副作用 シスプラチンには、その使用を制限する可能性のある副作用がいくつかあります。
薬理学 シスプラチンはDNA複製を阻害し、最も増殖の速い細胞（理論的には癌細胞）を死滅させる。投与後、1つの塩化物イオンが徐々に水に置換されて、アクア錯体 cis- [PtCl(NH 3 ) 2 (H 2 O)] + を 生成する。この過程はアクア化 と呼ばれる。細胞内塩化物濃度は細胞外液中の約100 mMの塩化物濃度のわずか3～20%であるため、細胞内では塩化物の解離が促進される。[ 22 ] [ 23 ]
The water molecule in cis -[PtCl(NH3 )2 (H2 O)]+ is itself easily displaced by the N -heterocyclic bases on DNA . Guanine preferentially binds. A model compound has been prepared and crystals were examined by X-ray crystallography[ 24]
Subsequent to formation of [PtCl(guanine-DNA)(NH3 )2 ]+ , crosslinking can occur via displacement of the other chloride, typically by another guanine.[ 25] mitosis . The damaged DNA elicits DNA repair mechanisms, which in turn activate apoptosis when repair proves impossible. In 2008, apoptosis induced by cisplatin on human colon cancer cells was shown to depend on the mitochondrial serine-protease Omi/Htra2 .[ 26] [ 26]
Most notable among the changes in DNA are the 1,2-intrastrand cross-links with purine bases. These include 1,2-intrastrand d(Gp G) adducts, which form nearly 90% of the adducts, and the less common 1,2-intrastrand d(Ap G) adducts. Coordination chemists have obtained crystals of the products of reacting cisplatin with small models of DNA.
A POVray render of the platinum atom binding to DNA, with the atomic coordinates for the cis Pt(NH3)2 bound to a short fragment of DNA.[ 27] 1,3-intrastrand d(GpXpG) adducts occur but are readily excised by the nucleotide excision repair (NER ). Other adducts include inter-strand crosslinks and nonfunctional adducts that have been postulated to contribute to cisplatin's activity. Interaction with cellular proteins, particularly HMG domain proteins, has also been advanced as a mechanism of interfering with mitosis, although this is probably not its primary method of action.[ 28]
Cisplatin resistance シスプラチン併用化学療法は、多くの癌の治療の要です。初期のプラチナ製剤への反応性は高いですが、大多数の癌患者は最終的にシスプラチン耐性疾患で再発します。シスプラチン耐性のメカニズムには、薬剤の細胞内取り込みと排出の変化、薬剤の解毒の増加、アポトーシス の阻害、DNA修復 の増加、または代謝の変化など、多くのものが提案されています。[ 29 ] [ 30 ] オキサリプラチンは 、 実験室では高度にシスプラチン耐性の癌細胞に活性を示しますが、シスプラチン耐性癌患者の臨床治療におけるその活性を示す証拠はほとんどありません。[ 30 ] [ 31 ]
トランスプラチン トランスプラチンは シスプラチンのトランス立体 異性体トランス -[PtCl 2 (NH 3 ) 2 ]トランス 配置により、トランスプラチンはより高い化学反応性を持ち、シスプラチンが薬理作用を発揮するDNAに到達する前に不活性化されると考えられている。第二に、トランスプラチンの立体配座は、シスプラチンが大量に形成する特徴的な1,2-鎖内d(GpG)付加体を形成できないようなものである。[ 32 ]
分子構造 シスプラチンは、正方形平面 配位錯体 cis-[Pt(NH 3 ) 2 Cl 2 ] である。[ 33 ] : [ 34 ] : cis は、2 つの類似した配位子が隣接する位置にあるcis 異性体[ 33 ] [ 34 ] : cis- ジアミンジクロロプラチナムであり、[ 33 ] : ammine は、m が 1 つある有機 アミン とは対照的に、アンモニア (NH 3 )配位子を 示す。[ 33 ] : 284
シスプラチン（強調表示）と二本鎖DNAとの鎖間GG付加体の溶液構造。（
PDB ：1DDP）
シスプラチン（強調表示）と二本鎖DNAとの鎖内GG付加体の2.60Å分解能結晶構造。注：アミン配位子上の水素原子は表示されていません。（
PDB ：1AIO）
研究 シスプラチンは、正常組織への毒性を増加させることなくシスプラチンの治療効果を高めるために、オージェ療法で研究されてきた。 [ 50 ] [ 51 ] ) 2 ] および[Pt(NH3 ) Cl2 ] ）は、癌化学療法において注目を集めている。[ 52 ] [ 53 ] [ 54 ]
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