トップ1

DNAトポイソメラーゼ1は、ヒトではTOP1遺伝子によってコードされる酵素です。これはDNAトポイソメラーゼと呼ばれる酵素で、 DNAの一本鎖を一時的に切断し、再び結合させる反応を触媒します。

関数

この遺伝子は、転写中にDNAのトポロジー状態を制御および変化させる酵素であるDNAトポイソメラーゼをコードしています。この酵素は、DNAの一本鎖の一時的な切断と再結合を触媒し、切断された鎖が無傷の鎖の周りを回転することを可能にし、^{[ 5 ]} DNAのトポロジーを変化させます。この遺伝子は20番染色体に局在し、1番染色体と22番染色体には偽遺伝子が存在します。^{[ 6 ]}

機構

Champoux ^{[ 7 ]}のレビューによると、TOP1 を含むタイプ IB トポイソメラーゼは、活性部位のチロシンが切断された鎖の 5' リン酸末端ではなく 3' リン酸末端に結合する共有結合中間体を形成する。

真核生物のトポイソメラーゼIは、DNAを切断する際に、切断部位から-4位から-1位までのヌクレオチド配列を優先的に切断することがわかった。切断される鎖中の好ましいヌクレオチド配列は5'-(A/T)(G/C)(A/T)T-3'であり、酵素は-1位のT残基に共有結合しているが、-1位にC残基が存在する場合もある。

ヒトのTOP1タンパク質は4つの領域に細分化されている。N末端の214アミノ酸は試験管内での超らせん構造の緩和には必須ではなく、N末端ドメイン内には4つの核局在シグナルと他の細胞タンパク質との相互作用部位が存在する。N末端ドメインに続いて、活性部位のチロシンを除くすべての触媒残基を含む、高度に保存された421アミノ酸のコアドメインが存在する。これに続いて、保存性の低い77アミノ酸のリンカードメインが存在する。最後に、53アミノ酸のC末端ドメインが存在する。活性部位の Tyr723はC末端ドメイン内に存在する。

As further summarized by Pommier and by Seol et al.,^[5]^[8] TOP1 breaks the DNA by a transesterification reaction using the active site tyrosine as the nucleophile that attacks the DNA phosphodiester backbone. After the TOP1 covalently attaches to the 3' end of the broken strand, supercoiling of the DNA is relaxed by controlled rotation of DNA about the intact strand. Then the 5' hydroxyl end of the broken DNA strand can reverse the phosphotyrosyl bond, enabling the release of TOP1 and religation of the DNA. The nicking and closing reactions are fast, and about 100 cycles can occur per second.

Inhibition

The briefly attached, covalently bonded TOP1-DNA structure at the 3' end of a cleaved DNA single strand is called a TOP1-DNA cleavage complex, or TOP1cc. The TOP1cc is a specific target of TOP1 inhibitors. One of the first inhibitors shown to target TOP1 is irinotecan. Irinotecan is an analogue of the cytotoxic natural alkaloid camptothecin, obtained from the Chinese tree Camptotheca acuminata.^[9] Irinotecan is especially effective through its metabolic product SN-38. Irinotecan and SN-38 act by trapping a subset of TOP1-DNA cleavage complexes, those with a guanine +1 in the DNA sequence.^[5] One irinotecan or SN-38 molecule stacks against the base pairs flanking the topoisomerase-induced cleavage site and poisons (inactivates) the TOP1 enzyme.^[5] The article Camptothecin lists other analogues of camptothecin and the article Topoisomerase inhibitor lists other compounds which inhibit TOP1.

Cancer

Since 1985, TOP1 has been known as a target for the treatment of human cancers.^[9] Camptothecin analogues irinotecan and topotecan, which inhibit TOP1, are among the most effective FDA-approved anticancer chemotherapeutic agents used in clinical practice. Higher expression of TOP1 in KRAS mutant non-small cell lung cancer and correlation to survival suggests that TOP1 inhibitors might have increased benefit when administered to treat patients with a KRAS mutant tumor.^[10]

Synthetic lethality

合成致死とは、2つ以上の遺伝子の発現異常が組み合わさることで細胞死を引き起こすが、これらの遺伝子のうち1つだけの異常では細胞死を引き起こさない現象である。これらの異常は、突然変異、エピジェネティックな変化、または遺伝子発現の阻害によって生じる可能性がある。

イリノテカンによるTOP1の不活性化は、特定のDNA修復遺伝子の発現欠損と組み合わせると、合成致死性を示すようである。

イリノテカンによるTOP1の不活性化は、結腸癌患者におけるDNA修復WRN遺伝子の発現不全と合成致死性を示した。 ^{[ 11 ]} 2006年の研究では、45人の患者がWRN遺伝子プロモーターの過メチル化（WRN発現の抑制）を伴う結腸腫瘍を有し、43人の患者がWRN遺伝子プロモーターの非メチル化を伴う腫瘍を有していたため、WRNタンパク質の発現が高かった。^[¹¹^] イリノテカンは、WRNプロモーターの過メチル化を伴う患者（生存期間39.4ヶ月）に対して、非メチル化を伴う患者（生存期間20.7ヶ月）よりも強力に有益であった。WRN遺伝子プロモーターは、結腸直腸癌の約38%で過メチル化されている。^[¹¹^]

イリノテカンによるTOP1の不活性化は、DNA修復遺伝子MRE11の発現欠損と合成致死性を示す可能性がある。最近の研究では、ステージIII結腸癌患者1,264人を対象に実施された。^{[ 12 ]} 患者は、術後週1回の補助ボーラスとして5-フルオロウラシル/ロイコボリン（FU/LV）またはイリノテカン+FU/LVで治療され、8年間追跡調査された。腫瘍の11%は、MRE11遺伝子のDNA配列中のチミジンの連続の欠失により、 DNA修復酵素MRE11が欠損していた。治療プロトコルにFU/LVにイリノテカンを追加した結果、MRE11欠損患者は野生型MRE11の患者よりも長期無病生存率が良好であった（ただし効果は小さかった）。これは、イリノテカン誘発性TOP1不活性化とMRE11欠損の間にある程度の合成致死性があることを示している。 ^[¹²^]

がんによく見られる他の遺伝的またはエピジェネティックなDNA修復欠損とイリノテカンの合成致死性を示す前臨床研究が多数あります。たとえば、DNA修復遺伝子ATMは、多くのがんで頻繁に過剰メチル化（サイレンシング）されています（がんにおけるATMの過剰メチル化を参照）。2016年の研究では、胃がん細胞におけるATMタンパク質の低発現は、ATMの高発現細胞と比較して、イリノテカンによる不活性化に対する感受性を高めることが示されました。^[¹³^] これは、ATM欠損とイリノテカンによるTOP1欠損の合成致死性を示しています。^[¹³^]

もう一つの前臨床的取り組みは、N-myc下流制御遺伝子1（ NDRG1）発現の欠損と合成致死性を示す化合物を見つけるためのスクリーニング研究でした。NDRG1は前立腺癌の転移抑制遺伝子であり^{[ 14 ]}、DNA修復に役割を果たしているようです^{[ 15 ]} 。3360種類の化合物のスクリーニングにより、イリノテカンによるTOP1欠損（およびもう1つの化合物、セトリモニウムブロミド）が前立腺癌細胞におけるNDRG1欠損と合成致死性を示すことが明らかになりました^{[ 14 ] 。}

DNA修復

ヒトHeLa細胞をUVB照射にさらすと、トポイソメラーゼIと DNAの間に共有結合複合体が形成されることが特異的に促進される。^{[ 16 ]}トポイソメラーゼIは、UVB誘発性およびその他のDNA損傷を除去するプロセスであるヌクレオチド除去修復に直接的な役割を果たしていると考えられる。 ^{[ 16 ]}

相互作用

TOP1は以下と相互作用することが示されている：

ASF/SF2、^{[ 17 ]}^{[ 18 ]}
BTBD1、^{[ 19 ]}
BTBD2、^{[ 19 ]}
ヌクレオリン、^{[ 20 ]}^{[ 21 ]}
P53、^{[ 22 ]}^{[ 23 ]} および
UBE2I . ^{[ 24 ]}

参考文献

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