適応外使用

適応外使用とは、医薬品を承認されていない適応症、または承認されていない年齢層、用量、または投与経路で使用することです。^{[ 1 ]}処方薬と市販薬（OTC）の両方が適応外で使用される可能性がありますが、適応外使用に関する研究のほとんどは処方薬に焦点を当てています。

適応外使用は非常に一般的で、倫理ガイドラインや安全規制に違反しない限り、一般的に合法です。公式に承認された適応症を超えて薬を処方できる能力は、医療従事者によってよく効果的に利用されています。たとえば、メトトレキサートは免疫調節作用によりさまざまな疾患を緩和するため、適応外使用がよく行われています。 ^{[ 2 ]}ただし、適応外使用には健康リスクや法的責任の違いが伴う可能性があります。適応外使用のための医薬品の販売は通常禁止されています。

適応症とは、ある疾患に対して薬が医学的に適切であると認められる場合を指します。承認された適応症とは、政府の医薬品規制機関が、その薬が特定の疾患に対して医学的に適切であると正式に認めた場合を指します。適応症は、治療対象となる疾患だけでなく、投与量、患者の年齢、体格、性別、妊娠または授乳中であるかどうか、その他の疾患など、他の要因にも左右される場合があります。例えば、アスピリンは一般的に頭痛に適応されますが、アスピリンにアレルギー反応を示す人の頭痛には適応されません。

医薬品メーカーが政府機関から販売承認を取得すると、その国において合意された特定の承認適応症に対して医薬品の販売促進を行うことが許可されます。法的に承認されたすべての適応症は、医薬品の添付文書または「ラベル」に記載されています。医薬品メーカーは、たとえその未承認の適応症について重要な科学的証拠が存在する場合や、他国の医薬品規制当局がその適応症を承認している場合であっても、その国の政府によって正式に承認されていない適応症に対して規制対象医薬品の使用を奨励することは法律で認められていません。

しかし、医療従事者は、自国の医薬品規制当局が承認した適応症に処方や推奨を限定する必要はありません。実際、多くの疾患の標準治療には、第一選択療法または第二選択療法として、適応外使用が含まれます。言い換えれば、適応外使用がまれで通常は不適切ではなく、一般的で通常は適切である理由を正しく理解するには、規制当局が承認した使用と適応外使用の区別は、安全か危険か、試験済みか未試験か、良いか悪いかといった区別と同じではないことを理解する必要があります。それは、使用が安全で効果的であるという確実性が高まることの指標であり、確実性が低いことの指標ではありません。適応症の規制当局による承認には、収集に費用のかかる証拠の集合体が必要であり、一般的にエビデンスに基づいた医療と同様に、膨大で質の高いエビデンス基盤を求めることは、現実の医療現場では完全に一致するのではなく、目指してさらに近づくことしかできない理想です。考えられるすべての適応症または論理的な適応症に対してすべての薬剤を徹底的に試験するのに十分なリソースがない可能性があります。したがって、治療の自由に関する規制は、明示的に禁止されていないものはすべて許可するというアプローチを採用しており、明示的に許可されていないものはすべて禁止するというアプローチとは対照的である。また、有能な専門家が処方する限り、医薬品は適応外使用であっても許容される。

適応外使用は非常に一般的です。ジェネリック医薬品は、適応症や使用が拡大しても一般的にスポンサーがなく、承認機関が先発医薬品の適応症を拡大するための追加データを生成するための新しい臨床試験を開始するインセンティブが限られています。^{[ 1 ]}すべての医薬品の最大 5 分の 1 が適応外処方されており、精神科薬では適応外使用が 31% に上昇します。^{[ 3 ]}

米国における抗精神病薬の使用に関しては、1995年には定型抗精神病薬（全抗精神病薬受診の84%）から2008年には非定型抗精神病薬（93%）へと移行した。非定型抗精神病薬の使用は、現在ではほとんど使用されていない定型抗精神病薬の代替というレベルをはるかに超えて増加している。 ^{[ 4 ]}

2009年の調査では、2001年から2004年までの米国の小児科外来受診の62%で適応外処方が行われており、年少児ほど適応外処方を受ける可能性が高いことがわかった。専門医は一般小児科医よりも適応外処方を頻繁に行っていた。^{[ 5 ]} 2003年に小児研究公平法が可決され、FDAは製薬会社に対し、臨床使用が合理的に予測できるすべての年齢層で臨床試験を実施するよう要求する権限を得た。一部の推定では、2002年から2012年までの小児を対象とした臨床試験の数は、それ以前の50年間を上回った。^{[ 6 ]}

2014年、米国小児科学会は、小児における医薬品の適応外使用に関する声明を発表した。この声明では、小児科医に対し、「適応外使用は、確かな科学的根拠、専門家の医学的判断、または公表された文献に基づいている限り、誤りでも研究段階でもない」とし、「患者の治療方針を決定する際に医師が依拠すべき基準は、ラベル表示ではなく、エビデンスである」と勧告している。さらに、この声明は、小児における薬剤の臨床試験に対する追加的な支援とインセンティブ、および肯定的な結果に関わらずすべての結果の公表を提唱している。^{[ 7 ]}

2006年に発表された研究では、抗けいれん薬において適応外使用が最も一般的であることが判明した。また、適応外使用の73%は科学的根拠がほとんど、あるいは全くないことも判明した。^{[ 3 ]}

デフォルトでは、産科では未承認薬の使用が一般的です。2010年までに、米国食品医薬品局（FDA）は、約50年間の活動の中で、産科適応症で承認した薬はオキシトシンとジノプロストンの2種類のみでした。^{[ 8 ]}市場規模が小さいことと、ベンデクチン事件に代表される医療訴訟のリスクが高いことが、承認のための薬の開発に消極的な理由かもしれません。^{[ 8 ]}

一部の薬剤は、本来の承認された適応症よりも適応外で使用される頻度が高い。米国会計検査院による 1991 年の調査では、がん患者への薬剤投与の 3 分の 1 が適応外であり、がん患者の半数以上が適応外の適応症で少なくとも 1 種類の薬剤を投与されていたことが判明した。アメリカン・エンタープライズ研究所と米国がん協会による 200 人のがん専門医に対する 1997 年の調査では、そのうち 60% が適応外の薬剤を処方していたことが判明した。^{[ 9 ] [ 10 ]}場合によっては、患者は適応外の目的での治療の有効性が、本来の適応症での治療よりも高いと認識することがある。^{[ 11 ]}多くの場合、特定の種類のがんや病期のがんの標準治療には、1 種類以上の薬剤の適応外使用が含まれる。例としては、神経因性疼痛の治療に三環系抗うつ薬を使用することが挙げられる。この古いタイプの抗うつ薬は、副作用のため現在では臨床的うつ病にはほとんど使用されていませんが、三環系抗うつ薬は、痛み（神経障害など）^{[ 12 ]}や、特に成人の注意欠陥・多動性障害（ADHD）の治療に効果的な場合が多いです。 ^{[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]}

製薬会社は、適応外使用を目的とした医薬品の販売促進を様々な方法で行っています。適応外使用に関する販売促進活動は、不適切な医薬品宣伝をめぐる訴訟や和解を数多く引き起こしてきました。中には、世界最大規模の製薬会社への和解金支払いに至った訴訟もあります。

2017年の米国では、政府が適応外使用を促進するための消費者向け直接広告を許可することを検討している。 ^{[ 16 ]}スコット・ゴットリーブが米国食品医薬品局（FDA）の長官に任命されたことで、この人物がそのような宣伝を許可することを提唱しているため、議論がさらに深まった。^{[ 17 ] [ 18 ]}

獣医師が使用できる薬剤の種類は、人間の医師に比べてはるかに少ない。そのため、薬剤は「適応外使用」される可能性が高くなる。これは通常、動物種に対して認可された薬剤がない場合に、人間用の薬剤を動物に使用することを意味する。この問題は、認可された薬剤がほとんど、あるいは全く存在しない「エキゾチック」動物種（爬虫類やげっ歯類など）ではさらに深刻化する。加えて、特にヨーロッパでは、馬は「食用動物」に分類され、多くの動物用医薬品には人間が消費する動物への使用を禁じるラベルが貼られているため、馬の獣医師は多くの薬剤を適応外使用せざるを得ない状況にある。

米国では、この行為は1994年の動物用医薬品使用明確化法（PL 103-396）によって許可されています。FDAは、食用動物における多数の抗生物質、抗炎症薬、ホルモンの適応外使用を明確に禁止しています。FDAはまた、食用動物の飼料に投与される特定の獣医師処方薬の使用を厳しく管理しています。^{[ 35 ]}

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