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| 臨床データ | |
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| 商号 | 多数[1] [2] |
| その他の名前 | PPA; ノルエフェドリン; (1 RS ,2 SR )-フェニルプロパノールアミン; dl-ノルエフェドリン; (±)-ノルエフェドリン; (1 RS ,2 SR )-α-メチル-β-ヒドロキシフェネチルアミン; (1 RS ,2 SR )-β-ヒドロキシアンフェタミン |
| AHFS / Drugs.com | マルチム消費者情報 |
| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口摂取 |
| ATCコード | |
| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 高い[4] |
| タンパク質結合 | 20% [5] [4] |
| 代謝 | 最小（3～4％）[5] [7] [4] |
| 代謝物 | •馬尿酸（約4％）[4] [5] • 4-ヒドロキシノルエフェドリン（≤1％）[5] [4] |
| 作用発現 | 経口：15～30 分[4] [6] |
| 消失半減期 | 4（3.7–4.9） 時間[4] [6] [7] [8] |
| 作用持続時間 | 経口：3 時間[4] [6] |
| 排泄 | 尿：90%（変化なし）[6] [4] |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.035.349 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | C9H13NO |
| モル質量 | 151.209 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| （確認する） | |
フェニルプロパノールアミン（PPA）は、多くのブランド名で販売されており、充血除去薬や食欲抑制剤として使用される交感神経刺激薬です。[9] [1] [10] [11]以前は処方薬や市販薬の咳止め薬や風邪薬によく使用されていました。この薬は経口摂取します。[4] [12]
PPAの副作用には、心拍数や血圧の上昇などがある。[13] [14] [15] [12]稀に、PPAは出血性脳卒中と関連付けられている。[11] [16] [13] PPAはノルエピネフリン放出剤として作用し、それによって間接的にアドレナリン受容体を活性化する。[17] [18] [19]そのため、間接的に作用する交感神経刺激薬である。[ 17] [18] [19] [10]以前は、アドレナリン受容体に対する直接的な作動薬作用を追加した混合作用性交感神経刺激薬として作用すると考えられていたが、そうではないことが判明した。[17] [18] [19]化学的には、PPAは置換アンフェタミンであり、エフェドリン、プソイドエフェドリン、アンフェタミン、およびカチノンと密接に関連している。[20] [21] [22] [11]最も一般的にはβ-ヒドロキシアンフェタミンの（1 R ,2 S）-および（1 S ,2 R）-エナンチオマーのラセミ混合物であり、 dl-ノルエフェドリンとしても知られています。[21] [9] [1]
PPAは1910年頃に初めて合成され、血圧に対するその効果は1930年頃に初めて特徴づけられました。 [21] [11] 1930年代までに医療用に導入されました。 [ 23] [11]この薬は、出血性脳卒中のリスク増加に関連するという発見を受けて、2000年以降、多くの市場から撤退しました。 [23] [11]以前は、店頭販売と処方箋の両方で入手可能でした。[23] [2] [24] [25] PPAは、一部の国では医療用および/または獣医用に引き続き入手可能です。[2]
医療用途
PPAは鼻づまりの治療に充血除去剤として使用されています。[13] [14]また、肥満の治療において食欲を抑制し、体重減少を促進するために使用されており、この適応症に対する有効性を示しています。[26] [27] [28]
利用可能なフォーム
PPAは、以前は米国で市販薬として、また特定の配合剤形で処方箋により入手可能であった。[24] [25]しかし、これらの形態はすべて中止されている。[24] [25] [2] PPAは他の特定の国では引き続き入手可能である。[2]
副作用
PPAは交感神経刺激作用を生じ、心拍数や血圧の上昇などの副作用を引き起こす可能性がある。[13] [14] [15] [12]まれに出血性脳卒中の発症と関連していることがある。[23] [16] [13]
特定の薬物は、使用者にデジャブ現象が起こる可能性を高め、現在経験している出来事や経験が、過去にすでに経験されていたかのような強い感覚をもたらす。一部の医薬品は、併用するとデジャブ現象の原因となることも示唆されている。[29]臨床神経科学ジャーナルは、インフルエンザの症状を緩和するためにアマンタジンとPPAを併用したところ、強烈で反復的なデジャブ現象を経験し始めた健康な男性の症例を報告した。 [30]彼はこの体験が非常に興味深いと感じたため、治療を最後まで完了し、心理学者に報告して症例研究としてまとめさせた。薬物のドーパミン作動性作用と脳の電極刺激による以前の知見から、[31]デジャブ現象は脳の内側側頭葉におけるドーパミン過剰作用の結果として起こると推測された。
インタラクション
PPAと薬物の相互作用に関する研究はほとんど行われていません。[4 ]ある研究では、PPAをカフェインと一緒に摂取すると、カフェイン濃度が4倍になることがわかりました。 [4]別の研究では、PPAはテオフィリン クリアランスを50％減少させました。[4]
薬理学
薬力学
PPAは主に選択的 ノルエピネフリン放出剤として作用する。[19]また、約10倍低い効力でドーパミン放出剤としても作用する。[19]この薬物の立体異性体は、 αアドレナリン受容体およびβアドレナリン受容体に対する親和性が弱いか無視できる程度である。[19]
PPAはもともとアドレナリン受容体の直接作動薬として作用し、混合作用性交感神経刺激薬として作用すると考えられていましたが、[21] [22] 、その後PPAはこれらの受容体に対して弱いか無視できるほどの親和性しか示さないことがわかり、代わりに間接的に作用する交感神経刺激薬としてのみ特徴付けられるようになりました。[10] [17] [18] [19]ノルエピネフリンの放出を誘導し、それによって間接的にアドレナリン受容体を活性化することによって作用します。[17] [18] [19]
多くの交感神経ホルモンと神経伝達物質はフェネチルアミン骨格に基づいており、心拍数や血圧の上昇、瞳孔の拡張、エネルギーの増加、粘膜の乾燥、発汗の増加、その他多数の効果など、一般的に「闘争・逃走」型の反応として機能します。[引用が必要]
PPAは交感神経刺激薬としての効力が比較的低い。 [21] PPAの交感神経刺激作用はエピネフリン（アドレナリン）やノルエピネフリン（ノルアドレナリン）の約100～200 倍弱いが、反応は組織によって異なる。[21]
薬物動態
吸収
PPA は経口投与すると容易にかつ十分に吸収されます。[6] [7] [5]即放性薬剤は投与後約 1.5時間（1.0～2.3時間）で最高濃度に達します。 [4] [7]対照的に、 PPA の徐放性薬剤は 3.0～4.5 時間後に最高濃度に達します。[4] PPA の薬物動態は、経口投与量 25～100 mgの範囲で直線的です。 [4]薬剤を 4時間ごとに服用すると、PPA の定常状態濃度は 12 時間以内に達成されます。 [4]ピーク濃度で見ると、定常状態では PPA の62% が蓄積されますが、曲線下面積濃度は定常状態では増加しません。[4]
分布
PPAの分布容積は3.0 ～4.5 L/kgである。[4]脳内のPPA濃度は心臓の約40% 、肺の約20%である。[6] PPAのβ炭素にあるヒドロキシル基は親水性を高め、血液脳関門の浸透を減らし、中枢神経系（CNS）への影響を制限します。[6]そのため、PPAはある程度までしか脳に移行せず、CNSへの影響は弱く、その影響のほとんどは末梢です。[14] [6] [5] [21]いずれにしても、PPAは非常に高用量でアンフェタミンのような精神刺激薬のような効果を生み出すことができます。 [21] [6] [5] PPAは、エピネフリン（アドレナリン）やフェニレフリンのようなフェニル環にヒドロキシル基を持つ構造的に関連する交感神経刺激薬よりも親油性が高く、これらの薬剤よりも脳透過性が高い。[5] [22]
PPAの血漿タンパク質結合率は約20%である。[5] [4]しかし、最近の研究ではこの値を実証していないと言われている。[4]
代謝
PPA は実質的に代謝されない。[7] [5]また、有意な初回通過代謝も受けない。[7]経口摂取した PPA の約 3 ～ 4% のみが代謝される。[5] 代謝物には、馬尿酸(側鎖の酸化的 脱アミノ化による) と4-ヒドロキシノルエフェドリン(パラヒドロキシル化による)が含まれる。[4] [5] [6] PPA の α 炭素のメチル基は、モノアミン酸化酵素 (MAO) による代謝を阻害する。[ 6 ] [ 5] [14] PPA は、カテコールO -メチルトランスフェラーゼの基質でもない。[14] PPA の β 炭素のヒドロキシル基は、代謝安定性の向上にも役立つ。[5]
排除
PPAの投与量の約90％は24時間以内に尿中に変化せずに排泄されます。[4] [6] [7] [5]排泄された物質の約4％は代謝物の形で排泄されます。[4]
即放性PPAの半減期は約4時間ですが、さまざまな研究で3.7～4.9時間の範囲となっています。[6] [7] [4]徐放性PPAの半減期は4.3～5.8時間の範囲です。[4]
PPA の排泄は尿pHに依存します。[4] [5]尿 pH がより酸性になると、PPA の排泄が促進され、半減期と持続時間が短くなりますが、尿 pH がより塩基性になると、PPA の排泄が減少し、半減期と持続時間が長くなります。[5] [4] アスコルビン酸や塩化アンモニウムなどの尿酸性化剤は、 PPA などのアンフェタミンの排泄を増加させ、それによって PPA を含むアンフェタミンへの曝露を減らすことができます。一方、重炭酸ナトリウムやアセタゾラミドなどの制酸剤を含む尿アルカリ化剤は、これらの薬剤の排泄を減少させ、それによってそれらへの曝露を増やすことができます。[36] [5] [37]
PPAの全身クリアランスは0.546 L/h/kgと報告されており 、腎クリアランスは0.432 L/h/kgであった。[4]
その他
PPAは広範囲に代謝されないため、肝機能障害の影響を受けないと考えられます。 [ 4]逆に、PPAは尿中排泄に依存するため、腎機能障害ではPPAが蓄積する可能性があります。 [4]
ノルエフェドリンは、以下に示すように、アンフェタミンとメタンフェタミンの微量代謝物です。[4]また、エフェドリンの微量代謝物であり、カチノンの主代謝物でもあります。[4] [6] [5]
化学
PPAは、(1 RS ,2 SR )-α-メチル-β-ヒドロキシフェネチルアミンまたは(1 RS ,2 SR )-β-ヒドロキシアンフェタミンとしても知られ、置換フェネチルアミンおよびアンフェタミン 誘導体です。[9] [20] [49]カチノン（β-ケトアンフェタミン）と密接に関連しています。 [20] β-ヒドロキシアンフェタミンには、 d-（右旋性）およびl-ノルエフェドリン（左旋性）、およびd-およびl-ノルプソイドエフェドリンの4つの立体異性体として存在します。[49] [10] d-ノルプソイドエフェドリンはカチンとしても知られ、[9] [49] Catha edulis（カート）に天然に含まれています。[50] PPAの医薬品製剤は、国によって立体異性体組成が異なり、それが乱用や副作用プロファイルの違いを説明している可能性がある。[10]いずれにせよ、ラセミ体のdl-ノルエフェドリン、または（1 RS、2 SR）-フェニルプロパノールアミンは、PPAの製薬上最も一般的に使用されている製剤であると思われる。[21] [9] [1] PPAの類似体には、エフェドリン、プソイドエフェドリン、アンフェタミン、メタンフェタミン、カチノンなどがある。[20]
PPAは構造的には置換フェネチルアミン類に属し、環状ベンゼンまたはフェニル基、2炭素エチル基、末端窒素から構成されており、そのためフェンエチルアミンという名前が付けられている。[51] α炭素（窒素基の前の最初の炭素）のメチル基も、この化合物を置換アンフェタミン類に分類している。[51] エフェドリンはPPAのN-メチル類似体 である。
このファミリーの外因性化合物はモノアミンオキシダーゼによって急速に分解されるため、最高用量を除いて活性を示さない。[51]しかし、α-メチル基を付加することで、化合物は代謝を回避し、効果を与えることができる。[51]一般に、第一級アミンのN-メチル化は効力を増大させるが、β-ヒドロキシ化は中枢神経系の活性を低下させるが、アドレナリン受容体に対する選択性を高める。[51]
PPAは分子式C 9 H 13 NO、分子量151.21 g/molの小分子 化合物である。 [52] [8]実験log Pは0.67であるが、予測log P値は0.57～0.89の範囲である。[52] [8]この化合物は比較的親油性であるが、[5]他のアンフェタミンよりも親水性でもある。 [6]アンフェタミンの親油性は脳透過性と密接に関係している。[53] PPAと比較すると、メタンフェタミンの実験的log Pは2.1、[54 ]アンフェタミンは1.8、 [ 55]エフェドリンは1.1、[56]プソイドエフェドリンは0.7、[57]フェニレフリンは-0.3、[58]ノルエピネフリンは-1.2です。[59]メタンフェタミンは脳透過性が高く、[54]フェニレフリンとノルエピネフリンは末梢選択性薬物です。[60] [61]脳透過性と中枢活動の最適log Pは約2.1（範囲1.5〜2.7）です。[62]
PPAは塩酸 塩としてのみ医薬として使用されている。[9] [1]
歴史
PPAは20世紀初頭、1910年頃に初めて合成されました。 [21] [11] 1913年に散瞳薬として特許を取得しました。 [21] PPAの昇圧効果は1920年代後半から1930年代にかけて特徴付けられました。[21] PPAは1930年代までに初めて医療用に導入されました。[23] [11]
米国では、出血性脳卒中のリスクが増大するため、PPAは販売されなくなった。[16]しかし、ヨーロッパのいくつかの国では、処方箋が必要か、場合によっては店頭で入手可能である。カナダでは、2001年5月31日に市場から撤退した。[63]オーストラリアでは、2001年7月までに自主的に市場から撤退した。[64]インドでは、2011年2月10日にPPAとその製剤のヒトへの使用が禁止されたが、[65]この禁止は2011年9月に司法によって覆された。[66]
社会と文化
名前
フェニルプロパノールアミンは、この薬の一般名であり、 INNは、バン、およびDCFフェニルプロパノールアミン塩酸塩はUSANである。およびBANM塩酸 塩の場合。[9] [1] [10] [2]同義語としてノルエフェドリンとしても知られている。[9] [1] [2]
PPAのブランド名には、Acutrim、Appedrine、Capton Diet、Control、Dexatrim、Emagrin Plus AP、Glifentol、Kontexin、Merex、Monydrin、Mydriatine、Prolamine、Propadrine、Propagest、Recatol、Rinexin、Tinaroc、Westrimなどがあります。[9] [1] [2]また、Allerest、Demazin、Dimetapp、Sinarestなどのブランド名で併用療法としても使用されています。[1] [2]
可用性
PPAは一部の国では医療用および獣医用として引き続き利用可能である。 [1] [2]
運動とスポーツ
PPAは運動やスポーツにおけるパフォーマンス向上薬として注目されてきた。[67]しかし、臨床研究ではPPAはこの点で効果的ではないことが示唆されている。[67] [6] PPAは2024年現在、世界アンチ・ドーピング機関（WADA）の禁止物質リストに載っていない。 [68]
法的地位
スウェーデンでは、PPAは処方箋不要の充血除去薬として今でも入手可能です。 [69] PPAはドイツでもまだ入手可能です。Wick DayMedカプセルのような ポリピル薬にも使用されています。
英国では、PPA は多くの「オールインワン」の咳止め薬や風邪薬に配合されており、通常はパラセタモールや他の鎮痛剤とカフェインも配合されており、単独でも購入できましたが、現在は人体への使用は承認されていません。学術目的で PPA を購入するには、欧州カテゴリー 1 ライセンスが必要です。
米国では、食品医薬品局（FDA）が2000年11月にこの薬の使用に対して公衆衛生勧告[70]を発行した。この勧告で、FDAはすべての製薬会社にPPAを含む製品の販売を中止するよう要請したが、義務付けはしなかった。同局は、PPAが18歳から49歳の使用者の間で年間200〜500件の脳卒中を引き起こしていると推定している。2005年、FDAはPPAを店頭販売から外し、「一般的に安全かつ有効であると認められている」（GRASE）ステータスを削除した。[71] 2020年のCARES法の下では、PPAはFDAの承認を得てからでないと販売できず、処方薬としても事実上禁止されている。[72]
PPA は、アンフェタミンの製造に使用される可能性があるため、 2005 年のメタンフェタミン流行対策法により規制されています。ただし、犬の尿失禁治療薬として獣医学的にはまだ使用可能です。
国際的には、2000年の麻薬委員会の会議の議題に、立体異性体ノルエフェドリンを麻薬及び向精神薬の不正取引の防止に関する国際連合条約の表Iに含めるよう求める項目があった。[73]
インドでは2011年1月27日にPPAを含む医薬品が禁止された。[74] 2011年9月13日、マドラス高等裁判所は小児用医薬品PPAとニメスリドの製造および販売の禁止を取り消した。[75]
獣医学的使用
PPAは獣医学の分野でも使用可能である。[25]犬の尿失禁を抑制するために使用されている。 [76] [77]
注記
- ^ 4-ヒドロキシアンフェタミンは、試験管内でドーパミンβ-ヒドロキシラーゼ（DBH）によって4-ヒドロキシノルエフェドリンに代謝されることが示されており、生体内でも同様に代謝されると推定されている。[39] [44]血清DBH濃度がヒトの4-ヒドロキシアンフェタミン代謝に及ぼす影響を測定した研究の証拠は、異なる酵素が4-ヒドロキシアンフェタミンから4-ヒドロキシノルエフェドリンへの変換を媒介する可能性があることを示唆している。[44] [46]しかし、動物実験からの他の証拠は、この反応が脳内のノルアドレナリンニューロン内のシナプス小胞内のDBHによって触媒されることを示唆している。[47] [48]
参考資料
- ^ [38] [39] [40] [41] [42] [43] [44] [45]
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最も単純な非置換フェニルイソプロピルアミン、1-フェニル-2-アミノプロパン、またはアンフェタミンは、幻覚剤や精神刺激剤の共通の構造テンプレートとして機能します。アンフェタミンは中枢刺激、食欲抑制、および交感神経刺激作用を示し、このクラスのプロトタイプメンバーです (39)。... アンフェタミン類似体のフェーズ 1 代謝は、シトクロム P450 とフラビンモノオキシゲナーゼの 2 つのシステムによって触媒されます。... アンフェタミンは、芳香族水酸化を受けて p -ヒドロキシアンフェタミンになることもあります
。...その後
、DA β-ヒドロキシラーゼによるベンジル位の酸化により、
p
-ヒドロキシノルエフェドリンが生成されます。あるいは、DA β-ヒドロキシラーゼによるアンフェタミンの直接酸化により、ノルエフェドリンが生成されます。
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ドーパミン-β-ヒドロキシラーゼは、
d-アンフェタミンからプロ
-R水素原子の除去と1-ノルエフェドリン、(2
S
,1
R
)-2-アミノ-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン
の生成を触媒した
。
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におけるこの酵素の活性とその阻害剤の効果を測定する簡単な方法が提案されています。... 1 人の患者にネオマイシンを投与しても効果が見られなかったことから、体組織で水酸化が起こっていることがわかります。 ...ヒドロキシアンフェタミンのβ-ヒドロキシ化の大部分は副腎以外の組織で起こります。残念ながら、現時点では、体内でのヒドロキシアンフェタミンのヒドロキシ化がドーパミンをノルアドレナリンに変換する同じ酵素によって達成されるかどうかは完全にはわかりません。
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高エネルギーベンゾイルCoAチオエステルを形成します。この反応は、HXM-A および HXM-B 中鎖酸:CoA リガーゼによって触媒され、ATP の形でエネルギーを必要とします。... 次に、ベンゾイル CoA は GLYAT によってグリシンと結合して馬尿酸を形成し、CoASH を放出します。ボックスに記載されている要因に加えて、ATP、CoASH、およびグリシンのレベルがグリシン結合経路の全体的な速度に影響を与える可能性があります。
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血清 DβH 活性の異なるレベルの生物学的意義は、2 つの方法で研究されました。まず、合成基質ヒドロキシアンフェタミンを β-ヒドロキシ化する生体内能力を、血清 DβH 活性が低い 2 人の被験者と平均的な活性の 2 人の被験者で比較しました。... ある研究では、DβH の合成基質であるヒドロキシアンフェタミン (パレドリン) を、血清 DβH 活性が低いか平均的なレベルの被験者に投与しました。ヒドロキシノルエフェドリンにヒドロキシル化された薬物の割合は、すべての被験者で同程度であった（6.5-9.62）（表3）。
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アンフェタミンの芳香族ヒドロキシル化が主要な代謝経路である種では、
p-
ヒドロキシアンフェタミン (POH) と
p-ヒドロキシノルエフェドリン (PHN) が親薬物の薬理学的プロファイルに寄与している可能性があります。...
アンフェタミンの芳香族ヒドロキシル化が代謝の主な経路である種では、p-
ヒドロキシル
化反応と β-ヒドロキシル化反応の場所が重要です。ラットにアンフェタミンを全身投与した後、尿と血漿中に POH が検出されました。
(+)-アンフェタミンの脳室内投与後に脳内に PHN が有意に蓄積しないこと、および生体内で脳組織内の (+)-POH から相当量の PHN が形成されることが観察されたことから、全身投与後のアンフェタミンの芳香族水酸化は主に末梢で起こり、その後 POH は血液脳関門を通過して脳内のノルアドレナリン作動性ニューロンに取り込まれ、そこで (+)-POH は貯蔵小胞内でドーパミン β-ヒドロキシラーゼによって PHN に変換されるという見解が裏付けられます。
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p
-OHAから
p
-OHNorへの代謝は
十分に文書化されており、ノルアドレナリン作動性ニューロンに存在するドーパミンβヒドロキシラーゼは、脳室内投与後に
p -OHAを
p
-OHNorに容易に変換することができる
。
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交感神経刺激アミンの化学と構造活性相関
β-フェニルエチルアミン (表 12–1) は、ベンゼン環とエチルアミン側鎖からなる、交感神経刺激アミンの親化合物と見なすことができます。この構造により、芳香環、α および β 炭素原子、末端アミノ基を置換して、交感神経刺激活性を持つさまざまな化合物を得ることができます。...N メチル化により、第一級アミンの効力が高まります...
α 炭素原子の置換
この置換により、MAO による酸化がブロックされ、非カテコールアミンの分解がこの酵素の作用に大きく依存するため、その作用時間が大幅に延長されます。したがって、エフェドリンやアンフェタミンなどの薬物の作用時間は、分単位ではなく時間単位で測定されます。同様に、α メチル置換基を持つ化合物は神経末端に残留し、貯蔵部位から NE を放出する可能性が高くなります。メタラミノールなどの薬剤は、間接的な交感神経刺激作用がより強く表れます。β
炭素原子の置換
β 炭素上のヒドロキシル基の置換は、主に脂溶性が低下するため、一般的に CNS 内での作用を低下させます。しかし、このような置換は、α アドレナリン受容体と β アドレナリン受容体の両方における作動薬の作用を大幅に強化します。エフェドリンは中枢刺激薬としてはメタンフェタミンほど強力ではありませんが、細気管支を拡張し、血圧と心拍数を上げる効果はより強力です。 - ^ ab "フェニルプロパノールアミン". PubChem . 2024年8月1日閲覧。
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れている点を除けば、アンフェタミンと同様の作用を示す。メタムフェタミンはより親油性が高く (Log p 値 2.07、アンフェタミンは 1.76)、
4
血液脳関門を介した迅速かつ広範囲な輸送が可能になる
。19
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油性は、中枢神経系への浸透に重要であると特定された最初の記述子でした。Hansch と Leo54 は、親油性の高い分子は膜の脂質内部に分配され、そこに保持されると推論しました。ただし、ClogP は LogBBB とよく相関しており、親油性が高くなると脳への浸透も高くなります。Hansch と Leo54 は、いくつかのクラスの中枢神経系活性物質について、LogP 値が 1.5 ～ 2.7 の範囲にあり、平均値が 2.1 のときに血液脳関門への浸透が最適であることを発見しました。小さな薬物様分子の分析では、脳への浸透46と腸管透過性55を高めるには、LogD値が0より大きく3未満である必要があることが示唆された。比較すると、市販されている中枢神経系薬剤のClogPの平均値は2.5であり、これはHanschら22が発見した範囲とよく一致している。
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