに作用して側坐核にΔFosBを誘導し、ΔFosBを介して媒介される交差感作効果を持つことが示唆されている。^{[ 44 ] [ 64 ]}

薬物報酬と同様に、非薬物報酬も側坐核殻における細胞外ドーパミン濃度を上昇させる。側坐核殻および側坐核コアにおける薬物誘発性ドーパミン放出は通常、慣れ（すなわち、薬物耐性の発現：薬物曝露の繰り返しによって将来の薬物曝露からのドーパミン放出が減少すること）を起こしにくい。それどころか、側坐核殻およびコアにおけるドーパミン放出を誘発する薬物への繰り返し曝露は、通常、感作（すなわち、薬物曝露の繰り返しによって将来の薬物曝露から側坐核で放出されるドーパミン量が増加すること）をもたらす。薬物曝露の繰り返し後の側坐核殻におけるドーパミン放出の感作は、刺激と薬物の関連付け（すなわち、薬物使用が環境刺激と繰り返し対になったときに生じる古典的条件付け）を強化するのに役立ち、これらの関連付けは消去されにくくなる（すなわち、薬物使用と環境刺激との間のこれらの古典的条件付けされた関連付けを「忘れる」ことがより困難になる）。繰り返し対提示されると、これらの古典的条件付けされた環境刺激（例えば、薬物使用と頻繁に対提示される状況や物体）は、薬物使用の二次強化因子として機能する薬物キューとなることが多い（つまり、これらの関連付けが確立されると、対提示された環境刺激にさらされると、関連付けられた薬物を使用したいという渇望や欲求が引き起こされる）。^{[ 27 ] [ 38 ]}

薬物とは異なり、多くの種類の報酬的な非薬物刺激によるNAccシェルでのドーパミンの放出は、繰り返し曝露されると通常慣れを起こします（つまり、報酬的な非薬物刺激への将来の曝露から放出されるドーパミンの量は、その刺激への繰り返し曝露の結果として通常減少します）。^{[ 27 ] [ 38 ]}

2007年4月、2つの研究チームが、重度のうつ病を治療するために深部脳刺激を使用する目的で側坐核に電極を挿入したと報告した。^{[ 65 ]} 2010年には、電気けいれん療法などの他の治療法に反応しなかった患者の50%で、側坐核の深部脳刺激がうつ病の症状を軽減するのに成功したという実験が報告された。^{[ 66 ]}側坐核は、治療抵抗性の強迫性障害の少数の患者の治療の標的としても使用されている。^{[ 67 ]}

依存症の治療や精神疾患の治療の試みとして、側坐核の高周波アブレーションが行われてきた。結果は決定的ではなく、議論の余地がある。 ^{[ 68 ] [ 69 ]}

NAccの活性化は、プラセボを投与された際に薬の有効性を期待して起こることが示されており、プラセボ効果における側坐核の寄与的役割を示唆している。^{[ 16 ] [ 70 ]}