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放射線誘発性認知機能低下とは、放射線療法と認知機能障害との間に起こりうる相関関係を指します。放射線療法は主にがんの治療に用いられます。放射線療法は、生活の質を阻害する腫瘍を治癒、治療、または縮小するために用いられます。放射線療法は単独で用いられる場合もあれば、化学療法や手術と併用される場合もあります。脳腫瘍患者の場合、血液脳関門のために化学療法の効果が低下することが多いため、放射線療法は効果的な治療法となり得ます。しかし残念ながら、放射線療法を受けた患者の中には、時間の経過とともに学習、記憶、空間情報処理能力に障害が生じる場合があります。学習、記憶、空間情報処理能力は、海馬の適切な機能に依存しています。したがって、海馬の機能障害は、学習、記憶、空間情報処理能力の低下につながります。
海馬は、中枢神経系の2つの構造のうち、出生後も神経新生が継続する1つです。神経新生が起こるもう1つの構造は嗅球です。したがって、神経新生は海馬と嗅球の適切な機能に何らかの役割を果たしていると考えられています。[ 1 ]この仮説を検証するために、海馬の神経新生が正常なラットのグループ（対照群）に、海馬の適切な機能が必要な配置認識課題を実施しました。その後、別のラットのグループ（実験群）に同じ課題を実施しましたが、この試行では海馬の神経新生を停止させました。実験群は、慣れ親しんだ領域と未探索の領域を区別できないことがわかりました。実験群は慣れ親しんだ領域の探索に多くの時間を費やし、対照群は新しい領域の探索に多くの時間を費やしました。この結果は、海馬の神経新生が記憶と海馬の適切な機能に重要であることを示しています。[ 2 ]したがって、放射線療法が海馬の神経新生を阻害するとすれば、この放射線療法を受けた患者に見られる認知機能低下につながるだろう。
MonjeとPalmerが「放射線障害と神経新生」で論じた動物実験では、放射線が海馬における神経新生を実際に減少または完全に停止させることが証明されています。この神経新生の減少は、通常放射線照射後に起こるニューロンのアポトーシスによるものです。しかし、アポトーシスが放射線自体の直接の結果なのか、それともニューロンのアポトーシスを引き起こす他の要因、すなわち海馬の微小環境の変化や前駆細胞プールの損傷があるのかどうかは証明されていません。[ 3 ]細胞のアポトーシスの正確な原因を特定することは重要です。なぜなら、そうすればアポトーシスを阻害し、停止した神経新生の影響を逆転させることができる可能性があるからです。
電離放射線は神経毒性物質に分類される。[ 4 ] 2004年のコホート研究では、コンピュータ断層撮影で照射される線量と重複する線量レベルでの脳への放射線照射は、少なくとも一部のケースでは知的発達に悪影響を及ぼす可能性があると結論付けられた。[ 5 ] [ 6 ]
約「23.4 Gy 」の線量での放射線療法は、特に5歳から11歳までの頭蓋内腫瘍の治療を受けた幼児において、認知機能の低下を引き起こすことがわかった。例えば、5歳児のIQは治療後毎年数ポイントずつ低下し、その結果、子供のIQは成長するにつれて低下し続け、成人期には横ばいになる可能性があることが研究で明らかになった。[ 7 ]
乳児期に頭部に100 mGyの放射線を照射すると、スウェーデンの放射線療法追跡調査で統計的に有意な認知障害が現れ始めたことが報告されている。[ 5 ]小児期に頭部に1300～1500 mGyの放射線を照射すると、統計的に有意な統合失調症の発症率が上昇し始める閾値線量であることが同様に判明している。[ 8 ]
広島と長崎で胎児期に被曝した人々を対象とした研究への参加者の募集と調査から、妊娠後8～15週と16～25週の間に電離放射線の急激なバーストを受けた人々は、特に最も近しい生存者において、重度の知的障害の発生率が高く、知能指数（IQ）と学業成績にばらつきがあることがわかった。胎児期に電離放射線に被曝したこれらの影響の1つ以上が存在しない閾値線量が存在するかどうかは不明であるが、限られたデータの分析から、両方について「0.1」Gyが示唆されている。[ 9 ] [ 8 ]
成人の人間が全身に急性の致死線量（30 Gy）を受けると、パフォーマンスはほぼ即座に低下し、数時間以内に機能しなくなります。5.3 Gyから8.3 Gyの線量は、男性の成人の半数にとって数か月以内に致死的であると考えられていますが、すぐに機能しなくなるわけではありません。この量の放射線に被曝した人は、2～3時間で認知機能が低下します。[ 10 ] [ 11 ]身体的に負担の大きい作業を行うかどうかによって、少なくとも2日間はこの機能不全状態が続きます。しかし、その時点で回復期間があり、約6日間は負担の少ない作業を行うことができますが、その後約4週間再発します。この時点で、完全に機能しなくなるほど重度の放射線中毒の症状が現れ始めます。男性の約半数は、被曝後約6週間で死亡します。
軽度（1～2 Gy）の放射線に被曝すると、一般的に24～48時間以内に吐き気や嘔吐が起こります。軽度の被曝では、頭痛、疲労感、脱力感もみられます。[ 12 ]
成人が 150〜500 mSv の被ばくを受けると脳血管病変が観察され始め、300 mSv の被ばくを受けると神経精神医学的および神経生理学的線量関連影響が観察され始める。[ 8 ]頭部への電離放射線の累積等価線量が 500 mSv を超えると、疫学的証拠により脳血管アテローム性動脈硬化症を引き起こし、後の人生で脳卒中を起こす可能性が高まることが証明されている。[ 13 ] 0.5 Gy (500 mGy) の X 線等価線量は500 mSv である。 [ 14 ]
最近の研究では、放射線療法後に海馬の神経新生が減少することが示されています。神経新生の減少は、アポトーシスによる幹細胞プールの減少の結果です。しかし、放射線療法によって海馬の幹細胞プールが完全に消失するのか、あるいは一部の幹細胞が生き残るのかという疑問が残っています。MonjeとPalmerは、幹細胞プールの急性消失があるかどうかを判断するために動物実験を行いました。この研究では、ラットに10 Gyの放射線量を照射しました。10 Gyの放射線量は、ヒトの放射線療法で使用される量に匹敵します。照射後1か月で、これらのラットの海馬から生きた前駆細胞を分離して培養することに成功しました。したがって、放射線による前駆細胞プールの完全な消失は起こりません。[ 3 ]
前駆細胞は放射線によって損傷を受ける可能性がある。この細胞の損傷は、前駆細胞がニューロンに分化するのを妨げ、神経新生の減少につながる可能性がある。前駆細胞の分化能力が損なわれているかどうかを判断するために、Fike らは 2 つの培養を準備した。これらの培養のうち 1 つは放射線照射されたラットの海馬由来の前駆細胞を含み、もう 1 つは放射線照射されていないラットの海馬由来の前駆細胞を含んでいた。その後、前駆細胞は発達を続ける間観察された。結果は、放射線照射された培養では、対照と比較して分化したニューロンとグリア細胞の数が多いことを示した。また、両方の培養でグリア細胞とニューロンの比率が似ていることもわかった。[ 15 ]これらの結果は、放射線が前駆細胞のニューロンへの分化能力を損なっていないため、神経新生は依然として可能であることを示唆している。
微小環境は、前駆細胞の生存と分化を考慮する上で重要な要素です。微小環境は、前駆細胞が生存、増殖、分化するのに役立つシグナルを提供します。放射線の結果として微小環境が変化するかどうかを判断するために、Fike らは動物実験を行いました。この実験では、ラット海馬から高濃度に濃縮された BrdU 標識非照射幹細胞を、1 か月前に放射線照射された海馬に移植しました。幹細胞は、生きたラットの体内に 3～4 週間留置されました。その後、ラットを屠殺し、免疫組織化学と共焦点顕微鏡を使用して幹細胞を観察しました。結果は、幹細胞の生存は対照被験者 (正常なラット海馬) で見られるものと同様であることを示していますが、生成されたニューロンの数は 81% 減少しました。したがって、放射線後の微小環境の変化は、神経新生の減少につながる可能性があります。[ 15 ]
さらに、Fike らによる研究では、放射線照射を受けたラットと放射線照射を受けていないラットの海馬には、微小環境の一部に 2 つの主な違いがあることがわかった。放射線照射を受けたラットの海馬では、放射線照射を受けていないラットと比較して、活性化ミクログリア細胞が有意に多かった。 [ 16 ]ミクログリア細胞の存在は、放射線被曝による炎症反応の特徴である。また、海馬の血管周囲に予想される幹細胞の集積も破壊されていた。[ 15 ]したがって、ミクログリアの活性化、炎症反応、および微小血管系に注目することで、放射線照射後の神経新生の減少に直接的なつながりが生まれる可能性がある。
放射線療法は通常、慢性炎症を引き起こし、脳ではこの炎症反応は活性化ミクログリア細胞の形で現れます。活性化されたミクログリア細胞は、ストレスホルモンやさまざまな炎症性サイトカインを放出し始めます。[ 16 ] [ 17 ]活性化ミクログリア細胞から放出される物質の中には、グルココルチコイドストレスホルモンのように、神経新生の減少を引き起こすものがあります。この概念を調査するために、Monje らは、放射線照射された海馬で神経新生を減少させる活性化ミクログリア細胞から放出される特定のサイトカインまたはストレスホルモンを特定するために動物実験を行いました。この研究では、ミクログリア細胞を細菌リポ多糖に曝露して炎症反応を引き起こし、ミクログリア細胞を活性化しました。これらの活性化ミクログリアは、正常な海馬神経幹細胞と共培養されました。また、対照として、非活性化ミクログリア細胞を正常な海馬神経幹細胞と共培養しました。 2 つの共培養を比較したところ、活性化ミクログリア細胞培養における神経新生は、対照群と比較して 50% 減少していることが判明しました。神経新生の減少が、放出されたサイトカインによるものであり、ミクログリアと幹細胞の細胞間接触によるものではないことを確認するために、2 番目の研究も実施されました。この研究では、神経幹細胞を活性化ミクログリア細胞からの前処理培地で培養し、通常の培地で培養した神経幹細胞と比較しました。この研究の結果、前処理培地培養においても、対照群と比較して神経新生が同様に減少していることが示されました。[ 17 ]
ミクログリア細胞が活性化されると、炎症性サイトカインであるIL-1β、TNF-α、INF-γ、およびIL-6が放出される。神経新生を減少させるサイトカインを特定するために、Monjeらは前駆細胞を各サイトカインに曝露させながら分化させた。研究の結果、組換えIL-6とTNF-αへの曝露のみが神経新生を著しく減少させたことが示された。その後、IL-6を阻害すると神経新生が回復した。このことから、IL-6が海馬における神経新生の減少に関与する主要なサイトカインであることが示唆される。[ 17 ]
海馬の歯状回にある顆粒下帯の微小血管は、神経発生において重要な役割を果たしている。顆粒下帯で前駆細胞が発生すると、細胞塊が形成される。これらの細胞塊は通常、数十個の細胞から構成されている。細胞塊は、内皮細胞と、ニューロンまたはグリア細胞に分化する能力を持つ神経前駆細胞から構成されている。時間が経つにつれて、これらの細胞塊は顆粒下帯の微小血管に向かって移動する。細胞塊が血管に近づくにつれて、前駆細胞の一部はグリア細胞に分化し、最終的に残りの前駆細胞はニューロンに分化する。血管と細胞塊の密接な関連性を調査すると、前駆細胞のこれらの血管への実際の移動はランダムではないことが明らかになる。[ 18 ]血管壁を形成する内皮細胞は脳由来神経栄養因子を分泌するため、神経前駆細胞は成長、生存、分化するためにこれらの領域に移動していると考えられる。[ 19 ]また、クラスターには内皮細胞が含まれているため、血管領域で放出され内皮細胞の生存と血管新生を促進する血管内皮増殖因子に引き寄せられる可能性がある。[ 19 ]しかし、前述のように、脳が放射線にさらされると、顆粒下層の毛細血管に沿ったクラスター形成は減少する。[ 15 ]クラスターと血管の密接な関連性がこのように阻害される正確な理由は不明である。例えば、骨由来増殖因子や血管内皮増殖因子など、通常クラスターをその領域に引き寄せるシグナル伝達が抑制される可能性がある。
海馬における神経新生は通常、放射線被曝後に減少し、放射線療法を受けている患者の認知機能低下につながることが多い。前述のように、神経新生の減少は、放射線被曝による海馬の微小環境の変化に大きく影響される。具体的には、歯状回顆粒下帯におけるクラスター/血管結合の破壊と、炎症反応の一部として活性化ミクログリアから放出されるサイトカインが、放射線照射された海馬における神経新生を阻害する。そのため、いくつかの研究では、この知見を利用して、放射線照射された海馬における神経新生の減少を逆転させている。ある研究では、放射線照射されたラットに、放射線照射中および照射後にインドメタシンを投与した。その結果、インドメタシンを投与したラットでは、インドメタシンを投与しなかったラットと比較して、歯状回あたりの活性化ミクログリアの数が35%減少することがわかった。このミクログリア活性化の低下は、サイトカインとストレスホルモンの放出量を減少させ、炎症反応の影響を軽減します。神経細胞の運命をたどる前駆細胞の数を定量化したところ、神経細胞とグリア細胞の比率が増加していることがわかりました。この神経新生の増加は、対照動物で観察されたもののわずか20～25%でした。しかし、この研究では炎症反応は完全には排除されておらず、残存する活性化ミクログリア細胞から一部のサイトカインまたはストレスホルモンが分泌され続け、神経新生の減少を引き起こしました。[ 17 ] 2番目の研究では、炎症カスケードは別の段階でもブロックされました。この研究は主に、活性化されると神経細胞のアポトーシスを引き起こすc-Jun NH2末端キナーゼ経路に焦点を当てました。この経路が選ばれたのは、放射線照射時に活性化される唯一のマイトジェン活性化プロテインキナーゼであるためです。マイトジェン活性化プロテインキナーゼは、遊走、増殖、分化、およびアポトーシスの調節に重要である。JNK経路は、活性化ミクログリア細胞から放出されるサイトカインによって活性化され、この経路を阻害すると、神経細胞のアポトーシスが大幅に減少する。この研究では、5 μMのSP600125投与量でJNKを阻害したところ、神経幹細胞のアポトーシスが減少した。このアポトーシスの減少により、神経細胞の回復が促進される。[ 20 ]
これまでの研究では、環境エンリッチメントが脳活動に及ぼす影響を調べるために使用されてきた。これらの研究では、環境エンリッチメントは、正常な健康な動物と重度の脳損傷を受けた動物の両方において、脳機能にプラスの影響を与えた。Elodie Bruel-Jungerman らによって、動物に海馬に大きく依存する学習課題を行わせると、神経新生が増加することがすでに示されている。[ 1 ]したがって、環境エンリッチメントが放射線照射された海馬の神経新生を促進できるかどうかという疑問が生じる。Fan らが行った研究では、スナネズミに対する環境エンリッチメントの効果がテストされた。この実験には 4 つのスナネズミのグループが使用され、グループ 1 は標準環境で生活する非照射動物、グループ 2 はエンリッチメント環境で生活する非照射動物、グループ 3 は標準環境で生活する照射動物、グループ 4 はエンリッチメント環境で生活する照射動物であった。必要な環境で2か月間飼育した後、スナネズミを殺し、分析のために海馬組織を取り出しました。グループ4（放射線照射および環境エンリッチメント）からニューロンに分化した前駆ニューロンの数は、グループ3（放射線照射および標準環境）よりも有意に多いことがわかりました。同様に、グループ2（非放射線照射および環境エンリッチメント）では、グループ1（非放射線照射および標準環境）と比較して、ニューロン前駆細胞の数が多くなりました。結果は、標準環境の動物と比較して、環境エンリッチメントに曝露された動物では神経新生が増加したことを示しています。この結果は、環境エンリッチメントが実際に神経新生を増加させ、認知機能の低下を逆転させることができることを示しています。[ 21 ]
X線の場合、放射線加重係数は1に等しいので、Sv単位での等価線量はGy単位での吸収線量に等しくなります。