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| 臨床データ | |
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| 商号 | プリネソール、プリキサン、その他 |
| その他の名前 | 6-メルカプトプリン（6-MP） |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a682653 |
| ライセンスデータ |
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投与経路 | 経口摂取 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 |
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| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 5～37% |
| 代謝 | キサンチンオキシダーゼ |
| 消失半減期 | 60～120分（活性代謝物の場合はさらに長い） |
| 排泄 | 腎臓 |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.000.035 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ５Ｈ４Ｎ４Ｓ |
| モル質量 | 152.18 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| （確認する） | |
メルカプトプリン（6-MP ）は、プリネソールなどのブランド名で販売されており、癌や自己免疫疾患の治療薬です。[2]具体的には、急性リンパ性白血病（ALL）、急性前骨髄球性白血病（APL）、クローン病、潰瘍性大腸炎の治療に使用されます。[2] [3]急性リンパ性白血病の場合、通常はメトトレキサートと併用されます。[2]経口摂取されます。[2]
一般的な副作用には、骨髄抑制、肝毒性、嘔吐、食欲不振などがあります。[2]その他の重篤な副作用には、将来の癌や膵炎のリスク増加などがあります。[2]チオプリンS-メチルトランスフェラーゼの遺伝的欠損を持つ人は、副作用のリスクが高くなります。[2]妊娠中の使用は胎児に害を及ぼす可能性があります。[2]メルカプトプリンは、チオプリンおよび代謝拮抗薬のファミリーに属します。 [4] [3]
メルカプトプリンは1953年に米国で医療用として承認されました。[2]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[5]
医療用途
急性リンパ性白血病、クローン病、潰瘍性大腸炎の治療に使用されます。[6]
副作用
メルカプトプリンを服用すると、下痢、吐き気、嘔吐、食欲不振、疲労、胃/腹痛、脱力感、発疹、皮膚の黒ずみ、脱毛などの副作用が起こることがあります。重篤な副作用には、口内炎、発熱、のどの痛み、あざや出血のしやすさ、皮膚の赤い斑点、目や皮膚の黄変、濃い尿、排尿時の痛みや困難などがあります。その他のより重篤な副作用には、黒色またはタール状の便（メレナ）、血便、血尿などがあります。これらの副作用により、最大 30% の患者で治療が中止されますが、チオプリンヌクレオチドなどの生物学的に活性な代謝物の治療薬モニタリングを行うことで、有効性と安全性を最適化することができます。臨床的には、ほとんどの病院がオンエクスチェンジLC-MS（液体クロマトグラフィー-質量分析）に頼っていますが、質量分析と組み合わせた多孔質グラファイトカーボンベースのクロマトグラフィーという新しく開発されたアプローチは、この点で患者ケアに関して優れているようです。[7]
メルカプトプリンに対するアレルギー反応の症状には、発疹、かゆみ、腫れ、めまい、呼吸困難、膵臓の炎症などがあります。
場合によっては、メルカプトプリンは白血球と赤血球の両方の血液細胞の生成を抑制することがあります。骨髄に有毒である可能性があります。メルカプトプリンを服用している人は、四半期ごとに血球数検査を受ける必要があります。白血球数やその他の血球数が原因不明で異常に大きく低下した場合は、少なくとも一時的に薬の服用を中止し、別の治療法を検討する必要があります。
メルカプトプリンの毒性は、チオプリンS-メチルトランスフェラーゼ（TPMT）、ヌディックスヒドロラーゼ15（NUDT15）、[8] [9]およびイノシン三リン酸ピロホスファターゼ（ITPA）の遺伝子多型に関連している可能性がある。特定の対立遺伝子変異を持つ人、特にホモ接合変異遺伝子を持つ人は、用量調整が必要となる。変異対立遺伝子頻度の点で民族間でTPMTとNUDT15の大きな違いは、臨床診療で考慮されるべきである。[10] ITPA遺伝子の変異対立遺伝子を持つ白人は、民族間の対立遺伝子頻度の違いにより、他の民族グループの人々よりも発熱性神経減少症の発生率がより高い。[11]
予防
メルカプトプリンは、体の感染抵抗力を低下させる可能性があります。この薬を服用している人は、予防接種やワクチン接種を受ける際に医師の許可を得る必要があります。また、この薬を服用している間は、最近経口ポリオワクチンを接種した人を避けることが推奨されています。
この薬は以前は妊娠中に推奨されておらず、初期の証拠では、この薬（または関連薬であるアザチオプリン）を服用した妊婦では胎児異常の発生率が7倍、流産が20倍増加したことが示されていました。[12]また、メルカプトプリンと自然流産を関連付ける逸話的な報告もあり、米国FDAはAZAとメルカプトプリンの両方をカテゴリーDの薬として評価しました。しかし、Davisらは1999年に、メトトレキサートと比較してメルカプトプリンは単剤の中絶薬としては効果がないことを確認しました。この研究のメルカプトプリン群のすべての女性は、追跡調査（2週間後）で胎児の心臓活動が見られ、吸引による中絶が行われました。[13]しかし、フランスの癌および異常腸管炎症性疾患協会（CESAME）が実施した最近の大規模な調査では、先天性奇形の発生率はフランスの一般人口と比べてそれほど高くないことが示された。[14]欧州クローン病・大腸炎協会（ECCO）は2010年のコンセンサスペーパーで、AZAとメルカプトプリンはFDAの評価がDである一方、動物と人間の両方を対象とした新しい研究では「チオプリンは妊娠中も安全で忍容性が高い」と結論付けている。[15]
メルカプトプリンは動物や人間の染色体に変化を引き起こしますが、1990年の研究[16]では、「6-MPの発がん性は排除できないものの、非常に弱いか、わずかである可能性がある」と結論付けられました。1999年の別の研究[17]では、6-MPを他の細胞毒性薬と一緒に大量に摂取すると白血病を発症するリスクが高まることが指摘されています。
薬物相互作用
アロプリノールは、メルカプトプリンを分解する酵素であるキサンチンオキシダーゼを阻害します。アロプリノール（痛風予防によく使用されます）を服用している人は、メルカプトプリン毒性のリスクがあります。用量を減らすか、アロプリノールの服用を中止する必要があります。いくつかの公開された研究では、アロプリノールを低用量の 6-MP と組み合わせて使用すると、肝臓組織に有毒な 6-MP レベルが低下し、一部の炎症性疾患に対する 6-MP の治療レベルが上昇することが実証されています。
作用機序
プリネトールの添付文書からの公式情報：[18]
- メルカプトプリンは代謝拮抗性抗腫瘍薬であり、細胞内の正常な代謝過程を阻害し、通常は酵素と結合してDNAおよびRNA合成を阻害し（細胞周期S期特異的）、急速に増殖する細胞、特に悪性細胞の死をもたらします。具体的には、メルカプトプリンはプリン代謝拮抗薬またはプリン拮抗薬であり、プリンを含むヌクレオチド、アデニン、グアニンの生成を阻害することでDNA合成を阻害し、DNA合成を停止します。[19]メルカプトプリンは、免疫応答の決定と増幅に関与する細胞の増殖を防ぐ核酸生合成のいくつかの経路を阻害することで、免疫調節剤としても機能します。[20]
- メルカプトプリン（6-MP）は、プリン誘導体のヒポキサンチンおよびグアニンと酵素HGPRTに対して競合し、それ自体がチオイノシン一リン酸（TIMP）に変換されます。
- TIMP は、イノシン酸(IMP) からキサンチル酸(XMP)への変換や、アデニルコハク酸 (SAMP) を介した IMP からアデニル酸(AMP)への変換など、イノシン酸 (IMP)が関与するいくつかの化学反応を阻害します。
- さらに、TIMP のメチル化によって 6-メチルチオイノシン酸 (MTIMP) が形成されます。
- TIMP と MTIMP は両方とも、プリンリボヌクレオチド合成のde novo経路に固有の最初の酵素であるグルタミン-5-ホスホリボシルピロリン酸アミドトランスフェラーゼを阻害すると報告されています。実験では、放射性標識されたメルカプトプリンがデオキシチオグアノシンの形で DNA から回収される可能性があることが示されています。
- 一部のメルカプトプリンは、イノシン酸 (IMP) 脱水素酵素とキサンチル酸 (XMP) アミナーゼの連続的な作用によって 6-チオグアニン (6-TG) のヌクレオチド誘導体に変換され、TIMP がチオグアニル酸 (TGMP) に変換されます。
- メルカプトプリンに耐性のある動物の腫瘍は、多くの場合、メルカプトプリンを TIMP に変換する能力を失っています。しかし、特にヒトの白血病では、メルカプトプリンに対する耐性が他の手段によっても獲得される可能性があることは明らかです。
- メルカプトプリンとその代謝物の生化学的作用のうちどれが直接的または主に細胞死の原因となるのかは正確にはわかっていません。
6-MPリボヌクレオチドは、ホスホリボシルピロリン酸アミドトランスフェラーゼ（PRPPアミドトランスフェラーゼ）と呼ばれる酵素を阻害することにより、プリンヌクレオチドの合成と代謝を阻害します。この酵素はプリン合成の律速因子であるため、[21] RNAとDNAの合成と機能を変化させます。[要出典]メルカプトプリンはヌクレオチドの相互変換と糖タンパク質の合成を妨げます。
薬理遺伝学
チオプリンS-メチルトランスフェラーゼ（TPMT）という酵素は、6-メルカプトプリンの不活性化に部分的に関与しています。TPMTは、6-メルカプトプリンを不活性代謝物である6-メチルメルカプトプリンにメチル化する反応を触媒します。このメチル化により、メルカプトプリンがさらに活性な細胞毒性チオグアニンヌクレオチド（TGN）代謝物に変換されるのを防ぎます。[22] [23] [24] TPMT遺伝子内の特定の遺伝子変異により、TPMT酵素活性が低下したり、活性がなくなったりすることがあります。また、これらの遺伝子変異のホモ接合体またはヘテロ接合体の人は、TGN代謝物のレベルが上昇し、メルカプトプリンを投与されたときに重度の骨髄抑制（骨髄抑制）のリスクが高まる可能性があります。[25]多くの民族では、TPMT活性の低下または欠如をもたらすTPMT多型が約5％の頻度で発生しており、これは約0.25％の人々がこれらの変異に対してホモ接合性であることを意味する。[25] [26]しかし、赤血球中のTPMT活性のアッセイまたはTPMT遺伝子検査により、TPMT活性が低下した人々を特定することができ、メルカプトプリンの用量を調整したり、薬剤を完全に回避したりすることができる。[25] [27] FDA承認のメルカプトプリンの薬剤ラベルでは、骨髄毒性のリスクがある人々を特定するためにTPMT活性の検査を推奨している。[28] [29] TPMT活性の検査は、薬理遺伝学が日常の臨床ケアに翻訳されている例である。[30]
歴史
6-MPは、ニューヨーク州タッカホーのバローズ・ウェルカム研究所でノーベル賞を受賞した科学者ガートルード・B・エリオンとジョージ・H・ヒッチングスによって発見され、[31]メモリアル病院（現在はニューヨーク市のメモリアル・スローン・ケタリングがんセンター）の研究者との共同で臨床開発されました。 [32] この共同研究は、米軍の化学兵器プログラムを運営し、ナイトロジェンマスタードが抗がん剤として使用できる可能性があるという発見につながった研究に関わり、1948年にメモリアル病院の所長となったコーネリアス・P・ローズによって開始されました。[32]
参考文献
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