背景 タンパク質をコードするDNA転写単位には、タンパク質に翻訳されるコード配列 と、そのタンパク質の合成を指示および調節する調節配列の 両方が含まれる場合があります。コード配列の前（上流）にある調節配列は5'UTR（ 5'末端非翻訳領域 ）と呼ばれ、コード配列の後（下流 ）にある配列は3'UTR（ 3'末端非翻訳領域 ）と呼ばれます。[ 2 ]
DNA複製 とは対照的に、転写では、 DNA相補鎖においてチミン （T）が存在するはずだったすべての箇所にヌクレオチドウラシル （U）が含まれるRNA相補鎖が生成される。 [ 3 ]
2本のDNA鎖のうち、転写の鋳型となるのは1本だけです。転写中、RNAポリメラーゼはDNAのアンチセンス 鎖を3'末端から5'末端に向かって読み取ります（3' → 5'）。相補的なRNAは、センス鎖の配列と一致するものの、ウラシルがチミンに置き換わるという逆方向、つまり5' → 3'の方向に作られます。この方向性は、RNAポリメラーゼが成長中のmRNA鎖の3'末端にしかヌクレオチドを追加できないためです。3' → 5'のDNA鎖のみを使用することで、DNA複製で見られる岡崎フラグメントは不要になります。 [ 2 ] RNAプライマー も不要になります。
DNAの非鋳型（センス）鎖は、その配列が新しく生成されたRNA転写産物と同じであるため（チミンがウラシルに置換されている点を除く）、コーディング鎖と呼ばれます。これ は 、慣例としてDNA配列を示す際に使用される鎖です。[ 4 ]
転写には校正機構がいくつかあるが、DNA複製の制御機構よりも数が少なく、効果も低い。その結果、転写はDNA複製よりもコピーの忠実度が低い。[ 5 ]
主要なステップ 転写は、開始 、プロモーターからの脱出 、伸長、 終結に 分けられる。[ 6 ]
文字起こしの準備
哺乳類における転写の調節 。この図は、遺伝子の転写が促進される際に存在する多くの要素を示しています。準備は 、遺伝子の転写開始部位 付近に位置するコアプロモーターやプロモーター近傍エレメント など、多くのシス調節エレメントによって制御されている。コアプロモーターと 一般的な転写因子 が組み合わさることで転写開始を誘導するには十分であるが、一般的に基礎活性は低い。[ 7 ] エンハンサー 、サイレンサー 、インスレーター 、テザリングエレメントなどがある。[ 8 ] 転写因子は、 遺伝子転写の開始において主導的な役割を果たしている。[ 9 ] [ 10 ]
エンハンサーは、主要な遺伝子調節要素であるゲノム領域です。エンハンサーは、細胞型特異的な遺伝子転写プログラムを制御し、多くの場合、長い距離をループして標的遺伝子のプロモーターに物理的に接近します。[ 11 ] [ 12 ] [ 10 ] [ 11 ]
このセクションの模式図は、エンハンサーがループ状に回り込んで標的遺伝子のプロモーターに物理的に近接する様子を示しています。ループはコネクタータンパク質の二量体（例えばCTCF またはYY1 の二量体）によって安定化され、二量体の一方はエンハンサー上の結合モチーフに、もう一方はプロモーター上の結合モチーフに固定されています（図中の赤いジグザグで示されています）。[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] メディエーター （通常、相互作用構造にある約26個のタンパク質からなる複合体）は、エンハンサーDNAに結合した転写因子からの調節シグナルをプロモーターに結合したRNAポリメラーゼII（pol II）酵素に直接伝達します。[ 16 ]
活性化されたエンハンサーは、通常、DNAの両鎖から転写され、RNAポリメラーゼが2つの異なる方向に作用して、図に示すように2つのエンハンサーRNA （eRNA）を生成します。 [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]
CpGアイランドのメチル化と脱メチル化 これは、5-メチルシトシンが形成される際にメチル基が付加される場所を示しています。 プロモーターの約 60% における転写調節は、CpG ジヌクレオチド内のシトシンのメチル化によっても制御されています (5' シトシンの後に 3' グアニンまたはCpG サイト が続く場合)。5-メチルシトシン (5-mC) は、DNA 塩基シトシン のメチル化 形態です(図を参照)。5-mC は、主に CpG サイト内に見られるエピジェネティック マーカーです。ヒト ゲノムには約 2800 万個の CpG ジヌクレオチドが存在します。[ 20 ] [ 21 ] しかし、5' シトシン-グアニン 3' 配列内の非メチル化シトシンは、活性プロモーターでCpG アイランド と呼ばれるグループで出現することがよくあります。プロモーター配列の約60%にはCpGアイランドが存在するが、エンハンサー配列には約6%しかCpGアイランドが存在しない。[ 22 ] [ 23 ]
DNAメチル化は、 MeCP2、MBD1、MBD2などのメチル結合ドメイン（MBD）タンパク質との相互作用を介して遺伝子転写を調節します。これらのMBDタンパク質は、高度にメチル化された CpGアイランド に最も強く結合します。[ 24 ] [ 24 ] [ 24 ]
ヒトの核型図の模式図。G バンド染色 によるヒトゲノム の概要を示しており、明るい領域は一般的に転写活性が高く、暗い領域は非コードDNA を含めて不活性である。 前述の通り、転写因子は 特定のDNA配列に結合して遺伝子の発現を調節するタンパク質です。DNA中の転写因子の結合配列は通常10～11ヌクレオチドの長さです。2009年にVaquerizasらがまとめたところによると、ヒトゲノムには約1,400種類の異なる転写因子がコードされており、これはヒトの全タンパク質コード遺伝子の約6%を占めています。[ 25 ] [ 15 ]
EGR1 タンパク質は、CpGアイランドのメチル化の調節に重要な特定の転写因子です。EGR1転写因子の結合部位は、エンハンサーまたはプロモーター配列に頻繁に存在します。[ 26 ]哺乳類 [ 26 ] [ 26 ]
刺激を受けていない細胞ではEGR1転写因子タンパク質は少量しか検出されないが、刺激後1時間でEGR1遺伝子のタンパク質への翻訳が劇的に増加する。 [ 27 ] [ 27 ] TET1酵素に結合（リクルート）する。TET 酵素は 5-メチルシトシンの脱メチル化を触媒することができる。EGR1転写因子がTET1酵素をプロモーターのEGR1結合部位に運ぶと、TET酵素はそれらのプロモーターのメチル化されたCpGアイランドを脱メチル化する ことができる。脱メチル化後、これらのプロモーターは標的遺伝子の転写を開始することができる。ニューロンの活性化後、数百の遺伝子が、プロモーター内のメチル化された調節配列へのTET1のEGR1リクルートメントを介して、異なる発現を示す。[ 26 ]
プロモーターのメチル化もシグナルに応じて変化する。3つの哺乳類DNAメチルトランスフェラーゼ （DNMT1、DNMT3A、およびDNMT3B）は、DNA中のシトシンへのメチル基の付加を触媒する。DNMT1は維持メチルトランスフェラーゼであるが、DNMT3AとDNMT3Bは新規メチル化を行うことができる。また、DNMT3A 遺伝子からは、DNAメチルトランスフェラーゼタンパク質DNMT3A1とDNMT3A2という2つのスプライス タンパク質アイソフォームが 生成される。[ 28 ]
スプライスアイソフォームDNMT3A2は、古典的な即時初期遺伝子の産物のように振る舞い、例えば、神経活性化後に強力かつ一時的に産生される。[ 29 ] [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ]
一方、神経活性化はDNMT3A1の分解を引き起こし、評価された少なくとも1つの標的プロモーターのメチル化の減少を伴う。[ 33 ]
開始 真核生物のタンパク質コード遺伝子の開始部分にある調節配列要素（黄色）は、オープンリードフレーム（ORF、赤色）のすぐ上流にある場合もあれば、数キロベース離れた場所（上流または下流）にある場合もある。プロモーター領域とエンハンサー領域は、DNAからmRNAへの転写を上方制御し（サイレンサーは下方制御する）、そのmRNAの5'および3'非翻訳領域（UTR、青色）は、最終的なタンパク質産物への翻訳を調節する。
[ 34 ] 転写開始時には、DNAに結合したタンパク質（濃い灰色の半円）は、介在するDNAがループバックできるため、互いに接近することができます。このようにして、基本転写機構は、オープンリーディングフレームの上流または下流に何キロベースも離れた活性化因子や抑制因子と相互作用することができます。
[ 34 ] 転写は、RNAポリメラーゼと1つ以上の一般転写因子が DNAプロモーター 配列に結合してRNAポリメラーゼ-プロモーター閉鎖複合体を形成することから始まります。閉鎖複合体では、プロモーターDNAはまだ完全に二本鎖です。[ 6 ]
RNAポリメラーゼは、1つ以上の一般的な転写因子の助けを借りて、約14塩基対のDNAをほどき、RNAポリメラーゼ-プロモーターオープン複合体を形成する。オープン複合体では、プロモーターDNAは部分的にほどかれ、一本鎖になっている。露出した一本鎖DNAは「転写バブル 」と呼ばれる。[ 6 ]
RNAポリメラーゼは、1つ以上の一般的な転写因子の助けを借りて、転写バブル内の転写開始部位を選択し、転写開始部位配列に相補的な開始 NTP と伸長NTP （または短いRNAプライマー と伸長NTP）に結合し、結合形成を触媒して最初のRNA産物を生成する。[ 6 ]
細菌 では、RNAポリメラーゼコア酵素は、2つのαサブユニット、1つのβサブユニット、1つのβ'サブユニット、および1つのωサブユニットの5つのサブユニットから構成されています。これは、シグマ因子 と呼ばれる単一の転写因子に結合し、これらが一緒にRNAポリメラーゼホロ酵素を構成します。真核生物とは異なり、新生細菌mRNAの開始ヌクレオチドは、修飾グアニンヌクレオチドでキャップされていません。代わりに、5'三リン酸（5'-PPP）が付いており、これは転写開始部位のゲノムワイドマッピングに使用できます。[ 35 ]
古細菌 と真核生物 では、RNAポリメラーゼは、5つの細菌RNAポリメラーゼサブユニットそれぞれに相同なサブユニットと、独自のサブユニットを含んでいます。単一のシグマ因子の代わりに、転写を開始するには複数の一般転写因子が必要です。 [ 6 ] TBP 、TFB 、TFE の3つの一般転写因子があります。真核生物では、RNAポリメラーゼIIは、 TFIIA 、TFIIB （古細菌TFBのオルソログ ）、TFIID （キーサブユニットTBPが古細菌TBPの オルソログ であるマルチサブユニット因子）、TFIIE （古細菌TFEのオルソログ）、 TFIIF 、TFIIH の6つの一般転写因子を必要とします。TFIIDのTBPサブユニットは最初にDNAに結合し、TFIIHは最後にリクルートされるコンポーネントです。古細菌と真核生物では、RNAポリメラーゼ-プロモーター閉鎖複合体は通常「開始前複合体 」と呼ばれます。[ 36 ]
転写開始は、活性化因子 や抑制因子 と呼ばれる追加のタンパク質、そして場合によっては関連する共活性化因子 や共抑制因子 によって制御され、これらが転写開始複合体の形成と機能を調節する。[ 6 ]
最初の結合が合成された後、RNAポリメラーゼはプロモーターから脱出する必要があります。この間、RNA転写産物が放出され、切断された転写産物が生成される傾向があります。これは不完全開始 と呼ばれ、真核生物と原核生物の両方に共通しています。[ 37 ]
機構的には、プロモーターからの脱出はDNAの収縮 によって起こり、RNAポリメラーゼホロ酵素とプロモーター間の相互作用を断ち切るのに必要なエネルギーを提供する。[ 38 ]
細菌では、従来、プロモータークリアランス後にシグマ因子が確実に放出されると考えられていました。この理論は 、絶対放出モデルとして知られていました。 しかし、後のデータでは、プロモータークリアランス後、シグマ因子は確率的放出モデル として知られる確率的モデル に従って放出されることが示されました。[ 39 ]
真核生物では、RNAポリメラーゼII依存性プロモーターにおいて、プロモータークリアランス時にTFIIHがRNAポリメラーゼIIのカルボキシ末端ドメインのセリン5をリン酸化し、キャッピング酵素（CE）のリクルートメントにつながる。[ 40 ] [ 41 ]
伸長 転写伸長の簡単な図 DNAの一方の鎖、鋳型鎖 （または非コード鎖）は、RNA合成の鋳型として使用されます。転写が進むにつれて、RNAポリメラーゼは鋳型鎖を移動し、DNA鋳型との塩基対相補性を利用してRNAコピーを作成します（移動中にRNAコピーは伸長します）。RNAポリメラーゼは鋳型鎖を3'→5'の方向に移動しますが、コード鎖（非鋳型鎖）と新しく形成されたRNAも参照点として使用できるため、転写は5'→3'の方向に起こると説明できます。これにより、5'→3'の方向にRNA分子が生成されます。これはコード鎖の正確なコピーです（ただし、チミンは ウラシル に置き換えられ、ヌクレオチドはリボース（5炭糖）で構成されていますが、DNAは糖リン酸骨格にデオキシリボース（酸素原子が1つ少ない）を持っています）。[ 3 ]
mRNA転写は、単一のDNAテンプレート上で複数のRNAポリメラーゼが関与し、複数の転写ラウンド（特定のmRNAの増幅）が行われるため、1つの遺伝子コピーから多数のmRNA分子が迅速に生成される。原核生物と真核生物の特徴的な伸長速度は約10～100ヌクレオチド/秒である。[ 42 ] ヌクレオソームが 転写伸長中の転写ポリメラーゼに対する主要な障壁として機能する。[ 43 ] [ 44 ] [ 44 ]
伸長過程には、誤って取り込まれた塩基を置き換える校正機構も関与している。真核生物では、これは転写中の短い一時停止に対応し、適切なRNA編集因子が結合する時間を与える。これらの一時停止は、RNAポリメラーゼ固有のものである場合もあれば、クロマチン構造に起因する場合もある。
活発に転写されているDNA領域の二本鎖切断は、細胞周期 のS期とG2期に相同組換え によって修復される。[ 45 ] [ 46 ] [ 47 ]
終了 細菌は転写終結に2つの異なる戦略、すなわちRho非依存性終結とRho依存性終結を用いる。Rho非依存性転写終結 では、新たに合成されたRNA分子がGCに富むヘアピンループ を形成し、その後にUの連続配列が続くとRNA転写が停止する。ヘアピンが形成されると、機械的ストレスによって弱いrU-dA結合が切断され、DNA-RNAハイブリッドが満たされる。これによりポリU転写産物がRNAポリメラーゼの活性部位から引き抜かれ、転写が終結する。Rho依存性終結では、タンパク質因子であるRho が鋳型とmRNA間の相互作用を不安定化させ、新たに合成されたmRNAを伸長複合体から解放する。[ 48 ]
真核生物における転写終結は細菌ほどよく理解されていないが、新しい転写産物の切断に続いて、その新しい3'末端への鋳型非依存的なアデニンの付加が起こり、この過程はポリアデニル化 と呼ばれる。[ 49 ]
遺伝子 の一部であるターミネーター配列による終結に加えて、転写はDNA損傷や活性複製フォーク などの条件に遭遇した場合にも終結する必要がある。細菌では、Mfd ATPaseはクランプをこじ開けることで、損傷部位で停止したRNAポリメラーゼを除去できる。また、損傷を修復するためにヌクレオチド除去修復機構を動員する。MfdはDNA複製と転写の間の競合も解決すると考えられている。 [ 50 ] TTF2が 有糸分裂 中のRNAP IとIIの作用を抑制し、染色体分離のエラーを防ぐのに役立つ。[ 51 ] [ 52 ]
転写はDNA損傷に対する感受性を高める ゲノム損傷は高頻度で発生し、毎日各細胞で数万から数十万のDNA損傷が発生すると推定されている。[ 53 ] [ 53 ] 塩基除去修復 やトポイソメラーゼ を用いてゲノムを切断・再構築するプロセスによる転写の調節も、DNAの損傷に対する脆弱性を高める。 [ 53 ]
RNAポリメラーゼのRNA転写後変化における役割 転写中にRNAポリメラーゼが様々な因子やDNA、特にCTD（C末端ドメイン）と相互作用する様子を示す画像。 RNAポリメラーゼは、RNAの転写後変化を含むすべての段階において非常に重要な役割を果たします。
この画像は、CTDがRNAのさらなる変化のためにタンパク質を運搬している様子を示しています。 右の画像に示すように、CTD（C末端ドメイン）は形状が変化する尾部であることが明らかです。この尾部は、左の画像に示すように、スプライシング、キャッピング、ポリアデニル化のキャリアとして使用されます。 [ 54 ]
文字起こし工場 活性転写単位は核内にクラスターを形成し、転写工場 またはユークロマチン と呼ばれる離散的な部位に存在します。このような部位は、結合したポリメラーゼがタグ付き前駆体（Br-UTPまたはBr-U）で転写産物を伸長させ、タグ付き新生RNAを免疫標識することで可視化できます。転写工場は、蛍光in situハイブリダイゼーションを使用したり、ポリメラーゼに対する抗体で標識したりして局在化することもできます。HeLa細胞 の核質には約10,000個の工場があり、そのうち約8,000個がポリメラーゼII工場、約2,000個がポリメラーゼIII工場です。各ポリメラーゼII工場には約8個のポリメラーゼが含まれています。ほとんどの活性転写単位は1つのポリメラーゼのみと関連しているため、各工場には通常約8種類の異なる転写単位が含まれています。これらの単位はプロモーターおよび/またはエンハンサーを介して関連している可能性があり、ループが因子の周囲に「雲」を形成します。[ 61 ]
逆転写 逆転写 の概略図一部のウイルス（ エイズ の原因ウイルスであるHIV など）は、RNAをDNAに転写する能力を持っています。HIVはRNAゲノムを持ち、それが逆転写されてDNAになります。生成されたDNAは、宿主細胞のDNAゲノムと融合することができます。RNAテンプレートからDNAを合成する主要な酵素は、 逆転写酵素 と呼ばれます。[ 65 ]
HIVの場合、逆転写酵素はウイルスRNAゲノムに相補的なDNA鎖（cDNA）を合成する役割を担っています。次に、 リボヌクレアーゼH 酵素がRNA鎖を分解し、逆転写酵素が相補的なDNA鎖を合成して二重らせんDNA構造（cDNA）を形成します。cDNAはインテグラーゼ 酵素によって宿主細胞のゲノムに組み込まれ、宿主細胞はウイルス蛋白質を生成し、それが再構成されて新しいウイルス粒子になります。HIVでは、これに続いて、宿主細胞はT細胞 のプログラム細胞死、すなわちアポトーシス を起こします。[ 66 ]
真核細胞の中には、テロメラーゼ と呼ばれる逆転写活性を持つ酵素が存在する。テロメラーゼはRNAテンプレートを運び、そこから線状染色体の末端にテロメア （DNAの反復配列）を合成する。これは、線状染色体が複製されるたびに短縮されるため重要である。染色体の末端にテロメアが存在することで、短縮によって、染色体末端から遠いタンパク質をコードするDNA配列ではなく、必須ではない反復配列の一部が除去されることになる。
テロメラーゼは、がん細胞が重要なタンパク質コードDNA配列を失うことなくゲノムを無限に複製できるようにするために、がん細胞でしばしば活性化されます。テロメラーゼの活性化は、がん細胞が不死化することを可能にするプロセスの一部である可能性があります。テロメラーゼによるテロメア伸長を介したがんの不死化因子は、生体内の [ 67 ]
注記 ↑ 注目すべき脊椎動物の-ssRNAウイルスには、エボラウイルス、ハンタウイルス、インフルエンザウイルス、ラッサ熱ウイルス、狂犬病ウイルスなどがある。
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