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| エイリアス | CDK5、Cdk5、AW048668、Crk6、LIS7、PSSALRE、サイクリン依存性キナーゼ5、サイクリン依存性キナーゼ5 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 123831; MGI : 101765;ホモロジーン: 3623;ジーンカード：CDK5; OMA :CDK5 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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サイクリン依存性キナーゼ 5は、Cdk5 遺伝子によってコード化されるタンパク質、より具体的には酵素です。15 年前に発見され、有糸分裂後の中枢神経系ニューロン (CNS) で顕著に発現します。
この分子はサイクリン依存性キナーゼファミリーに属します。キナーゼはリン酸化反応を触媒する酵素です。このプロセスにより、基質は ATP と呼ばれる有機化合物からリン酸基を獲得できます。リン酸化は解糖系で非常に重要なので、代謝、細胞シグナル伝達、その他多くのプロセスでの役割から、キナーゼは細胞の不可欠な部分となっています。
構造
Cdk5 はプロリン指向性セリン/スレオニンキナーゼであり、細胞周期の調節に重要な役割を果たすタンパク質であるヒトの CDC2/CDK1 と構造が類似していることから、CDK ファミリーのメンバーとして初めて特定されました。
Cdk5 遺伝子には、約 5000 ヌクレオチド (5kb) の領域に 12 個のエクソンが含まれていることが、マウスに属する Cdk5 遺伝子をクローニングした後に Ohshima によって判明しました。
Cdk5は292個のアミノ酸から成り、αヘリックスとβストランド構造の両方を持っています。[5]
Cdk5 は他のサイクリン依存性キナーゼと似た構造をしていますが、その活性化因子は非常に特異的です ( CDK5R1およびCDK5R2 )。
いくつかの研究[6]では、タンパク質キナーゼの活性状態は、触媒出力が適切に機能するようにその機構の形状を維持するために、構造的に互いに異なっていることが報告されています。Cdk5キナーゼも同様に独自の設計を持っています。
Cdk5 は真核生物タンパク質キナーゼ (ePK) に属します。cAMP依存性タンパク質キナーゼの触媒ドメインの結晶構造から、このドメインには 2 つのローブがあることが分かりました。一方には、小さなローブ、つまり N 末端があり、反平行 β シート構造として配置されています。さらに、このドメインには、リン酸転移のためにヌクレオチドを方向付けるためのヌクレオチド モチーフが含まれています。一方、大きなローブ、つまり C 末端はらせん状で、基質の識別に役立ち、リン酸転移に不可欠な残基が含まれています。
生理学的役割
痛み
最近、Cdk5 は感覚経路に必須のキナーゼとして浮上しました。Pareek らによる最近の報告では、痛みのシグナル伝達における必要性が示唆されています。CDK5 は脳の適切な発達に必要であり、活性化するには CDK5R1またはCDK5R2と結合する必要があります。[7] [8]他のサイクリン依存性キナーゼとは異なり、CDK5 は T ループのリン酸化も必要としません。したがって、キナーゼを活性化するには、活性化因子との結合で十分です。[9]
ニューロン
Cdk5はニューロンに豊富に存在し、主にニューロンで発現し、そこでニューロフィラメントと呼ばれる高分子量のタンパク質ポリマーと、中枢神経系（CNS）に豊富に存在する微小管関連タンパク質タウをリン酸化します。[10]この酵素は、ニューロンの発達と機能の多くの側面に関与しています。
ニューロンに関するCdk5の主な役割は、適切なニューロンの移動を保証することです。ニューロンは、情報を伝達するために樹状突起と軸索の両方を送り出し、他のニューロンとの接続を形成しますが、Cdk5はこのプロセスを制御します。機能するために、Cdk5は、ニューロン特異的な制御サブユニットの2つであるp35（これらの3つのアミノ酸、Asp-259、Asn-266、およびSer-270は、Cdk5との水素結合の形成に関与しています[11]）またはp39（p35のアイソフォーム）によって活性化される必要があります。これは、p35とp39の発現レベルが酵素の活性に関係することを意味します。脳の発達中にCdk5の活性が高い場合、その活性化因子の発現が高くなります。実際のところ、p35 と p39 を持たないマウスで研究を行ったところ、Cdk5 を持たないマウスで観察された結果と同じ結果が得られました。つまり、大脳皮質、嗅球、海馬、小脳の層状構造に明らかな破壊が見られました。これらの領域の適切な発達と機能は Cdk5 に依存しており、Cdk5 は p35 と p39 の正しい発現に依存しています。また、Cdk5 はReelinシグナル伝達と連携して、発達中の脳での適切なニューロン移動を保証します。
Cdk5 はニューロンの移動に関係しているだけではありません。この酵素は、神経突起の伸長、シナプスの形成、シナプス伝達の管理にも役立ちます。また、Cdk5 はアポトーシスのプロセスも制御しており、これは形成された神経接続が正しいことを保証するために必要です。さらに、Cdk5 はシナプス可塑性の制御にも介入するため、学習と記憶の形成のプロセス、および薬物中毒の発生にも関係しています。
さらに、Cdk5 は Pak1 とフィラミン 1 をリン酸化することでアクチン細胞骨格のダイナミクスを調節し、タウ、MAP1B、ダブルコルチン、ヌーデル、CRMP など、すべて微小管関連タンパク質をリン酸化することで微小管を制御します。Cdk5 の不適切な発現はこれらの基質に欠陥を生じ、さまざまな病気を引き起こす可能性があります。たとえば、ヒトのフィラミン 1 の欠陥は脳室周囲異所性を引き起こし、Lis1 とダブルコルチンの欠陥は滑脳症 1 型を引き起こします。実際、小脳低形成を伴う滑脳症 7 型を患っていたイスラエル系イスラム教徒の血族家族の 4 人は、Cdk5 遺伝子のスプライス サイト変異を持っていました。 [12] [13]
薬物乱用
Cdk5は薬物乱用と直接関係していることが証明されています。薬物は細胞内シグナル伝達経路を妨害することで報酬系に作用し、Cdk5が関与していることが立証されています。[14]繰り返し投与すると、遺伝子発現やドーパミン受容ニューロンの回路の変化など、ドーパミンシグナル伝達のいくつかの要素が変更されます。
コカインの例では、CREB (cAMP 応答エレメント結合) は、線条体における前初期遺伝子発現の一時的なバーストと、極めて長い半減期で線条体ニューロンに蓄積して持続するΔFosBアイソフォームの発現を引き起こします。多くの研究により、薬物乱用による ΔFosB の過剰発現が、側坐核を含む線条体における ΔFosB 発現の下流にある Cdk5 の上方制御の原因であることが明らかになっています。
コカインなどの薬物への繰り返しの曝露と ΔFosB アイソフォームの過剰発現により、p35 の上方制御を介して Cdk5 が上方制御されることが立証されています。
この酵素はドーパミン神経伝達の調節において重要な位置を占めていることも実証されています。実際、Cdk5 は DARPP-32 をリン酸化することでドーパミン系に作用します。Cdk5 の発現が上昇すると、側坐核の中型有棘ニューロンと内側前頭前皮質の錐体ニューロンの両方で、樹状突起の分岐点と棘の数も増加します。したがって、報酬系、ひいては依存症に関与します。
Cdk5の割合と薬物効果の関係をさらに分析すると、投与量と投与頻度に強く依存していることが示されています。[15]たとえば、コカインの投与頻度が低い場合、または一定期間にわたって投与量が継続されている場合、側坐核、腹側被蓋野、前頭前野の活動におけるCdk5の産生が増加しなくても、コカインの効果は存在します。ただし、有意に頻繁な投与になると、Cdk5の割合が増加しているにもかかわらず、コカインの効果は現れません。これらの違いは、Cdk5がコカインなどの薬物の過剰暴露に対する過渡的状態であるという事実によって説明できます。
Cdk5 は依存症治療における治療ターゲットとして提案されています。例えば、Cdk5 拮抗薬を継続的に投与すると側坐核の有棘樹状突起の成長が阻害されることが証明されており、依存症治療の手段となる可能性があります。さらに、Cdk5 は依存症の診断マーカーとして使用できる可能性があります。
膵臓
Cdk5 の主な役割は神経細胞の移動に関連していますが、人体への影響は神経系に限定されません。実際、Cdk5 は膵臓における インスリン分泌の制御に重要な役割を果たしています。
実際、この酵素は膵臓β細胞で発見されており、 L-VDCC（L型電位依存性Ca2 +チャネル）をリン酸化することでインスリン放出を減少させることが証明されています。 [16]
免疫系
T細胞が活性化すると、Cdk5はコロニン1aをリン酸化します。コロニン1aは貪食プロセスに寄与し、アクチンの分極を制御するタンパク質です。そのため、このキナーゼはT細胞の生存と運動性を促進します。[17]
Cdk5は、T細胞による細胞シグナル伝達に関与するサイトカインであるインターロイキン2 （IL-2）の産生にも関与している。そのために、Cdk5はmSin3aタンパク質のリン酸化を介してヒストン脱アセチル化酵素1 （HDAC1）によるインターロイキン2の転写抑制を阻害する。これにより、HDAC1/mSin3a複合体がIL-2プロモーターに結合する能力が低下し、インターロイキン2の産生が増加する。[18]
エキソサイトーシスの調節
シナプス小胞のエキソサイトーシスもCdK5によって制御されており、munc-18-aタンパク質のリン酸化によって分泌に不可欠である。これはSNAP受容体の誘導体（SNAREタンパク質）と高い親和性を持っているためである。このリン酸化は神経内分泌細胞からの分泌のシミュレーションで実証されており、Cdk5の活性が上昇した。Cdk5が除去されると、ノルエピネフリン分泌は減少した。[19]
メモリ
マウスを使った実験により、記憶とCdk5の関係が実証されました。一方で、Cdk5が不活性化されていると、マウスは以前の活動によって統合された恐怖を示さなかった。一方、記憶が保存されている海馬で酵素の活動が増加すると、恐怖が再び現れた。
脳内のアクチン細胞骨格のリモデリング
胚発生の間、Cdk5は細胞骨格の調節に不可欠であり、細胞骨格は脳のリモデリングに重要であるため、脳の発達に不可欠です。[20]痛みのシグナル伝達、薬物依存、行動の変化、記憶と学習の形成など、脳の発達に関連するいくつかのニューロンプロセスは、細胞骨格の急速な変化に由来します。ニューロン細胞骨格の負のリモデリングは、 Cdk5活性が調節解除される脳疾患におけるシナプスの喪失と神経変性と関連しています。したがって、Cdk5基質の大部分は、生理的なものも病的なものも、アクチン骨格に関連しています。そのうちのいくつかはここ数十年で同定されている：ephexin1、p27、Mst3、CaMKv、kalirin-7、RasGRF2、Pak1、WAVE1、neurabin-1、TrkB、5-HT6R、talin、drebrin、synapsin I、synapsin III、CRMP1、GKAP、SPAR、PSD-95、LRRK2。[20]
概日時計の調節
哺乳類の概日時計は、PER2のリン酸化を伴うCdk5によって制御されています。[21] [22]実験室では、Cdk5はSCN（概日リズムのマスター発振器である視交叉上核）でブロックされ、その結果、マウスの自由走行周期が短縮されました。日中に、PER2 [23]（セリン残基394）はCdk5によってリン酸化され、そのためクリプトクロム1（CRY1 [24]）はそれと容易に相互作用し、PER2-CRY1複合体は核に入りました。分子の概日周期と周期は、これらのタンパク質の核ドライバーとしてのCdk5の役割のおかげで適切に確立されています。
細胞アポトーシスと細胞生存の調節因子
これまでに述べたすべての役割に加えて、Cdk5は細胞の移動、生存、アポトーシス、遺伝子制御など、数多くの細胞機能に関与しています。[16] [25]
Cdk5/p35 活性化因子は、細胞膜、細胞質、核周縁部に存在します。ただし、Cdk5 はサイクリン I によっても活性化され、この調節因子は抗アポトーシス機能に関連する BCl-2 ファミリータンパク質の発現の増加を引き起こします。
病気における役割
さまざまな神経疾患の化学的説明は Cdk5 に起因します。タウの異常なリン酸化はこのキナーゼによって実行される病理学的作用であり、神経原線維変化はその結果です。
神経変性疾患
Cdk5 は中枢神経系で重要な役割を果たします。胚発生の過程では、このキナーゼは脳の発達に必要であり、成人の脳では、Cdk5 は学習や記憶の形成など、多くの神経プロセスに必要です。しかし、Cdk5 の活動が調節不能になると、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、ハンチントン病など、非常に重篤な神経疾患を引き起こす可能性があります。[26]
- アルツハイマー病（AD）[27]は、認知症全体の50～70%を占めています。プロリン依存性タンパク質キナーゼであるCdk5の過剰な活性がタウの過剰リン酸化につながることを示す研究がいくつかあります。このプロセスは多くのAD患者に見られます。Cdk5活性化因子であるp35とp39（どちらも細胞膜に固定されたミリストイル化タンパク質）は、カルシウム活性化カルパインによってp25とp29に切断されます。これにより、タンパク質が細胞膜から核と核周辺領域の両方に移動し、Cdk5活性の調節が解除されます。p25とp29の半減期は、p35とp39の5～10倍です。これは、Cdk5活性化因子の蓄積とCdk5活性の過剰につながり、タウの過剰リン酸化を引き起こす可能性があるため、非常に問題があります。それに加えて、Aβレベルの上昇は、p25の生成を刺激してタウの過剰リン酸化にもつながります。したがって、Cdk5は、その阻害によりタウの過剰リン酸化が減少し、その結果、NFT（神経原線維変化）の形成が減少し、神経変性のプロセスが遅くなる可能性があるため、AD患者の治療における潜在的な薬物ターゲットになる可能性があります。[13]
- ハンチントン病（HD）は、Cdk5の活性とある程度関連している別の神経変性疾患です。ダイナミン関連タンパク質1（Drp1）は、ミトコンドリア分裂に不可欠な要素です。Cdk5は、Drp1の細胞内分布とその活性を変化させることができます。実際、過剰に活性化したキナーゼを阻害すると、脳の神経毒性を回避するために、ミトコンドリアの断片化においてDrp1が適切に機能することが観察されています。さらに、Cdk5は、細胞死や神経変性につながるミトコンドリアの形態や膜電位の変化に影響を与える可能性があります。これは、Cdk5がHDの発症につながるミトコンドリア機能不全を治療するための可能性のある治療ターゲットであることを意味します。[28]
- パーキンソン病（PD）：[29] Cdk5はパーキンソン病に深く関与していると考えられています。この神経変性疾患は、脳の黒質と呼ばれる部分の神経細胞の進行性の喪失によって引き起こされます。Cdk5はp25（p35の切断ペプチド）と複合体を形成できます：Cdk5/p25。P25はCdk5の過活動を引き起こします。この複合体の形成の結果、神経細胞のアポトーシスと神経炎症が起こります。この発見はパーキンソン病の治療に使用できる可能性があります。Cdk5/p25複合体を阻害するために、Cdk5の拮抗薬であるCIPを使用できます。この治療の結果は驚くほど良好でした。実際、パーキンソン症状が緩和されただけでなく、CIPが黒質のドーパミン作動性ニューロンの喪失を防ぐことが判明しました。
- 多発性硬化症（MS）：[30]は、再髄鞘化の失敗[31]が永続的な軸索損傷と機能の不可逆的な喪失を引き起こす可能性がある疾患の1つです。サイクリン依存性キナーゼ5は、オリゴデンドロサイト（中枢神経系におけるOL9の発達と髄鞘化）を制御するため、このプロセスに関与しています。Cdk5阻害剤は再髄鞘化を阻害し、神経細胞の活動を阻害します。MBPとプロテオリピドタンパク質の発現が低く、髄鞘化された軸索の数が減少していることは、ミエリン修復の欠如を示しています。
癌
Cdk5はアクチン調節タンパク質カルデスモンの活性を低下させることで浸潤癌に関与していると思われる。[32]
Cdk5は癌組織では変異していないが、その活性と発現は調節不全である。このキナーゼは細胞周期の進行に関与する腫瘍抑制因子と転写因子をリン酸化します。Cdk5は腫瘍の増殖、移動、血管新生、化学療法抵抗性、抗腫瘍免疫に関与しています。また、転移につながるシグナル伝達経路にも関与し、細胞骨格と接着斑を調節します。[33]
癌治療の可能性としては、Cdk5 を標的とし、その活性化因子や基質への結合を回避することが考えられます。
大細胞肺癌患者に対する放射線療法に関する最近の研究[37]では、CDK5の減少が肺癌の発達とin vitroおよびin vivoでの放射線抵抗性を減少させることがわかっています。Cdk5の減少は、視床下部経路の構成要素であるTAZ [38]の発現を減少させることが実証されました。その結果、この損失は視床下部からのシグナル活性化を緩和します。したがって、Cdk5は肺癌と戦うためのターゲットとして扱うことができます。
歴史
CDK5は元々、類似したリン酸化モチーフからNCLK（神経CDC2様キナーゼ）と名付けられました。活性化因子と組み合わせたCDK5はタウタンパク質キナーゼIIとも呼ばれていました。[39]さらに、Cdk5はT細胞の活性化に関与し、多発性硬化症などの自己免疫疾患の発症に重要な役割を果たすことが報告されています。[40]
インタラクティブな経路マップ
下記の遺伝子、タンパク質、代謝物をクリックすると、それぞれの記事にリンクします。[§ 1]
- ^ インタラクティブなパスウェイマップは、WikiPathways: "NicotineDopaminergic_WP1602" で編集できます。
インタラクション
サイクリン依存性キナーゼ 5 は、さまざまな分子や基質と 相互作用することが示されています。
- LMTK2、[41] NDEL1、[42] CDK5R1、[9] [43] ネスチン[44]およびPAK1と相互作用する。[45]
- CABLES1遺伝子はサイクリン依存性キナーゼ結合タンパク質をコードしており、その正式名称はCdk5およびAbl酵素基質1である。この結合タンパク質はCdk5とチロシンキナーゼであるc-Ablを結合する。活性c-AblはCDK5のチロシン15をリン酸化しますが、このプロセスはCABLES1タンパク質によって促進されます。その結果、発達中のニューロンにおけるCdk5/p35の活性が上昇します。CABLES1と前述のリン酸化は軸索成長の調節において重要な役割を果たしている可能性があります。[46]
- CABLES2と呼ばれる遺伝子は、別の結合タンパク質であるCdk5とAbl酵素基質2をコードしています。その機能は不明ですが、細胞の成長とDNA複製の間の段階であるG1-S細胞周期遷移に関与している可能性があります。[47]
- さらに、Cdk5はアポトーシス関連チロシンキナーゼ（AATK）をリン酸化します。このタンパク質はおそらく成長停止と骨髄前駆細胞のアポトーシスを誘導し、CdkR1も活性化します。[48]
- GSTP1遺伝子によってコードされるグルタチオンS-トランスフェラーゼP酵素は、Cdk5活性の負の調節、または減少を引き起こします。これは、神経変性を防ぐためにp25/p35転座を介して達成されます。[49]
- Cdk5はタンパク質ヒストン脱アセチル化酵素1（HDAC1）に結合します。Cdk5/p25がHDAC1の調節を乱すと、異常な細胞周期活性が現れ、二本鎖DNAが切断され、神経毒性を引き起こします。[50]
- Cdk5の細胞質分布は活性化因子p35とp39によって決定される。両方の活性化因子は局在モチーフを持ち、それがCdk5を細胞膜と核周縁領域に存在させることにつながる。p35とp39のミリストイル化により、Cdk5は膜と結合することができる。[51]
- Cdk5はAPEX1エンドヌクレアーゼとも相互作用する。このキナーゼはThr-233をリン酸化してDNA損傷の蓄積を引き起こし、最終的には神経細胞死を引き起こす。[52]
- Cdk5は腫瘍抑制タンパク質p53をリン酸化して制御する。アポトーシスを起こしたPC12細胞ではCdk5とp53のレベルが同時に上昇するため、Cdk5がアポトーシスを誘導するメカニズムはp53のリン酸化と活性化によって引き起こされる可能性があると考えられている。[53]
- Cdk5がEPH受容体A4と呼ばれるタンパク質によってリン酸化されると、RhoAと樹状突起棘の形態形成を制御するグアニンヌクレオチド交換因子（NGEF）をリン酸化します。 [54]
- Cdk5は焦点接着キナーゼ（FAK）もリン酸化します。これは中心体関連微小管構造を調節することで、神経細胞の移動に重要な役割を果たす核移行を刺激する可能性があります。[55]
- 脳内のコリン作動性神経伝達を制御すると考えられている5-ヒドロキシトリプタミン受容体6（HTR6）は、皮質形成中の錐体ニューロンの移動を管理します。そのために、HTR6はCdk5の活性を制御します。[56]
- Cdk5はCTNNB1およびCTNND2とも相互作用する。[57]
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000164885 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000028969 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「1D PFV: 1UNH」。RCSBタンパク質データバンク。 2020年11月6日閲覧。
- ^ サイクリン依存性キナーゼ5 .シュプリンガー. 2008年8月19日. ISBN 978-0-387-78886-9。
- ^ Patrick GN、Zukerberg L、Nikolic M、de la Monte S、Dikkes P、Tsai LH (1999 年 12 月)。「p35 から p25 への変換により Cdk5 活性が調節解除され、神経変性が促進される」。Nature . 402 ( 6762 ) : 615–22。Bibcode : 1999Natur.402..615P。doi :10.1038/45159。PMID 10604467。S2CID 4414281。
- ^ Paglini G, Cáceres A (2001 年 3 月). 「神経発達における Cdk5-p35 キナーゼの役割」. European Journal of Biochemistry . 268 (6): 1528–33. doi :10.1046/j.1432-1327.2001.02023.x. PMID 11248669.
- ^ ab タリコーネ C、ダヴァン R、ペン J、アレセス LB、ツァイ LH、ムサッキオ A (2001 年 9 月)。 「CDK5-p25(nck5a)複合体の構造と制御」。分子細胞。8 (3): 657–69。土井：10.1016/S1097-2765(01)00343-4。PMID 11583627。
- ^ Cortés N, Guzmán-Martínez L, Andrade V, González A, Maccioni RB (2019). 「CDK5: ユニークな CDK と神経系におけるその多様な役割」.アルツハイマー病ジャーナル. 68 (3): 843–855. doi :10.3233/JAD-180792. PMID 30856110. S2CID 75139185.
- ^ Saito T, Yano M, Kawai Y, Asada A, Wada M, Doi H, Hisanaga S (2013年11月). 「p35およびp39アクチベーターとのCdk5複合体間の安定性と活性の相違の構造的根拠」The Journal of Biological Chemistry . 288 (45): 32433–9. doi : 10.1074/jbc.M113.512293 . PMC 3820878 . PMID 24085300.
- ^ 「OMIM エントリ - * 123831 - サイクリン依存性キナーゼ 5; CDK5」. omim.org . 2020 年 11 月 2 日閲覧。
- ^ ab ツァイ、リーフエイ。サイクリン依存性キナーゼ 5 (Cdk5)。
- ^ Bibb JA (2003). 「ニューロンシグナル伝達、可塑性、薬物乱用におけるCdk5の役割」Neuro-Signals . 12 (4–5): 191–9. doi : 10.1159/000074620 . PMID 14673205. S2CID 10403277.
- ^ Seiwell AP、Reveron ME、Duvauchelle CL (2007 年 4 月)。「ラットの側坐核の Cdk5 発現は、自己投与コカインへの短時間アクセス後には増加するが、長時間アクセスセッション後には増加しない」。Neuroscience Letters。417 ( 1 ) : 100–5。doi :10.1016/ j.neulet.2007.02.043。PMC 1876973。PMID 17339080。
- ^ ab Shupp A、Casimiro MC、 Pestell RG（2017年3月）。 「 CDK5の生物学的機能と潜在的なCDK5標的臨床治療」。Oncotarget。8 （10 ）：17373–17382。doi ：10.18632/oncotarget.14538。PMC 5370047。PMID 28077789。
- ^ Pareek TK、Lam E、Zheng X、Askew D、Kulkarni AB、Chance MR、他 (2010 年 10 月)。「サイクリン依存性キナーゼ 5 活性は T 細胞の活性化と実験的自己免疫脳脊髄炎の誘発に必要」。The Journal of Experimental Medicine。207 ( 11): 2507–19。doi : 10.1084 / jem.20100876。PMC 2964575。PMID 20937706。
- ^ Lam E、Pareek TK、Letterio JJ (2015)。「Cdk5はmSin3a-HDAC複合体の抑制を介してIL-2遺伝子発現を制御する」。 細胞周期。14 (8):1327–36。doi : 10.4161 /15384101.2014.987621。PMC 4614394。PMID 25785643。
- ^ Fletcher AI、Shuang R、Giovannucci DR、Zhang L、Bittner MA、Stuenkel EL (1999 年 2 月)。「Munc18 のリン酸化を介したサイクリン依存性キナーゼ 5 によるエキソサイトーシスの調節」。The Journal of Biological Chemistry。274 ( 7) : 4027–35。doi : 10.1074/jbc.274.7.4027。PMID 9933594。S2CID 32098805 。
- ^ ab Shah K、Rossie S (2018年4月)。「善と悪のCdk5の物語：脳のアクチン細胞骨格のリモデリング」。分子神経生物学。55 (4): 3426–3438。doi : 10.1007 /s12035-017-0525-3。PMC 6370010。PMID 28502042。
- ^ Aryal RP、Kwak PB、Tamayo AG、Gebert M、Chiu PL、Walz T、Weitz CJ (2017 年 9 月)。「哺乳類の概日時計の高分子アセンブリ」。 分子細胞。67 ( 5 ): 770–782.e6。doi : 10.1016 /j.molcel.2017.07.017。PMC 5679067。PMID 28886335。
- ^ Brenna A、Olejniczak I、Chavan R、 Ripperger JA、Langmesser S、Cameroni E、et al. (2019年11月). 「サイクリン依存性キナーゼ5（CDK5）が概日時計を調節する」. eLife . 8. doi : 10.7554/eLife.50925 . PMC 6890458. PMID 31687929 .
- ^ 「Per2 - 周期概日リズムタンパク質ホモログ2 - Mus musculus (マウス) - Per2遺伝子とタンパク質」。www.uniprot.org 。 2020年10月31日閲覧。
- ^ 「CRY1 遺伝子 - GeneCards | CRY1 タンパク質 | CRY1 抗体」。www.genecards.org 。 2020年10月31日閲覧。
- ^ Roufayel R 、Murshid N (2019年11月)。「CDK5：アポトーシスと細胞生存の重要な調節因子」。Biomedicines。7 ( 4 ): 88。doi ：10.3390/ biomedicines7040088。PMC 6966452。PMID 31698798。
- ^ Shah K、Lahiri DK (2014 年 6 月) 。「脳内の Cdk5 活性 - 複数の制御経路」。Journal of Cell Science。127 ( Pt 11): 2391–400。doi : 10.1242/jcs.147553。PMC 4038939。PMID 24879856。
- ^ Liu SL、Wang C、Jiang T、Tan L、Xing A 、 Yu JT (2016年9月)。「アルツハイマー病におけるCdk5の役割」。 分子神経生物学。53 (7): 4328–42。doi : 10.1007 /s12035-015-9369-x。PMID 26227906。S2CID 17269616。
- ^ ケルビーニ M、プッチデリボル M、アルベルヒ J、ヒネス S (2015 年 10 月)。 「Cdk5媒介ミトコンドリア分裂：ハンチントン病におけるドーパミン作動性毒性の重要な役割」。Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - 疾患の分子基盤。1852年(10 Pt A): 2145–60。土井：10.1016/j.bbadis.2015.06.025。PMID 26143143。
- ^ He R, Huang W, Huang Y, Xu M, Song P, Huang Y, et al. (2018). 「Cdk5阻害ペプチドはドーパミン作動性ニューロンの喪失を防ぎ、MPTP誘発パーキンソン病マウスモデルの行動変化を軽減する」。Frontiers in Aging Neuroscience . 10 :162. doi : 10.3389/fnagi.2018.00162 . PMC 5992349. PMID 29910724.
- ^ Luo F、Burke K 、 Kantor C、Miller RH、Yang Y (2014 年 7 月)。「サイクリン依存性キナーゼ 5 は Akt および GsK-3β シグナル伝達の調節を介して成人 OPC の成熟とミエリン修復を仲介する」。The Journal of Neuroscience。34 ( 31): 10415–29。doi :10.1523/ JNEUROSCI.0710-14.2014。PMC 4115145。PMID 25080600。
- ^ Franklin RJ、 Ffrench -Constant C (2008 年 11 月)。「中枢神経系における再髄鞘形成: 生物学から治療まで」。Nature Reviews 。神経科学。9 (11): 839–55。doi :10.1038/nrn2480。PMID 18931697。S2CID 1270678。
- ^ Quintavalle M、Elia L、Price JH、Heynen-Genel S、Courtneidge SA (2011 年 7 月)。「細胞ベースの高コンテンツ スクリーニング アッセイにより、がん細胞浸潤の活性化因子と阻害因子が明らかになる」。Science Signaling。4 ( 183 ) : ra49。doi : 10.1126/scisignal.2002032。PMC 3291516。PMID 21791703。
- ^ Pozo K, Bibb JA (2016年10月). 「がんにおけるCdk5の新たな役割」. Trends in Cancer . 2 (10): 606–618. doi :10.1016/j.trecan.2016.09.001. PMC 5132345. PMID 27917404 .
- ^ Xie W, Wang H, He Y, Li D, Gong L, Zhang Y (2014-01-25). 「正常下垂体および下垂体腺腫におけるCDK5とその活性化因子P35：VEGF発現との関係」。International Journal of Biological Sciences。10 ( 2): 192–9。doi :10.7150/ ijbs.7770。PMC 3927131。PMID 24550687。
- ^ リーブル J、ヴァイテンシュタイナー SB、ヴェレブ G、タカチ L、フュルスト R、ヴォルマール AM、ザーラー S (2010 年 11 月)。 「サイクリン依存性キナーゼ 5 は内皮細胞の遊走と血管新生を調節する」。生物化学ジャーナル。285 (46): 35932–43。土井：10.1074/jbc.M110.126177。PMC 2975216。PMID 20826806。
- ^ Merk H, Zhang S, Lehr T, Müller C, Ulrich M, Bibb JA, et al. (2016年2月). 「内皮Cdk5の阻害は非生産的血管新生を促進することで腫瘍の成長を減少させる」. Oncotarget . 7 (5): 6088–104. doi :10.18632/oncotarget.6842. PMC 4868742. PMID 26755662 .
- ^ 「CDK5 は肺がんにおいて TAZ をアップレギュレーションすることで Hippo シグナル伝達を活性化し、放射線治療に対する抵抗性を付与する」。International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics。
- ^ Piccolo S、Dupont S、Cordenonsi M (2014 年 10 月)。「YAP/TAZ の生物学: hippo シグナル伝達とその先」生理学レビュー94 (4): 1287–312. doi :10.1152/physrev.00005.2014. PMID 25287865。
- ^ Kobayashi S, Ishiguro K, Omori A, Takamatsu M, Arioka M, Imahori K, Uchida T (1993年12月). 「cdc2関連キナーゼPSSALRE/cdk5は、微小管に関連するプロリン指向性プロテインキナーゼであるタウプロテインキナーゼIIの30kDaサブユニットと相同性がある」. FEBS Letters . 335 (2): 171–5. doi : 10.1016/0014-5793(93)80723-8 . PMID 8253190. S2CID 26474408.
- ^ Pareek TK、Lam E、Zheng X、Askew D、Kulkarni AB、Chance MR、Huang AY、Cooke KR、Letterio JJ (2010 年 10 月)。 「サイクリン依存性キナーゼ 5 活性は、T 細胞の活性化と実験的自己免疫性脳脊髄炎の誘導に必要です。」実験医学ジャーナル。207 (11): 2507–19。土井：10.1084/jem.20100876。PMC 2964575。PMID 20937706。
- ^ Kesavapany S、Lau KF、Ackerley S、Banner SJ、Shemilt SJ、Cooper JD、Leigh PN、Shaw CE、McLoughlin DM、Miller CC (2003 年 6 月)。「新規の膜関連ニューロンキナーゼ、サイクリン依存性キナーゼ 5/p35 制御キナーゼの同定」。The Journal of Neuroscience。23 ( 12 ) : 4975–83。doi :10.1523/JNEUROSCI.23-12-04975.2003。PMC 6741199。PMID 12832520。
- ^ Niethammer M、Smith DS、Ayala R、Peng J、Ko J、Lee MS、Morabito M、Tsai LH (2000 年 12 月)。「NUDEL は LIS1 および細胞質ダイニンと関連する新規 Cdk5 基質です」。Neuron . 28 (3): 697–711. doi : 10.1016/S0896-6273(00)00147-1 . PMID 11163260. S2CID 11154069.
- ^ Chen F, Studzinski GP (2001 年 6 月). 「ヒト単球細胞におけるニューロンサイクリン依存性キナーゼ 5 活性化因子 p35Nck5a の発現は分化と関連している」. Blood . 97 (12): 3763–7. doi : 10.1182/blood.V97.12.3763 . PMID 11389014.
- ^ Sahlgren CM、Mikhailov A、Vaittinen S、Pallari HM 、 Kalimo H、Pant HC、Eriksson JE (2003 年 7 月)。「Cdk5 は Nestin の組織化と p35 との関連性を制御する」。分子 細胞生物学。23 (14): 5090–106。doi :10.1128/ MCB.23.14.5090-5106.2003。PMC 162223。PMID 12832492。
- ^ Rashid T、Banerjee M、Nikolic M (2001 年 12 月)。「p35/Cdk5 キナーゼによる Pak1 のリン酸化は神経細胞の形態に影響を与える」。The Journal of Biological Chemistry。276 ( 52 ): 49043–52。doi : 10.1074/ jbc.M105599200。PMID 11604394 。
- ^ Zukerberg LR、Patrick GN、Nikolic M、Humbert S、Wu CL、Lanier LM、他 (2000 年 6 月)。「Cables は Cdk5 と c-Abl をリンクし、Cdk5 チロシンリン酸化、キナーゼアップレギュレーション、および神経突起伸展を促進する」。Neuron。26 ( 3 ) : 633–46。doi : 10.1016 /S0896-6273(00)81200-3。hdl : 1721.1/ 83489。PMID 10896159。S2CID 15142577 。
- ^ 「CABLES2タンパク質発現概要 - ヒトタンパク質アトラス」www.proteinatlas.org . 2020年11月1日閲覧。
- ^ 「AATK遺伝子 - GeneCards | LMTK1タンパク質 | LMTK1抗体」。www.genecards.org 。 2020年11月1日閲覧。
- ^ 「GSTP1 遺伝子 - GeneCards | GSTP1 タンパク質 | GSTP1 抗体」。www.genecards.org 。 2020年11月1日閲覧。
- ^ Kim D, Frank CL, Dobbin MM, Tsunemoto RK, Tu W, Peng PL, et al. (2008年12月). 「神経毒性におけるp25/Cdk5によるHDAC1の調節解除」. Neuron . 60 (5): 803–17. doi :10.1016/j.neuron.2008.10.015. PMC 2912147. PMID 19081376 .
- ^ Asada A, Yamamoto N, Gohda M, Saito T, Hayashi N, Hisanaga S (2008年8月). 「p39とp35のミリストイル化は、活性サイクリン依存性キナーゼ5複合体の細胞質または核局在の決定因子である」。Journal of Neurochemistry . 106 (3): 1325–36. doi : 10.1111/j.1471-4159.2008.05500.x . PMID 18507738. S2CID 205619401.
- ^ 「APEX1 - DNA-(アプリンまたはアピリミジン部位)エンドヌクレアーゼ - Homo sapiens (ヒト) - APEX1 遺伝子とタンパク質」。www.uniprot.org 。 2020年11月1日閲覧。
- ^ Zhang J、Krishnamurthy PK、Johnson GV (2002 年4月)。「Cdk5はp53 をリン酸化してその活性を制御する」。Journal of Neurochemistry。81 ( 2): 307–13。doi : 10.1046 /j.1471-4159.2002.00824.x。PMID 12064478。S2CID 42188500。
- ^ 「EPHA4 遺伝子 - GeneCards | EPHA4 タンパク質 | EPHA4 抗体」。www.genecards.org 。 2020年11月1日閲覧。
- ^ Xie Z, Tsai LH (2004年2月). 「FAKのCdk5リン酸化は中心体関連ミオクロトブールと神経細胞の移動を制御する」.細胞周期. 3 (2): 108–10. doi : 10.4161/cc.3.2.646 . PMID 14712065. S2CID 29625072.
- ^ 「HTR6遺伝子 - GeneCards | 5HT6Rタンパク質 | 5HT6R抗体」。www.genecards.org 。 2020年11月1日閲覧。
- ^ 「CDK5 - サイクリン依存性キナーゼ5 - ホモサピエンス（ヒト） - CDK5遺伝子とタンパク質」。www.uniprot.org 。 2020年11月1日閲覧。
さらに読む
- 森島・川島正、長谷川正、滝尾和、鈴木正、吉田博、渡辺明、チタニＫ、井原裕一（1995）。 「PHFにおけるタウの過剰リン酸化」。老化の神経生物学。16 (3): 365–71、ディスカッション 371–80。土井：10.1016/0197-4580(95)00027-C。PMID 7566346。S2CID 22471158 。
- Peruzzi F、Gordon J、Darbinian N、Amini S (2002 年 12 月)。「神経成長因子経路による神経分化および生存の Tat 誘導性調節解除」。Journal of Neurovirology。8 Suppl 2 (2): 91–6。doi : 10.1080 /13550280290167885。PMID 12491158 。
外部リンク
- 米国国立医学図書館医学件名表(MeSH)のサイクリン依存性キナーゼ +5
- UCSC ゲノム ブラウザにおける CDK5 ヒト遺伝子の位置。
- UCSC ゲノム ブラウザにおける CDK5 ヒト遺伝子の詳細。
