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| 化学療法 | |
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| その他の名前 | 化学療法、CTX、CTx |
化学療法（略してchemo、CTX、CTxとも呼ばれる）は、標準的なレジメンで1種類以上の抗がん剤（化学療法剤またはアルキル化剤）を使用するがん治療の一種です。化学療法は治癒を目的として行われる場合（ほとんどの場合、薬剤の組み合わせが含まれます）、または延命や症状の軽減のみを目的とします（緩和化学療法）。化学療法は、がんの薬物療法に特化した医学分野の主要なカテゴリの1つであり、腫瘍内科と呼ばれています。[1] [2]
化学療法という用語は現在、有糸分裂（細胞分裂）を阻害するため、またはDNA損傷を誘発する（DNA修復が化学療法を増強できるようにする）ための細胞内毒素の非特異的使用を意味します。 [3]この意味には、細胞外シグナル（シグナル伝達）をブロックするより選択的な薬剤は含まれません。古典的な内分泌ホルモン（主に乳がんに対するエストロゲン、前立腺がんに対するアンドロゲン）からの成長促進シグナルを阻害する特定の分子または遺伝子標的を用いた療法は、現在ホルモン療法と呼ばれています。受容体チロシンキナーゼに関連するものなど、成長シグナルの他の阻害は、標的療法です。
薬物（化学療法、ホルモン療法、標的療法のいずれであっても）の使用は、がんの全身療法です。薬物は血流（システム）に導入されるため、体のどこにあってもがんを治療できます。全身療法は、放射線療法、手術、温熱療法などの他の局所療法（適用した場所のみに作用する治療）と併用されることがよくあります。
従来の化学療法剤は細胞分裂（有糸分裂）を阻害することで細胞毒性を発揮しますが、がん細胞はこれらの薬剤に対する感受性が大きく異なります。化学療法は大まかに言って、細胞にダメージを与えたりストレスを与えたりする方法と考えられており、アポトーシスが開始されると細胞死につながる可能性があります。化学療法の副作用の多くは、急速に分裂するため抗有糸分裂剤に敏感な正常細胞（骨髄、消化管、毛包の細胞）へのダメージに起因します。その結果、化学療法の最も一般的な副作用である骨髄抑制（血液細胞の産生が減少するため免疫抑制も低下）、粘膜炎（消化管の内壁の炎症）、脱毛症（脱毛）が発生します。化学療法薬は免疫細胞（特にリンパ球）に作用するため、自己に対する免疫系の有害な過剰活動（いわゆる自己免疫）から生じる多くの疾患に使用されることが多い。これらには、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、血管炎などが含まれる。
治療戦略
現在使用されている化学療法薬の投与には、さまざまな戦略があります。化学療法は、治癒を目的として行われる場合もあれば、延命や症状の緩和を目的に行われる場合もあります。
- 導入化学療法は化学療法薬を用いた癌の第一選択治療である。このタイプの化学療法は治癒を目的として使用される。[1] [6] : 55–59
- 複合化学療法とは、手術、放射線療法、温熱療法などの他の癌治療と薬剤を併用することです。
- 強化化学療法は寛解後に無病期間を延長し全生存率を改善するために行われる。投与される薬剤は寛解を達成した薬剤と同じである。[6] : 55–59
- 強化化学療法は強化化学療法と同一であるが、導入化学療法とは異なる薬剤が使用される。[6] : 55–59
- 併用化学療法では、複数の異なる薬剤を同時に使用して患者を治療します。薬剤はそれぞれ作用機序や副作用が異なります。最大の利点は、いずれかの薬剤に対する耐性発現の可能性を最小限に抑えられることです。また、薬剤は低用量で使用できることが多く、毒性が軽減されます。[6] : 55–59 [7] : 17–18 [5]
- 術前化学療法は、手術などの局所治療の前に行われ、原発腫瘍を縮小することを目的としています。[6] : 55–59 また、微小転移のリスクが高い癌にも行われます。[8] : 42
- 補助化学療法は、局所治療（放射線療法または手術）の後に行われます。癌の存在の証拠がほとんどないが再発のリスクがある場合に使用できます。[6] : 55–59 また、体の他の部分に広がった癌細胞を殺すのにも役立ちます。これらの微小転移は補助化学療法で治療でき、これらの播種細胞によって引き起こされる再発率を減らすことができます。[9]
- 維持化学療法は、寛解期間を延長するために低用量の治療を繰り返すことである。[5] [6] : 55–59
- 救済化学療法または緩和化学療法は、治癒を目的とせず、腫瘍量を減らして余命を延ばすために行われます。これらのレジメンでは、一般的に、より良好な毒性プロファイルが期待されます。[6] : 55–59
すべての化学療法レジメンでは、患者が治療を受けられることが条件となる。パフォーマンス ステータスは、患者が化学療法を受けられるかどうか、または投与量を減らす必要があるかどうかを判断するための尺度としてよく使用される。各治療で腫瘍の細胞の一部のみが死ぬため (分数殺傷)、腫瘍のサイズを縮小し続けるには、繰り返し投与する必要がある。[10]現在の化学療法レジメンでは、薬物治療をサイクルで適用し、治療の頻度と期間は毒性によって制限される。[11]
効果
化学療法の有効性は、がんの種類と進行度によって異なります。全体的な有効性は、一部の白血病など一部のがんでは治癒する場合もありますが、 [ 12] [13]、一部の脳腫瘍などでは効果がない場合や、[14]、ほとんどの非黒色腫皮膚がんなどでは化学療法が不要な場合もあります。[15]
投与量
化学療法の投与量は難しい場合があります。投与量が少なすぎると腫瘍に効果がなく、投与量が多すぎると、投与を受ける人が耐えられないほどの毒性（副作用）を及ぼします。[4]化学療法の投与量を決定する標準的な方法は、計算された体表面積（BSA）に基づいています。BSAは通常、体表面積を直接測定するのではなく、受信者の体重と身長を使用して数式またはノモグラムで計算されます。この式はもともと1916年の研究で導き出されたもので、実験動物で確立された薬用量を人間の同等の投与量に変換しようとしました。[16]この研究には9人の被験者のみが含まれていました。[17] 1950年代に化学療法が導入されたとき、より良い選択肢がなかったため、BSA式が化学療法投与量の公式基準として採用されました。[18] [19]
この方法は、個人の体重と身長のみを考慮しているため、均一な投与量を計算する際の妥当性が疑問視されている。薬物の吸収とクリアランスは、年齢、性別、代謝、病状、臓器機能、薬物間相互作用、遺伝、肥満など、人の血流中の薬物の実際の濃度に大きな影響を与える複数の要因の影響を受ける。[18] [20] [21]その結果、BSAに基づいて投与された人の全身化学療法薬の濃度には大きなばらつきがあり、このばらつきは多くの薬物で10倍以上であることが実証されている。[17] [22]言い換えれば、2人の人がBSAに基づいて特定の薬物を同じ量投与された場合、一方の人の血流中のその薬物の濃度は、もう一方の人の血流中の濃度と比較して10倍高くなるか低くなる可能性がある。[22]この変動はBSAで投与される多くの化学療法薬で典型的であり、以下に示すように14種類の一般的な化学療法薬の研究で実証されました。[17]
この人による薬物動態のばらつきの結果、多くの人が、毒性の副作用を最小限に抑えながら最適な治療効果を達成するための適切な投与量を投与されていません。過剰投与される人もいれば、投与量が不足している人もいます。[18] [20] [21] [23] [24] [25] [26]たとえば、ランダム化臨床試験では、5-フルオロウラシル（5-FU）で治療された転移性大腸がん患者の85％が、BSA標準で投与された場合に最適な治療量を投与されておらず、68％が投与量が不足し、17％が過剰投与されたことがわかりました。[23]
肥満の人に対する化学療法の投与量を計算するためにBSAを使用することについては議論がありました。[27]肥満の人はBSAが高いため、過剰投与を恐れて臨床医はBSA式で処方された投与量を恣意的に減らすことがよくあります。[27]多くの場合、これは最適ではない治療につながる可能性があります。[27]
いくつかの臨床研究では、化学療法の投与量を個別化して最適な全身薬剤曝露を達成すると、治療結果が改善され、毒性副作用が軽減されることが実証されている。[23] [25]上記の5-FUの臨床研究では、事前に決定された目標曝露量を達成するために投与量が調整された人は、BSA投与量と比較して治療反応率が84％改善し、全生存率（OS）が6か月改善した。[23]
同じ研究で、研究者らは、用量調整を受けた人とBSA当たり投与を受けた人の間で、5-FUに関連する一般的なグレード3/4の毒性の発生率を比較しました。[23]衰弱性下痢の発生率は、BSA投与群の18％から用量調整群では4％に減少し、重篤な血液学的副作用は排除されました。[23]毒性が減少したため、用量調整を受けた患者はより長い期間治療することができました。[23] BSA投与を受けた人は合計680か月間治療を受けましたが、用量調整群の人は合計791か月間治療を受けました。[23]治療コースを完了することは、より良い治療結果を達成するための重要な要素です。
同様の結果は、人気のFOLFOX療法で治療された大腸がん患者を対象とした研究でも確認されました。[25]重度の下痢の発生率は、BSA投与群の患者での12％から、用量調整群では1.7％に減少し、重度の粘膜炎の発生率は15％から0.8％に減少しました。[25]
FOLFOX試験では治療結果の改善も実証された。[25]陽性反応はBSA投与群の46%から用量調整群の70%に増加した。用量調整群では無増悪生存期間（PFS）と全生存期間（OS）の中央値はともに6か月改善した。[25]
臨床医が化学療法の投与量を個別化するのに役立つ方法の 1 つは、血漿中の薬物濃度を経時的に測定し、最適な曝露量を達成するための式またはアルゴリズムに従って投与量を調整することです。毒性を最小限に抑えながら治療効果を最適化するための目標曝露量が確立されているため、投与量を個別化して目標曝露量と各個人に最適な結果を達成できます。このようなアルゴリズムは上記の臨床試験で使用され、治療結果が大幅に改善されました。[28]
腫瘍専門医はすでに、曝露量に基づいていくつかの抗がん剤の投与量を個別化している。カルボプラチン[29] : 4 およびブスルファン[30] [31]の投与量は、血液検査の結果に基づいて各人に最適な投与量を計算します。メトトレキサート[32]、5-FU、パクリタキセル、ドセタキセル[33]の投与量最適化には、簡単な血液検査も利用できます。[34 ]
化学療法投与直前の血清アルブミン値は、様々な癌種における生存の独立した予後予測因子である。[35]
種類
アルキル化剤
アルキル化剤は、現在使用されている化学療法剤の中で最も古いグループです。もともと第一次世界大戦で使用されたマスタードガスに由来し、現在では多くの種類のアルキル化剤が使用されています。[4]アルキル化剤は、タンパク質、RNA、DNAを含む多くの分子をアルキル化する能力があるため、このように名付けられています。アルキル基を介してDNAに共有結合するこの能力が、アルキル化剤の抗がん作用の主な原因です。[37] DNAは2本の鎖で構成されており、分子はDNAの1本の鎖に2回結合するか（鎖内架橋）、両方の鎖に1回結合します（鎖間架橋）。細胞が細胞分裂中に架橋DNAを複製しようとしたり、修復しようとすると、DNA鎖が切断される可能性があります。これは、アポトーシスと呼ばれるプログラム細胞死の一種につながります。[36] [38]アルキル化剤は細胞周期のどの時点でも作用するため、細胞周期非依存的な薬剤として知られています。このため、細胞への影響は投与量に依存し、死滅する細胞の割合は薬剤の投与量に正比例します。[39]
アルキル化剤のサブタイプには、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、テトラジン、アジリジン、[40] シスプラチンとその誘導体、および非古典的なアルキル化剤がある。ナイトロジェンマスタードには、メクロレタミン、シクロホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、イホスファミド、ブスルファンなどがある。ニトロソ尿素には、N-ニトロソ-N-メチル尿素（MNU）、カルムスチン（BCNU）、ロムスチン（CCNU）、セムスチン（MeCCNU）、フォテムスチン、ストレプトゾトシンなどがある。テトラジンには、ダカルバジン、ミトゾロミド、テモゾロミドなどがある。アジリジンには、チオテパ、マイトマイシン、ジアジコン（AZQ）などがある。シスプラチンとその誘導体には、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチンなどがある。[37] [38]これらは、生物学的に重要な分子のアミノ基、カルボキシル基、スルフヒドリル基、リン酸基と共有結合を形成することで細胞機能を阻害する。[41]非古典的なアルキル化剤には、プロカルバジンやヘキサメチルメラミンなどがある。[37] [38]
代謝拮抗物質
代謝拮抗物質は、DNAおよびRNAの合成を阻害する分子群である。その多くは、DNAおよびRNAの構成要素に類似した構造をしている。構成要素はヌクレオチドであり、核酸塩基、糖およびリン酸基からなる分子である。核酸塩基は、プリン（グアニンおよびアデニン）とピリミジン（シトシン、チミンおよびウラシル）に分けられる。代謝拮抗物質は核酸塩基またはヌクレオシド（リン酸基のないヌクレオチド）に似ているが、化学基が変化している。[42]これらの薬剤は、DNA合成に必要な酵素を阻害するか、DNAまたはRNAに組み込まれることで効果を発揮する。DNA合成に関与する酵素を阻害することで、DNAは複製できなくなるため、有糸分裂が防止される。また、分子がDNAに誤って組み込まれると、DNAが損傷し、プログラム細胞死（アポトーシス）が誘発される可能性がある。アルキル化剤とは異なり、代謝拮抗剤は細胞周期に依存します。つまり、細胞周期の特定の部分、この場合はS期（DNA合成期）でのみ作用します。このため、ある用量で効果はプラトーに達し、比例して用量を増やしても細胞死は起こりません。代謝拮抗剤のサブタイプには、抗葉酸剤、フルオロピリミジン、デオキシヌクレオシド類似体、チオプリンがあります。[37] [42]
抗葉酸薬には、メトトレキサートとペメトレキセドがある。メトトレキサートは、ジヒドロ葉酸からテトラヒドロ葉酸を再生する酵素であるジヒドロ葉酸還元酵素（DHFR）を阻害する。メトトレキサートによって酵素が阻害されると、細胞内の葉酸補酵素レベルが減少する。これらは、DNA合成と細胞分裂に不可欠なチミジル酸とプリンの生成に必要である。 [6] ：55〜59 [7] ：11 ペメトレキセドは、プリンとピリミジンの生成に影響を与える別の代謝阻害薬であり、したがってDNA合成も阻害する。主に酵素チミジル酸合成酵素を阻害するが、DHFR、アミノイミダゾールカルボキサミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ、グリシナミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼにも影響を及ぼします。[43]フルオロピリミジンにはフルオロウラシルとカペシタビンが含まれる。フルオロウラシルは核酸塩基類似体で、細胞内で代謝されて少なくとも2つの活性産物、5-フルオロウリジン一リン酸（FUMP）と5-フルオロ-2'-デオキシウリジン5'-リン酸（fdUMP）を形成する。FUMPはRNAに組み込まれ、fdUMPはチミジル酸合成酵素を阻害し、どちらも細胞死をもたらす。[7] ：11 カペシタビンは5-フルオロウラシルのプロドラッグで、細胞内で分解されて活性薬を生成する。[44]デオキシヌクレオシド類似体には、シタラビン、ゲムシタビン、デシタビン、アザシチジン、フルダラビン、ネララビン、クラドリビン、クロファラビン、ペントスタチンが含まれる。チオプリンにはチオグアニンとメルカプトプリンが含まれる。[37] [42]
抗微小管剤
抗微小管剤は、微小管の機能を阻害することで細胞分裂を阻害する植物由来の化学物質です。微小管は、 α-チューブリンとβ-チューブリンという2つのタンパク質から構成される重要な細胞構造です。これらは中空の棒状の構造で、細胞分裂などの細胞機能に必要です。[45]微小管は動的な構造で、常に組み立てと分解を続けています。ビンカアルカロイドとタキサンは、抗微小管剤の2つの主要なグループであり、これらの薬剤グループは両方とも微小管機能不全を引き起こしますが、その作用機序はまったく逆です。ビンカアルカロイドは微小管の組み立てを阻害し、タキサンは微小管の分解を阻害します。そうすることで、癌細胞に有糸分裂の大惨事を誘発することができます。 [46] これに続いて細胞周期停止が起こり、プログラム細胞死（アポトーシス）が誘発されます。[37] [47]これらの薬剤は、腫瘍が成長し転移するために不可欠なプロセスである血管の成長にも影響を与える可能性があります。 [47]
ビンカアルカロイドは、マダガスカルニチニチソウ（Catharanthus roseus） [ 48] [49]から抽出され、以前はVinca roseaとして知られていました。これらはチューブリンの特定の部位に結合し、チューブリンが微小管に組み立てられるのを阻害します。元々のビンカアルカロイドは、ビンクリスチンやビンブラスチンなどの天然物です。[50] [51] [52] [53]これらの薬剤の成功を受けて、半合成ビンカアルカロイドが製造されました：ビノレルビン（非小細胞肺癌の治療に使用[52] [54] [55]）、ビンデシン、ビンフルニン[47]。これらの薬剤は細胞周期特異的です。これらはS期のチューブリン分子に結合し、M期に必要な適切な微小管形成を阻害します。[39]
タキサンは天然および半合成の薬剤である。このクラスの最初の薬剤であるパクリタキセルは、もともと太平洋イチイのTaxus brevifoliaから抽出された。現在、この薬剤とこのクラスの別の薬剤であるドセタキセルは、別のイチイの木であるTaxus baccataの樹皮に含まれる化学物質から半合成的に製造されている。[56]
ポドフィロトキシンは、主にアメリカメイアップル（Podophyllum peltatum）とヒマラヤメイアップル（Sinopodophyllum hexandrum ）から得られる抗腫瘍性リグナンです。抗微小管活性を持ち、そのメカニズムはビンカアルカロイドのものと似ており、チューブリンに結合して微小管の形成を阻害します。ポドフィロトキシンは、作用機序が異なる2つの薬剤、エトポシドとテニポシドの製造に使用されています。[57] [58]
トポイソメラーゼ阻害剤
トポイソメラーゼ阻害剤は、トポイソメラーゼ Iとトポイソメラーゼ IIという2 つの酵素の活性に影響を与える薬剤です。たとえば、DNA の複製または転写中に DNA の二重鎖らせんがほどかれると、隣接する開いていない DNA は、ねじれたロープの真ん中を開くように、よりきつく巻き付きます (スーパーコイル)。この効果によって引き起こされるストレスは、トポイソメラーゼ酵素によって部分的に促進されます。トポイソメラーゼ酵素は DNA に 1 本鎖または 2 本鎖の切断を引き起こし、DNA 鎖の張力を軽減します。これにより、複製または転写中に DNA が正常にほどけるようになります。トポイソメラーゼ I または II を阻害すると、これらのプロセスの両方が妨げられます。[59] [60]
トポイソメラーゼ I 阻害剤であるイリノテカンとトポテカンは、中国の観賞用樹木Camptotheca acuminataから得られるカンプトテシンから半合成的に誘導される。[39]トポイソメラーゼ II を標的とする薬剤は 2 つのグループに分けられる。トポイソメラーゼ II 毒は、DNA に結合する酵素のレベルを増加させる。これにより DNA の複製と転写が妨げられ、DNA 鎖が切断され、プログラム細胞死 (アポトーシス) がもたらされる。これらの薬剤には、エトポシド、ドキソルビシン、ミトキサントロン、テニポシドなどがある。2 番目のグループである触媒阻害剤は、トポイソメラーゼ II の活性を阻害し、DNA が適切にほどけなくなるため DNA の合成と翻訳を妨げる薬剤である。このグループには、ノボビオシン、メルバロン、アクラルビシンなどがあり、これらには他にも重要な作用機序がある。[61]
細胞毒性抗生物質
細胞毒性抗生物質は、さまざまな作用機序を持つ多様な薬剤群です。化学療法の適応症における共通のテーマは、細胞分裂を阻害することです。最も重要なサブグループはアントラサイクリンとブレオマイシンです。その他の著名な例としては、マイトマイシンCとアクチノマイシンがあります。[62]
アントラサイクリンの中で、ドキソルビシンとダウノルビシンは最初のもので、細菌 ストレプトマイセス・ペウセチウスから得られました。[63]これらの化合物の誘導体には、エピルビシンとイダルビシンがあります。アントラサイクリングループで臨床的に使用されている他の薬剤には、ピラルビシン、アクラルビシン、ミトキサントロンがあります。[64]アントラサイクリンのメカニズムには、DNAインターカレーション（分子がDNAの2つの鎖の間に挿入される）、細胞間分子を損傷する反応性の高いフリーラジカルの生成、トポイソメラーゼ阻害などがあります。[65]
アクチノマイシンはDNAに挿入してRNAの合成を阻害する複合分子である。[66]
ブレオマイシンはストレプトマイセス・バーティシラスから単離された糖ペプチドで、DNAに挿入されるが、 DNAに損傷を与えるフリーラジカルを生成する。これはブレオマイシンが金属イオンに結合し、化学的に還元され、酸素と反応するときに起こる。[67] [6] : 87
マイトマイシンはDNAをアルキル化する能力を持つ細胞毒性抗生物質である。[68]
配達
化学療法のほとんどは静脈内投与され ますが、いくつかの薬剤は経口投与できます（例：メルファラン、ブスルファン、カペシタビン）。最近（2016年）のシステマティックレビューによると、経口療法では、患者とケアチームが治療計画の遵守を維持しサポートすることがさらに困難になります。[69]
血管アクセスデバイスとして知られる静脈内薬剤投与法は数多くある。これらには、翼状輸液デバイス、末梢静脈カテーテル、正中線カテーテル、末梢挿入中心静脈カテーテル（PICC）、中心静脈カテーテル、および埋め込み型ポートが含まれる。これらのデバイスは、化学療法の期間、投与方法、および化学療法剤の種類に応じて用途が異なっている。[7] ：94–95
静脈内化学療法は、個人、がん、がんのステージ、化学療法の種類、投与量に応じて、入院または外来で実施される。継続的、頻繁または長期の静脈内化学療法の投与では、アクセスを維持するためにさまざまなシステムを血管に外科的に挿入することがある。[7] : 113–118 一般的に使用されるシステムは、ヒックマンライン、ポートアキャス、およびPICCラインである。これらは感染リスクが低く、静脈炎や血管外漏出がはるかに少なく、末梢カニューレを繰り返し挿入する必要がありません。[70]
一部の腫瘍の治療には、四肢単独灌流（メラノーマでよく使用される）[71]、または肝臓や肺への化学療法の単独注入[72]が使用されてきました。これらのアプローチの主な目的は、全身に甚大なダメージを与えることなく、腫瘍部位に非常に高用量の化学療法を投与することです。 [73]これらのアプローチは、孤立性または限定的な転移を制御するのに役立ちますが、定義上、全身性ではないため、分散転移や微小転移を治療することはできません。[要出典]
5-フルオロウラシルなどの局所化学療法は、非黒色腫皮膚癌の一部症例の治療に使用されます。[74]
癌が中枢神経系に影響を及ぼしている場合、または髄膜疾患を伴う場合は、髄腔内化学療法が行われることがあります。[4]
副作用
化学療法には、使用する薬剤の種類に応じてさまざまな副作用があります。最も一般的な薬剤は、血液細胞や口、胃、腸の内壁の細胞など、体内の分裂の速い細胞に主に影響を及ぼします。化学療法に関連する毒性は、投与後数時間または数日以内に急性に発生する場合もあれば、数週間から数年にわたって慢性的に発生する場合もあります。[6] : 265
免疫抑制と骨髄抑制
事実上すべての化学療法レジメンは、骨髄を麻痺させ、白血球、赤血球、血小板の減少を引き起こすことにより、免疫系を抑制する可能性がある。 貧血や血小板減少症では輸血が必要になる場合がある。好中球減少症（好中球顆粒球数が0.5 x 10 9 /リットル未満に減少する）は、合成G-CSF（顆粒球コロニー刺激因子、例：フィルグラスチム、レノグラスチム、エフベマレノグラスチムアルファ）で改善できる。[75]
いくつかの治療法で起こる非常に重篤な骨髄抑制では、ほぼすべての骨髄幹細胞（白血球と赤血球を生成する細胞）が破壊されるため、同種または自己の 骨髄細胞移植が必要になります。（自己骨髄移植では、治療前に患者から細胞を採取し、増殖させてから治療後に再注入します。同種骨髄移植では、細胞はドナーから採取されます。）しかし、骨髄へのこの干渉のために病気を発症する人もいます。[76]
化学療法を受けている人は、手を洗うこと、病人との接触を避けること、その他の感染を減らす対策を講じることが推奨されていますが、感染症の約 85% は、患者自身の消化管（口腔を含む）と皮膚に自然に存在する微生物によるものです。[77] : 130 これは、敗血症などの全身感染症、または単純ヘルペス、帯状疱疹、またはヘルペスウイルス科の他のメンバーなどの局所的な発生として現れることがあります。[78]発熱や感染の兆候が現れる前に、キノロンやトリメトプリム/スルファメトキサゾールなどの一般的な抗生物質を服用することで、病気や死亡のリスクを減らすことができます。 [79]キノロンは、主に血液癌の予防に効果的です。[79]ただし、一般的に、化学療法後に免疫抑制状態になり抗生物質を服用する 5 人ごとに 1 人の発熱を防ぐことができ、抗生物質を服用する 34 人ごとに 1 人の死亡を防ぐことができます。[79]免疫系が極めて低いレベルまで抑制されているため、化学療法による治療が延期されることもあります。[要出典]
日本では、政府は化学療法を受けている人の免疫力の低下を抑えるために、トラメテス・バーシカラーなどの薬用キノコの使用を承認している。 [80]
トリラシクリブは、化学療法による骨髄抑制の予防に承認されているサイクリン依存性キナーゼ4/6の阻害剤です。この薬は骨髄機能を保護するために化学療法の前に投与されます。[81]
好中球減少性腸炎
免疫系の抑制により、好中球減少性腸炎（チフリン炎）は「化学療法による生命を脅かす胃腸合併症」です。[82] チフリン炎は、吐き気、嘔吐、下痢、腹部膨張、発熱、悪寒、または腹痛や圧痛などの症状として現れる腸の感染症です。 [83]
腸チフス炎は医学的緊急事態です。予後は非常に悪く、迅速に認識され積極的に治療されなければ、しばしば致命的です。[84]治療の成功は、高い疑いとCTスキャンの使用による早期診断、合併症のない症例に対する非手術的治療、そして再発を防ぐための選択的右半結腸切除術にかかっています。[84]
胃腸障害
吐き気、嘔吐、食欲不振、下痢、腹部のけいれん、便秘は、分裂の速い細胞を殺す化学療法薬の一般的な副作用です。[85] 栄養失調や脱水症状は、胃腸障害のために、レシピエントが十分に食べたり飲んだりしなかったり、頻繁に嘔吐したりすると起こります。これにより、急激な体重減少が起こることがありますが、吐き気や胸焼けを和らげようとして食べ過ぎると、時には体重増加が起こることもあります。体重増加は、一部のステロイド薬によっても引き起こされることがあります。これらの副作用は、制吐薬で軽減または排除できることが多いです。確実性の低いエビデンスでは、プロバイオティクスが化学療法単独または放射線療法との併用に関連する下痢の予防および治療効果がある可能性も示唆されています。[86]しかし、下痢や腹部膨満はチフス炎の症状でもあり、非常に重篤で生命を脅かす可能性のある緊急医療行為であり、直ちに治療を必要とするため、強く疑うことが適切である。[87]
貧血
貧血は、骨髄抑制性化学療法と、出血、血球破壊（溶血）、遺伝性疾患、腎機能障害、栄養失調、慢性疾患による貧血などの癌関連の原因が組み合わさって起こることがあります。貧血を軽減する治療には、造血促進ホルモン（エリスロポエチン）、鉄分補給、輸血などがあります。[88] [89] [90]骨髄抑制療法は出血しやすい傾向を引き起こし、貧血につながります。急速に分裂する細胞や血球を殺す薬は、血液中の血小板の数を減らし、あざや出血を引き起こす可能性があります。極端に低い血小板数は、血小板輸血によって一時的に増やすことができ、化学療法中に血小板数を増やす新薬が開発されています。[91] [92] [93] [94]血小板数を回復させるために化学療法が延期されることもあります。
疲労は癌やその治療の結果である可能性があり、治療後数ヶ月から数年にわたって続くことがあります。疲労の生理的原因の1つは貧血であり、化学療法、手術、放射線治療、原発性および転移性疾患、または栄養不足によって引き起こされる可能性があります。 [ 95] [96] 有酸素運動は固形腫瘍を持つ人々の疲労を軽減するのに有益であることがわかっています。[97]
吐き気と嘔吐
吐き気と嘔吐は、がん患者とその家族にとって最も恐れられているがん治療関連の副作用の 2 つです。1983 年に Coates らは、化学療法を受けている人が吐き気と嘔吐をそれぞれ 1 位と 2 位に挙げていることを発見しました。[98]この時代に高度催吐性薬剤を投与された人の最大 20% が、治癒の可能性がある治療を延期、または拒否しました。[99]化学療法誘発性吐き気と嘔吐 (CINV) は、多くの治療と一部のがん種でよく見られます。1990 年代以降、いくつかの新しいクラスの制吐剤が開発され、商品化され、化学療法レジメンのほぼ普遍的な標準となり、多くの人々のこれらの症状をうまく管理するのに役立っています。これらの不快で時には衰弱させる症状を効果的に緩和することで、耐性が向上し、全体的な健康状態が改善して治療が中断されることが減り、患者の生活の質が向上し、治療サイクルがより効率的になります。[100]
脱毛
化学療法カール
脱毛症（脱毛症）は、急速に分裂する細胞を殺す化学療法によって引き起こされることがあります。また、他の薬剤によって髪が薄くなることもあります。これらはほとんどの場合一時的な影響です。髪は通常、最後の治療から数週間後に再生し始めますが、色、質感、太さ、またはスタイルが変化することがあります。再生後に髪がカールする傾向があり、「化学カール」と呼ばれる状態になることがあります。重度の脱毛は、ドキソルビシン、ダウノルビシン、パクリタキセル、ドセタキセル、シクロホスファミド、イホスファミド、エトポシドなどの薬剤で最もよく発生します。一部の標準的な化学療法レジメンによって、永久的な薄毛または脱毛が起こることがあります。[ 101]
化学療法誘発性脱毛症は非アンドロゲン性メカニズムによって起こり、全頭脱毛症、休止期脱毛症、または頻度は低いが円形脱毛症として現れることがある。[102]化学療法誘発性脱毛症は、毛包の有糸分裂率が高いため全身治療を伴うことが多く、アンドロゲン性脱毛症よりも可逆的であるが、[103] [104]永久的なケースも発生する可能性がある。[105]化学療法は、男性よりも女性に脱毛を引き起こすことが多い。[106]
頭皮冷却は永久的な脱毛と一時的な脱毛の両方を防ぐ手段を提供しますが、この方法については懸念が提起されています。[107] [108]
二次腫瘍
化学療法や放射線療法が成功した後に二次腫瘍が発生することがあります。最も一般的な二次腫瘍は二次急性骨髄性白血病で、主にアルキル化剤やトポイソメラーゼ阻害剤による治療後に発生します。[109]小児がんの生存者は、一般人口と比較して、治療後30年間に二次腫瘍を発症する可能性が13倍以上高くなります。 [110]この増加のすべてが化学療法に起因するわけではありません。
不妊
化学療法の中には性腺毒性があり、不妊症を引き起こす可能性があるものもある。[111]リスクの高い化学療法には、プロカルバジンやシクロホスファミド、イホスファミド、ブスルファン、メルファラン、クロラムブシル、クロルメチンなどのアルキル化薬などがある。 [111]リスクが中程度の薬剤には、ドキソルビシンやシスプラチン、カルボプラチンなどの白金類似体がある。[111]一方、性腺毒性のリスクが低い治療法には、ビンクリスチンやビンブラスチンなどの植物由来物質、ブレオマイシンやダクチノマイシンなどの抗生物質、メトトレキサート、メルカプトプリン、5-フルオロウラシルなどの代謝拮抗薬がある。[111]
化学療法による女性不妊症は、原始卵胞の喪失による早発卵巣不全に起因するものと思われる。[112]この喪失は必ずしも化学療法剤の直接的な影響ではなく、損傷した発育中の卵胞を置き換えるための成長開始速度の増加によるものである可能性がある。[112]
化学療法の前には、精液、卵巣組織、卵母細胞、または胚の凍結保存など、いくつかの生殖能力保存方法から選択することができます。 [113]がん患者の半数以上が高齢者であるため、この副作用は少数の患者にのみ関係します。1999年から2011年にかけてフランスで行われた研究では、女性に性腺毒性物質を投与する前に胚を凍結すると、34%の症例で治療が遅れ、妊娠を希望する生存例の27%で生児が生まれ、追跡期間は1年から13年とさまざまでした。[114]
潜在的な保護剤または減衰剤にはGnRH類似体があり、いくつかの研究ではヒトの生体内での保護効果が示されているが、いくつかの研究ではそのような効果は示されていない。スフィンゴシン-1-リン酸（S1P）も同様の効果を示しているが、スフィンゴミエリンのアポトーシス経路を阻害するそのメカニズムは、化学療法薬のアポトーシス作用も妨げる可能性がある。[115]
造血幹細胞移植の前処置としての化学療法では、重症再生不良性貧血に対してシクロホスファミドのみで前処置を受けた人を対象にした研究では、移植時に26歳未満の女性全員で卵巣の回復がみられたが、26歳以上の女性16人中5人のみに回復がみられたという結果が出ている。[116]
催奇形性
化学療法は妊娠中、特に妊娠初期に催奇形性があり、化学療法中にこの時期に妊娠が判明した場合は、通常、中絶が推奨されるほどである。 [117]妊娠中期および後期の曝露では、通常、催奇形性リスクや認知発達への悪影響は増加しないが、妊娠のさまざまな合併症や胎児骨髄抑制のリスクが増加する可能性がある。[117]
生殖能力のある女性患者は、化学療法中および最後の投与後数ヶ月間（例えばドキソルビシンの場合は6ヶ月間[118] ）は効果的な避妊法を用いるべきである。
以前に化学療法や放射線療法を受けた男性の場合、治療後に妊娠した子供に遺伝的欠陥や先天性奇形が増えることはないようです。[117]生殖補助技術や顕微操作技術の使用により、このリスクが高まる可能性があります。[117]以前に化学療法を受けた女性の場合、その後の妊娠で流産や先天性奇形が増えることはありません。[117]ただし、治療の合間または治療直後に体外受精や胚凍結保存が行われると、成長中の卵母細胞に遺伝的リスクが生じる可能性があるため、赤ちゃんのスクリーニングが推奨されています。[117]
末梢神経障害
化学療法を受けている人の30～40％が化学療法誘発性末梢神経障害（CIPN）を経験します。これは進行性で持続的で、多くの場合不可逆的な症状で、痛み、チクチク感、しびれ、寒さへの敏感さを引き起こし、手足から始まり腕や脚に進行することがあります。[119] CIPNに関連する化学療法薬には、サリドマイド、エポチロン、ビンカアルカロイド、タキサン、プロテアソーム阻害剤、プラチナベースの薬などがあります。[119] [120] CIPNが発生するかどうか、また発生する場合の程度は、薬剤の選択、使用期間、総消費量、および患者が既に末梢神経障害を患っているかどうかによって決まります。症状は主に感覚的なものですが、運動神経や自律神経系が影響を受ける場合もあります。[121] CIPNは多くの場合、最初の化学療法投与後に発症し、治療が続くにつれて重症度が増しますが、この進行は通常、治療の完了時に安定します。プラチナベースの薬剤は例外で、これらの薬剤では、治療終了後も数か月間感覚が悪化し続ける可能性があります。[122]一部のCIPNは不可逆的であるようです。[122]痛みは薬物療法やその他の治療で管理できることが多いですが、しびれは通常、治療に抵抗性があります。[123]
認知障害
化学療法を受けている人の中には、疲労感や集中力の低下などの非特異的な神経認知障害を報告する人もいます。これは化学療法後認知障害と呼ばれることもあり、一般メディアやソーシャルメディアでは「ケモブレイン」と呼ばれています。[124]
腫瘍崩壊症候群
特に大きな腫瘍や、リンパ腫、奇形腫、一部の白血病など白血球数の多い癌では、腫瘍崩壊症候群を発症する人もいます。癌細胞の急速な崩壊により、細胞内から化学物質が放出されます。これに続いて、血液中に高レベルの尿酸、カリウム、リン酸が検出されます。高レベルのリン酸は二次性副甲状腺機能低下症を引き起こし、血液中のカルシウム濃度が低下します。[125]これにより腎臓が損傷し、高レベルのカリウムは不整脈を引き起こす可能性があります。予防法は利用可能であり、大きな腫瘍を持つ人々にしばしば開始されますが、これは治療せずに放置すると死に至る可能性のある危険な副作用です。[7] : 202
臓器障害
心毒性（心臓障害）は、アントラサイクリン系薬剤（ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、リポソームドキソルビシン）の使用時に特に顕著である。その原因は、細胞内でのフリーラジカルの生成とそれに続くDNA損傷である可能性が高い。心毒性を引き起こすが発生率が低い他の化学療法剤としては、シクロホスファミド、ドセタキセル、クロファラビンがある。[126]
肝毒性（肝臓障害）は多くの細胞毒性薬によって引き起こされる可能性がある。個人の肝障害に対する感受性は、がん自体、ウイルス性肝炎、免疫抑制、栄養不足などの他の要因によって変化する可能性がある。肝障害は、肝細胞の損傷、肝類洞症候群（肝臓の静脈の閉塞）、胆汁うっ滞（胆汁が肝臓から腸に流れない状態）、肝線維症から構成される可能性がある。[127] [128]
腎毒性（腎臓障害）は、腫瘍崩壊症候群によって引き起こされる場合もあれば、腎臓による薬物クリアランスの直接的な影響によって引き起こされる場合もあります。薬剤によって腎臓のさまざまな部分に影響が及び、毒性は無症状（血液検査や尿検査でのみ確認）の場合もあれば、急性腎障害を引き起こす場合もあります。[129] [130]
耳毒性（内耳の損傷）はプラチナ系薬剤の一般的な副作用であり、めまいや回転性めまいなどの症状を引き起こす可能性があります。[131] [132]プラチナ類似体で治療された小児は難聴を発症するリスクがあることが判明しています。[133] [134] [135]
Wikiversity には、国際耳毒性管理グループ (IOMG)に関する学習リソースがあります。
その他の副作用
あまり一般的ではない副作用としては、皮膚の赤み（紅斑）、皮膚の乾燥、爪の損傷、口の乾燥（口腔乾燥症）、水分貯留、性的インポテンツなどがあります。一部の薬剤は、アレルギー反応または偽アレルギー反応を引き起こす可能性があります。
特定の化学療法剤は、心血管疾患（例：ドキソルビシン）、間質性肺疾患（例：ブレオマイシン）、およびまれに二次性腫瘍（例：ホジキン病に対するMOPP療法）を含む臓器特異的な毒性と関連している。[136]
手足症候群は細胞毒性化学療法のもう一つの副作用である。[137]
がん患者は診断時や化学療法の治療中にも栄養上の問題に悩まされることが多い。研究によると、がん治療を受けている小児や若者の場合、経腸栄養に比べて非経口栄養が体重増加やカロリー・タンパク質摂取量の増加につながる可能性があることが示唆されている。[138]
制限事項
化学療法は必ずしも効果があるわけではなく、たとえ有効であったとしても、がんを完全に破壊できるとは限りません。人々はしばしばその限界を理解していません。治癒不可能なステージ4のがんと新たに診断された人々を対象としたある研究では、肺がん患者の3分の2以上と大腸がん患者の5分の4以上が、依然として化学療法ががんを治す可能性が高いと信じていました。[139]
血液脳関門は、脳への化学療法薬の送達の障害となる。これは、脳が有害な化学物質から保護するための広範なシステムを備えているためである。薬物トランスポーターは、脳および脳の血管細胞から脳脊髄液および血液循環に薬物を送り出すことができる。これらのトランスポーターはほとんどの化学療法薬を送り出すため、脳腫瘍の治療におけるその有効性は低下する。ロムスチンやテモゾロミドなどの小さな親油性 アルキル化剤のみが、この血液脳関門を通過できる。[140] [141] [142]
腫瘍内の血管は、正常組織に見られる血管とは大きく異なります。腫瘍が成長すると、血管から最も遠い腫瘍細胞は酸素不足（低酸素状態）になります。これを打ち消すために、腫瘍細胞は新しい血管の成長を指示します。新しく形成された腫瘍血管は形成が不十分で、腫瘍のすべての領域に十分な血液を供給しません。多くの薬剤が循環器系によって腫瘍に送達されるため、薬剤送達に問題が生じます。[143]
抵抗
耐性は化学療法薬による治療失敗の主な原因である。がんにおける耐性の原因はいくつか考えられるが、その1つは、がん細胞の表面にある小さなポンプの存在であり、このポンプが細胞内から細胞外へ化学療法薬を活発に移動させる。がん細胞は化学療法薬から身を守るために、 p糖タンパク質と呼ばれるこれらのポンプを大量に産生する。p糖タンパク質やその他の化学療法薬排出ポンプの研究は現在進行中である。p糖タンパク質の機能を阻害する薬剤の研究が行われているが、毒性や抗がん剤との相互作用のため、開発は困難であった。[144] [145]耐性のもう1つのメカニズムは遺伝子増幅であり、がん細胞によって遺伝子の複数のコピーが生成されるプロセスである。これにより、複製に関与する遺伝子の発現を低下させる薬剤の効果を克服する。遺伝子のコピーが増えると、薬剤は遺伝子の発現をすべて防ぐことができなくなり、細胞は増殖能力を回復することができる。がん細胞は、アポトーシス（プログラム細胞死）の細胞経路に欠陥を引き起こすこともある。ほとんどの化学療法薬はこのようにしてがん細胞を殺すため、アポトーシスに欠陥があるとこれらの細胞は生き残り、耐性を持つようになる。多くの化学療法薬はDNA損傷も引き起こすが、これは細胞内のDNA修復酵素によって修復できる。これらの遺伝子の上方制御はDNA損傷を克服し、アポトーシスの誘導を防ぐことができる。チューブリンなどの薬物標的タンパク質を生成する遺伝子の変異は、薬物がタンパク質に結合できないようにすることがあり、これらのタイプの薬物に対する耐性につながる。[146]化学療法で使用される薬物は細胞ストレスを誘発し、がん細胞を死滅させることができるが、特定の条件下では、細胞ストレスが遺伝子発現の変化を誘発し、いくつかのタイプの薬物に対する耐性を可能にすることがある。[147]肺がんでは、転写因子NFκBが炎症経路を介して化学療法に対する耐性に役割を果たしていると考えられている。[148] [149] [150]
細胞毒性薬と標的療法
標的療法は、細胞毒性薬の使用で見られる多くの問題を克服できる、比較的新しい種類の抗がん剤です。これらは、低分子と抗体の 2 つのグループに分けられます。細胞毒性薬の使用で見られる強力な毒性は、薬の細胞特異性の欠如によるものです。細胞毒性薬は、急速に分裂する細胞、腫瘍、正常細胞を殺します。標的療法は、がん細胞が利用する細胞タンパク質またはプロセスに影響を及ぼすように設計されています。[151]これにより、がん組織に高用量を投与しながら、他の組織には比較的低用量を投与することができます。副作用は、細胞毒性化学療法薬に見られるものよりも軽度であることが多いですが、生命を脅かす影響が発生することがあります。当初、標的療法は 1 つのタンパク質のみを選択するものとされていました。現在では、薬が結合できるタンパク質ターゲットの範囲が広いことが明らかになっています。標的療法の標的の一例としては、フィラデルフィア染色体から生成されるBCR-ABL1タンパク質がある。これは慢性骨髄性白血病や急性リンパ性白血病の患者の一部によく見られる遺伝子異常である。この融合タンパク質は、低分子薬であるイマチニブによって阻害される酵素活性を有する。[152] [153] [154] [155]
作用機序
がんは、細胞の制御不能な増殖と悪性行動（浸潤や転移など）が組み合わさったものです。 [156]がんは遺伝的感受性と環境要因の相互作用によって引き起こされます。 [157] [158]これらの要因により、がん遺伝子（細胞の増殖速度を制御する遺伝子）と腫瘍抑制遺伝子（がんを防ぐのに役立つ遺伝子）の遺伝子変異が蓄積し、がん細胞に制御不能な増殖などの悪性特性が与えられます。[159] : 93–94
広い意味では、ほとんどの化学療法薬は有糸分裂（細胞分裂）を阻害することで作用し、分裂の速い細胞を効果的に標的とします。これらの薬剤は細胞に損傷を与えるため、細胞毒性と呼ばれます。これらの薬剤は、DNAの損傷や細胞分裂に関与する細胞機構の阻害など、さまざまなメカニズムによって有糸分裂を阻害します。[39] [160]これらの薬剤が癌細胞を殺す理由の1つは、アポトーシスと呼ばれるプログラムされた細胞死を誘導するためであるという理論があります。[161]
化学療法は細胞分裂に影響を与えるため、増殖速度の速い腫瘍（急性骨髄性白血病やホジキン病などの悪性リンパ腫など）は、標的細胞の大部分が常に細胞分裂しているため、化学療法に対する感受性が高くなります。低悪性度リンパ腫などの増殖速度の遅い悪性腫瘍は、化学療法に対する反応がはるかに緩やかになる傾向があります。 [4]異質腫瘍は、腫瘍内のサブクローン集団に応じて、化学療法剤に対する感受性が異なる場合もあります。[162]
免疫系の細胞も化学療法の抗腫瘍効果に重要な役割を果たします。[163]例えば、化学療法薬のオキサリプラチンとシクロホスファミドは、免疫系によって検出可能な方法で腫瘍細胞を死滅させ（免疫原性細胞死と呼ばれる）、抗腫瘍機能を持つ免疫細胞を動員します。[164]癌の免疫原性腫瘍細胞死を引き起こす化学療法薬は、反応しない腫瘍を免疫チェックポイント療法に敏感にすることができます。[165]
その他の用途
一部の化学療法薬は、自己免疫疾患[166]や非癌性形質細胞疾患など、癌以外の疾患にも使用されています。場合によっては、副作用が最小限に抑えられる低用量で使用されることが多く、一方[166]、癌の治療に使用される用量と同等の用量が使用される場合もあります。メトトレキサートは、関節リウマチ(RA) [167] 、 乾癬[168] 、強直性脊椎炎[169]、多発性硬化症[170]の治療に使用されます。 [ 171] RAで見られる抗炎症反応は、免疫抑制を引き起こすアデノシンの増加、免疫調節性シクロオキシゲナーゼ-2酵素経路への影響、炎症性サイトカインの減少、抗増殖特性によるものと考えられています。[167]メトトレキサートは多発性硬化症と強直性脊椎炎の両方の治療に使用されていますが、これらの疾患に対する有効性はまだ不明です。[169] [170] [171]シクロホスファミドは、全身性エリテマトーデスの一般的な症状であるループス腎炎の治療に使用されることがあります。[172]デキサメタゾンは、ボルテゾミブまたはメルファランのいずれかと併用して、 ALアミロイドーシスの治療によく使用されます。最近では、ボルテゾミドとシクロホスファミドおよびデキサメタゾンの併用も、ALアミロイドーシスの治療薬として有望であることが示されています。骨髄腫の治療に使用されるレナリドミドなどの他の薬剤も、ALアミロイドーシスの治療に有望であることが示されています。[173]
化学療法薬は、骨髄移植（造血幹細胞移植）前のコンディショニング療法にも使用される。コンディショニング療法は、移植片が生着できるようにレシピエントの免疫系を抑制するために用いられる。シクロホスファミドは、この方法で使用される一般的な細胞毒性薬であり、全身照射と組み合わせて使用されることが多い。化学療法薬は、レシピエントの骨髄細胞を永久に除去するために高用量で使用される場合もあれば（骨髄破壊的コンディショニング）、永久的な骨髄喪失を防ぐ低用量で使用される場合もある（骨髄非破壊的および強度低減コンディショニング）。[174]非がん設定で使用される場合、治療は依然として「化学療法」と呼ばれ、がん患者に使用されるのと同じ治療センターで行われることが多い。
職業上の暴露と安全な取り扱い
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1970年代に抗腫瘍薬（化学療法薬）が危険であると特定され、アメリカ医療システム薬剤師会（ASHP）は1983年に危険薬の取り扱いに関する勧告を発表し、危険薬の概念を導入した。連邦規制の適応は、米国労働安全衛生局（OSHA）が1986年に初めてガイドラインを発表し、その後1996年、1999年、そして最近では2006年に更新したときに行われた。 [175]
それ以来、国立労働安全衛生研究所（NIOSH）はこれらの薬剤に関して職場での評価を行っている。抗腫瘍薬への職業上の曝露は、不妊症や発がん性の可能性など、さまざまな健康影響に関連している。NIOSHの警告レポートでは、女性薬剤師が乳頭状移行上皮がんと診断されたケースなど、いくつかのケースが報告されている。薬剤師がこの病気と診断される12年前、彼女は病院で20か月間勤務し、複数の抗腫瘍薬の調製を担当していた。[176]この薬剤師にはがんの他のリスク要因がなかったため、彼女のがんは抗腫瘍薬への曝露に起因するものとされたが、文献では因果関係が確立されていない。別のケースでは、バイオセーフティキャビネットの故障により看護職員が抗腫瘍薬に曝露したと考えられている。調査により、曝露から2か月後と9か月後に遺伝毒性バイオマーカーの証拠が明らかになった。
曝露経路
抗腫瘍薬は通常、静脈内、筋肉内、髄腔内、または皮下投与で投与される。ほとんどの場合、患者に投与する前に、複数の作業員が薬剤を準備し、取り扱う必要がある。薬剤の取り扱い、準備、投与、または抗腫瘍薬に接触した物体の洗浄に携わる作業員は、危険な薬剤に潜在的にさらされる。[177]医療従事者は、薬剤師や薬剤技術者が抗腫瘍薬を準備および取り扱う場合や、看護師や医師が患者に薬剤を投与する場合など、さまざまな状況で薬剤にさらされる。さらに、医療施設で抗腫瘍薬を廃棄する責任者もさらされるリスクがある。[178]
抗腫瘍剤を準備、取り扱い、投与する医療従事者が着用する手袋にかなりの量の抗腫瘍剤が見つかっていることから、経皮暴露が主な暴露経路であると考えられている。もう 1 つの注目すべき暴露経路は、薬剤の蒸気の吸入である。複数の研究で暴露経路として吸入が調査されており、空気サンプルでは危険なレベルは示されていないものの、潜在的な暴露経路であることに変わりはない。手から口への摂取は、医療機関で強制されている衛生基準のため、他の暴露経路に比べて可能性は低い。しかし、特に職場など医療機関外では、潜在的な暴露経路であることに変わりはない。また、針刺しによる注射によってこれらの危険な薬剤に暴露されることもある。この分野で行われた研究では、医療従事者からの複数の尿サンプルの証拠を調べることで、職業上の暴露が発生することが立証されている。[179]
危険
危険な薬物は医療従事者を深刻な健康リスクにさらす。多くの研究は、抗腫瘍薬が胎児喪失、先天性奇形、不妊症など生殖器系に多くの副作用をもたらす可能性があることを示している。抗腫瘍薬に何度もさらされる医療従事者は、自然流産、死産、先天性奇形など生殖に悪影響を及ぼしている。さらに、これらの薬物への曝露は月経周期の不規則性につながることが研究で示されている。抗腫瘍薬は、これらの危険な物質に曝露された医療従事者の子供の学習障害のリスクを高める可能性もある。[180]
さらに、これらの薬剤には発がん性があります。過去50年間に、複数の研究で抗腫瘍薬への曝露による発がん性が示されている。同様に、アルキル化剤と人間の白血病発症との関連を示す研究もある。研究では、これらの薬剤に曝露した看護師の乳がん、非黒色腫皮膚がん、直腸がんのリスクが上昇すると報告されている。他の調査では、抗腫瘍薬が医療現場の労働者に遺伝毒性の影響を及ぼす可能性があることが明らかになった。 [176]
医療現場での安全な取り扱い
2018年現在、抗腫瘍薬に対する職業暴露限度は設定されておらず、OSHAや米国産業衛生専門家会議（ACGIH）は職場の安全ガイドラインを設定していない。[181]
準備
NIOSHは、作業員の被ばくを減らすように設計された換気キャビネットの使用を推奨しています。さらに、全スタッフのトレーニング、キャビネットの使用、安全プログラムの技術の初期評価の実施、薬剤の包装を開けるとき、バイアルを扱うとき、またはラベルを貼るときの保護手袋とガウンの着用を推奨しています。個人用保護具を着用するときは、使用前に手袋に物理的欠陥がないか検査し、常に二重の手袋と保護ガウンを着用する必要があります。医療従事者は、抗腫瘍薬を扱う前後に水と石鹸で手を洗い、30分ごとに、または穴が開いたときは手袋を交換し、化学療法廃棄物容器にすぐに廃棄する必要があります。[182]
使用するガウンは、ポリエチレンコーティングされたポリプロピレン製の使い捨てガウンでなければなりません。ガウンを着用する際は、ガウンが閉じられ、長袖であることを確認してください。準備が終わったら、最終製品はビニール袋で完全に密封する必要があります。[183]
医療従事者は、換気キャビネットから廃棄物容器を取り出す前に、キャビネット内のすべての廃棄物容器を拭く必要があります。最後に、作業者はすべての保護具を取り外し、換気キャビネット内で廃棄するために袋に入れます。[178]
管理
薬剤は、注射針リストや閉鎖系システムなどの防護医療機器と、換気されたキャビネット内で薬剤師が点滴チューブをプライミングするなどの技術を使用してのみ投与されるべきである。作業員は、外袋を開けて患者に薬剤を投与するための投与システムを組み立てるとき、および薬剤の投与に使用したすべての材料を廃棄するときに、常に二重手袋、ゴーグル、防護ガウンなどの個人用保護具を着用する必要がある。[181]
病院職員は抗腫瘍薬の入った点滴バッグからチューブを決して取り外すべきではなく、システム内のチューブを外すときは、チューブが十分に洗浄されていることを確認する必要がある。点滴バッグを取り外した後、職員はそれを他の使い捨てアイテムと一緒に、蓋を閉めた黄色の化学療法廃棄物容器に直接入れる必要がある。防護具は取り外し、使い捨ての化学療法廃棄物容器に入れる必要がある。これを行った後、手袋を外す前または外した後に、化学療法廃棄物を二重に袋に入れる必要がある。さらに、薬剤投与場所を離れる前には、必ず石鹸と水で手を洗わなければならない。[184]
従業員研修
医療施設で危険な薬物にさらされる仕事に就くすべての従業員は、研修を受けなければならない。研修には、出荷および受領担当者、ハウスキーパー、薬剤師、アシスタント、および抗腫瘍薬の輸送および保管に携わるすべての個人が含まれるべきである。これらの個人は、自分の仕事場に存在する薬物の危険性について情報と研修を受けるべきである。危険に遭遇する可能性のある作業場における作業および手順、危険な薬物の存在を検出するために使用されるさまざまな方法とその危険の放出方法、および生殖および発がん性の可能性を含む薬物の物理的および健康上の危険性について情報と研修を受けるべきである。さらに、これらの危険を回避し、危険から身を守るために講じるべき措置について情報と研修を受けるべきである。この情報は、医療従事者が薬物に接触するとき、つまり危険な薬物のある作業場で最初の任務を遂行するときに提供されるべきである。さらに、新しい危険が出現したとき、および新しい薬物、手順、または機器が導入されたときにも、研修が行われるべきである。[181]
ハウスキーピングと廃棄物処理
抗腫瘍薬を使用する作業場を清掃および除染する際は、空気中の薬剤濃度の上昇を防ぐために十分な換気が確保されていることを確認する必要がある。作業面を清掃する際、病院職員は各作業の前後およびシフト終了時に不活性化剤および洗浄剤を使用する必要がある。清掃は常に二重の保護手袋と使い捨てガウンを使用して行う必要がある。従業員が清掃を終えた後は、保護手袋を着用したまま、作業で使用したアイテムを黄色の化学療法廃棄物容器に廃棄する必要がある。手袋を外した後は、石鹸と水で手をよく洗う必要がある。針、空のバイアル、注射器、ガウン、手袋など、抗腫瘍薬に接触した、または抗腫瘍薬の痕跡が残っているものはすべて、化学療法廃棄物容器に入れる必要がある。[185]
流出防止
抗腫瘍剤の流出に備えて、文書化された方針を策定する必要がある。方針では、さまざまな規模の流出の可能性と、各規模に必要な手順および個人用保護具について規定する必要がある。訓練を受けた作業員が大規模な流出に対処し、すべての清掃用具を常にEPA規制に従って化学廃棄物容器に廃棄するべきであり、黄色の化学療法廃棄物容器には廃棄しない。[186]
職業上の監視
医療監視プログラムを確立する必要がある。曝露があった場合、産業保健専門家は詳細な病歴を尋ね、徹底的な身体検査を行う必要がある。いくつかの抗腫瘍薬は膀胱損傷を引き起こすことが知られているため、曝露の可能性がある労働者の尿を尿試験紙または顕微鏡検査で検査し、主に血液を探す必要がある。[176]
尿の変異原性は、1979年にファルクらが初めて使用した抗腫瘍薬への曝露の指標であり、細菌変異原性アッセイを使用している。この試験は非特異的であることに加え、食事摂取や喫煙などの外的要因の影響を受ける可能性があるため、控えめに使用されている。しかし、この試験は、抗腫瘍薬の調製中に水平フローキャビネットから垂直フロー生物学的安全キャビネットの使用を変更する上で重要な役割を果たした。水平フローキャビネットでは、医療従事者が高レベルの薬物に曝露していたためである。これにより薬物の取り扱いが変わり、抗腫瘍薬への労働者の曝露が効果的に減少した。[176]
抗腫瘍薬への曝露のバイオマーカーには、尿中プラチナ、メトトレキサート、尿中シクロホスファミドおよびイホスファミド、尿中5-フルオロウラシル代謝物などが一般的である。これに加えて、尿中に直接薬剤を測定するために使用される他の薬剤もあるが、それらはめったに使用されない。尿中のこれらの薬剤を直接測定することは、曝露レベルが高く、薬剤が吸入または経皮的に吸収されていることを示す兆候である。[176]
利用可能なエージェント
抗腫瘍剤には膨大なリストがあり、癌治療に使用される薬剤をいくつかの異なるタイプに細分化するためにいくつかの分類体系が使用されている。[187] [188]
歴史
低分子薬ががんの治療に初めて使用されたのは20世紀初頭だが、最初に使用された特定の化学物質は、もともとその目的のために使われたものではなかった。マスタードガスは第一次世界大戦中に化学兵器として使用され、造血（血液生成）の強力な抑制剤であることが発見された。 [189]窒素マスタードとして知られる類似の化合物群は、第二次世界大戦中にイェール大学医学部でさらに研究された。[190]急速に増殖する白血球にダメージを与える物質は、がんに対しても同様の効果があると考えられた。[190]そのため、1942年12月、進行したリンパ腫（リンパ系およびリンパ節のがん）の患者数名に、刺激性のガスを吸入するのではなく、静脈から薬が投与された。[190]一時的ではあったが、症状の改善は目覚ましいものだった。[191]同じ頃、第二次世界大戦中の軍事作戦中、イタリアのバーリ港に対するドイツ軍の空襲に続いて、数百人がマスタードガスに偶然さらされた。これは、ドイツが化学兵器を使用した場合の報復に備えて連合軍が輸送していたものだった。生存者の白血球数は非常に低いことが後に判明した。 [192]第二次世界大戦が終わり、報告書が機密解除された後、これらの経験が集約され、研究者たちはがんに対して同様の効果を持つ可能性のある他の物質を探すことになった。この研究から開発された最初の化学療法薬はムスチンだった。それ以来、がん治療のために他の多くの薬が開発され、初期の研究者によって発見された化学療法の原理と限界は今でも当てはまるものの、薬の開発は数十億ドル規模の産業に爆発的に成長した。[193]
用語化学療法
修飾語のない「化学療法」という言葉は、通常は癌治療を指すが、歴史的にはより広い意味を持っていた。この言葉は、1900年代初頭にポール・エールリッヒによって、抗生物質の使用（抗菌化学療法）など、あらゆる疾患の治療に化学物質を使用する（化学療法）という意味で造られた。[194]エールリッヒは、癌の治療に効果的な化学療法薬が見つかるとは楽観視していなかった。[194]最初の近代的な化学療法薬は、1907年に発見され梅毒の治療に使用されたヒ素化合物のアルスフェナミンであった。[195]その後、スルホンアミド（サルファ剤）とペニシリンが続いた。今日の用法では、 「薬物による疾患の治療」という意味は、しばしば薬物療法という言葉で表現される。
研究
ターゲットを絞った配送手段
特別に標的を定めた送達媒体は、腫瘍細胞に対する化学療法の有効レベルを高め、他の細胞に対する有効レベルを低下させることを目的としている。これにより、腫瘍の死滅率の向上、毒性の低減、またはその両方が達成されるはずである。[196]
抗体薬物複合体
抗体薬物複合体（ADC）は、抗体、薬物、およびそれらの間のリンカーで構成されています。抗体は、腫瘍細胞（腫瘍抗原として知られる）で優先的に発現するタンパク質、または血管内皮細胞などの腫瘍が利用できる細胞を標的とします。抗体は腫瘍抗原に結合して内部化され、リンカーが細胞内に薬物を放出します。これらの特別に標的化された送達媒体は、安定性、選択性、および標的の選択が異なりますが、本質的には、腫瘍細胞に送達できる最大有効量を増やすことを目指しています。[197]全身毒性が低減されているということは、より重症の患者にも使用できること、および従来の全身アプローチでは送達するには毒性が強すぎる新しい化学療法剤を運ぶことができることを意味します。[198]
このタイプの最初の承認薬は、ワイエス（現ファイザー）が発売したゲムツズマブオゾガマイシン（マイロターグ）である。この薬は急性骨髄性白血病の治療薬として承認された。[199]他の2つの薬、トラスツズマブエムタンシンとブレンツキシマブベドチンは、どちらも後期臨床試験の段階にあり、後者は難治性ホジキンリンパ腫と全身性未分化大細胞リンパ腫の治療薬として迅速承認されている。[197]
ナノ粒子
ナノ粒子は、腫瘍選択性を高め、難溶性薬剤の送達を助けることができる1～1000ナノメートル(nm) サイズの粒子です。ナノ粒子は、受動的または能動的に標的化できます。受動的標的化は、腫瘍血管と正常血管の違いを利用します。腫瘍内の血管は、200～2000 nm の隙間があるため「漏れやすい」ため、ナノ粒子が腫瘍内に逃げ込むことができます。能動的標的化は、生物学的分子 (抗体、タンパク質、DNA、受容体リガンド) を使用して、ナノ粒子を腫瘍細胞に優先的に標的化します。ナノ粒子送達システムには、シリカ、ポリマー、リポソーム[200]、磁性粒子など、多くの種類があります。磁性材料で作られたナノ粒子は、外部から印加された磁場を使用して腫瘍部位に薬剤を集中させるためにも使用できます。[196]これらは、パクリタキセルなどの難溶性薬剤の磁気薬剤送達における有用な媒体として登場しました。[201]
電気化学療法
電気化学療法は、化学療法薬を注射した後、腫瘍に局所的に高電圧の電気パルスを印加する併用療法である。この治療法により、通常は細胞膜を通過できない、または通過が困難な化学療法薬（ブレオマイシンやシスプラチンなど）が癌細胞に侵入できるようになる。そのため、抗腫瘍治療の有効性が高まる。[202]
臨床電気化学療法は、組織学的起源にかかわらず、皮膚および皮下腫瘍の治療に効果的に使用されてきた。[203] [204]この方法は、電気化学療法の臨床使用に関するすべての報告書で安全、簡単、かつ非常に効果的であると報告されている。ESOPEプロジェクト（欧州電気化学療法標準操作手順）によれば、主要な欧州癌センターの電気化学療法の経験に基づいて、電気化学療法の標準操作手順（SOP）が作成された。[205] [206]最近、外科手術、内視鏡経路、または経皮的アプローチを使用して治療領域にアクセスし、内部腫瘍を治療するための新しい電気化学療法様式が開発されている。[207] [208]
温熱療法
温熱療法は癌の温熱療法であり、化学療法（温熱化学療法）や放射線療法と組み合わせて使用することで、さまざまな癌の制御に強力なツールとなります。腫瘍部位に局所的に熱を加えることで、腫瘍への血管が拡張し、より多くの化学療法薬が腫瘍に浸透できるようになります。さらに、腫瘍細胞膜の多孔性が高まるため、より多くの化学療法薬が腫瘍細胞に浸透できるようになります。
温熱療法は「化学療法耐性」の予防や逆転にも役立つことが示されています。化学療法耐性は、腫瘍が適応し、化学療法薬の毒性を克服できるようになるにつれて、時間の経過とともに発生することがあります。「化学療法耐性の克服は、特にCDDP耐性細胞を使用して、過去に広範囲に研究されてきました。化学療法と温熱療法を組み合わせることで薬剤耐性細胞を効果的な治療に利用できるという潜在的な利点に関しては、CDDPを含むいくつかの抗がん剤（マイトマイシンC、アントラサイクリン、BCNU、メルファランなど）に対する化学療法耐性が、熱を加えることで少なくとも部分的に逆転できることを示すことが重要でした。[209]
その他の動物
化学療法は人間の医療と同様に獣医学でも使用されています。[210]
参照
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外部リンク
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