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自然に発生するとは、紫外線やタバコの煙などの外的要因が損傷を引き起こすことなく、通常の代謝プロセスの結果として細胞内で損傷が発生することを意味します。
DNA損傷とは、DNA鎖の切断、 DNA骨格からの核酸塩基の欠損、 8-OHdGなどの化学的に変化した塩基など、DNAの化学構造の変化である。DNA損傷は自然にまたは環境要因によって発生する可能性があり、どちらもDNAのエラーの一種ではあるが、突然変異とは明確に異なる。DNA損傷はDNAの異常な化学構造であり、突然変異は塩基対の配列の変化である。DNA損傷は遺伝物質の構造変化を引き起こし、複製機構が適切に機能しなくなる。[1] DNA損傷応答（DDR）は、DNAが損傷したことを認識し、損傷に対する細胞応答を開始する複雑なシグナル伝達経路である。[2]
DNA損傷と突然変異は、異なる生物学的結果をもたらします。ほとんどのDNA損傷はDNA修復を受けることができますが、そのような修復は100％効率的ではありません。修復されないDNA損傷は、成体哺乳類の脳や筋肉の細胞などの非複製細胞に蓄積し、老化を引き起こす可能性があります。[3] [4] [5] （老化のDNA損傷理論も参照）。結腸の内壁細胞などの複製細胞では、 DNAのテンプレート鎖の過去の損傷の複製時、またはDNA損傷の修復中にエラーが発生します。これらのエラーは、突然変異やエピジェネティックな変化を引き起こす可能性があります。[6] これらのタイプの変化は両方とも複製され、次の細胞世代に受け継がれます。これらの変化は遺伝子機能や遺伝子発現の調節を変化させ、がんの進行に寄与する可能性があります。
細胞周期全体を通じて、細胞が有糸分裂に進むのに良い状態であることを確認するためのさまざまなチェックポイントがあります。3つの主なチェックポイントは、G1/s、G2/m、および有糸分裂後期の進行を制御する紡錘体アセンブリチェックポイントです。G1およびG2チェックポイントでは、損傷したDNAをスキャンします。[7] S期中、細胞は細胞周期の他のどの部分よりもDNA損傷に対して脆弱です。G2チェックポイントは、損傷したDNAとDNA複製の完全性をチェックします。
種類
自然に発生するDNA損傷は、代謝または加水分解プロセスによって生じます。代謝により、活性酸素種、反応性窒素種、反応性カルボニル種、脂質過酸化生成物、アルキル化剤など、DNAを損傷する化合物が放出され、加水分解によりDNAの化学結合が切断されます。[8]自然に発生する酸化DNA損傷は、以下に示すように、ヒトでは細胞あたり1日あたり少なくとも10,000回、ラットでは細胞あたり1日あたり100,000回発生します[9]。
酸化的DNA損傷は20種類以上の塩基変異[10] [11]と一本鎖切断[12]を引き起こす可能性がある。
以下に発生頻度とともに示すその他の種類の内因性 DNA 損傷には、脱プリン化、脱ピリミジン化、二本鎖切断、O6-メチルグアニン、シトシン脱アミノ化などがあります。
DNAは環境要因によっても損傷を受ける可能性があります。環境要因としては、紫外線、電離放射線、遺伝毒性化学物質などがあります。複製フォークはDNAの損傷により停止する可能性があり、二重鎖切断もDNA損傷の一種です。[13]
周波数
以下のリストは、内因性の細胞プロセスにより、1 日に新たに発生する自然発生的な DNA 損傷の頻度を示しています。
- 酸化ダメージ
- 人間、1日あたりの細胞数:
- 10,000 [9]
- 11,500 [14]
- 2,800 [15] [16]特定の損傷 8-oxoGua、8-oxodGおよび5-HMUra
- ラット、1日あたりセルあたり:
- 74,000 [14]
- 86,000 [17]
- 100,000 [9]
- マウス、1日あたり細胞あたり:
- 34,000 [15]特定の損傷 8-oxoGua、8-oxodGおよび5-HMUra
- 47,000 [18]マウス肝臓におけるoxo8dGの特異的損傷
- 28,000 [16]特定の損傷 8-oxoGua、8-oxodG、5-HMUra
- 人間、1日あたりの細胞数:
- 脱プリン
- 哺乳類細胞、1日あたりの細胞数:
- 2,000から10,000 [19] [20]
- 9,000 [21]
- 12,000 [22]
- 13,920 [23]
- 哺乳類細胞、1日あたりの細胞数:
- 脱ピリミジン化
- 哺乳類細胞、1日あたりの細胞数:
- 600 [22]
- 696 [23]
- 哺乳類細胞、1日あたりの細胞数:
- 一本鎖切断
- 哺乳類細胞、1日あたりの細胞数:
- 55,200 [23]
- 哺乳類細胞、1日あたりの細胞数:
- 二本鎖切断
- ヒト細胞、細胞周期ごと
- 10 [24]
- 50 [25]
- ヒト細胞、細胞周期ごと
- O6-メチルグアニン
- 哺乳類細胞、1日あたりの細胞数:
- 3,120 [23]
- 哺乳類細胞、1日あたりの細胞数:
- シトシン脱アミノ化
- 哺乳類細胞、1日あたりの細胞数:
- 192 [23]
- 哺乳類細胞、1日あたりの細胞数:
もう一つの重要な内因性 DNA 損傷はM1dGで、(3-(2'-デオキシ-ベータ-D-エリスロ-ペントフラノシル)-ピリミド[1,2-a]-プリン-10(3H)-オン)の略です。M1dG の尿中排泄量 (おそらく発生率を反映している) は、8-oxodG の 1,000 倍も低い可能性があります。[26]しかし、より重要な指標は、発生率と DNA 修復率の両方を反映する DNA 内の定常状態レベルである可能性があります。M1dG の定常状態レベルは、8-oxodG よりも高くなっています。[27] これは、低率で生成された DNA 損傷の中には修復が困難で、高い定常状態で DNA 内に残るものがあることを示しています。M1dG [28]と 8-oxodG [29]はどちらも変異原性があります。
定常状態レベル
DNA損傷の定常状態レベルは、形成と修復のバランスを表しています。100種類以上の酸化DNA損傷が特徴付けられており、8-oxodGはDNAの定常酸化損傷の約5％を占めています。[18] Helbockら[14]は、若いラットの細胞あたり24,000個の定常酸化DNA付加物があり、老齢ラットの細胞あたり66,000個の付加物があると推定しました。これは、加齢とともにDNA損傷が蓄積することを反映しています。加齢によるDNA損傷の蓄積については、老化のDNA損傷理論でさらに説明されています。
スウェンバーグら[30]は、哺乳類細胞における選択された定常状態の内因性DNA損傷の平均量を測定した。彼らが評価した最も一般的な7つの損傷を表1に示す。
ラットの特定の組織における定常状態の損傷を評価した中村とスウェンバーグ[31]は、脱塩基部位の数が肝臓、腎臓、肺では細胞あたり約50,000個であるのに対し、脳では細胞あたり約200,000個に及ぶことを示しました。
生体分子経路
内因性DNA損傷を促進するタンパク質は、2019年の論文でDNA「ダメージアップ」タンパク質（DDP）として特定されました。[32] DDPメカニズムは3つのクラスターに分類されます。
- 膜貫通輸送体による活性酸素の増加、
- レプリソーム結合による染色体の喪失、
- 転写因子による複製の停止。[32]
DDPヒトホモログは既知の癌ドライバーに過剰に存在し、腫瘍中のそれらのRNAは重度の突然変異誘発と予後不良を予測する。[32]
損傷したDNAの修復
DNA 損傷がある場合、細胞は損傷を修復するか、損傷が修復不可能な場合は細胞死を誘発します。
種類
この表には、DNA 修復の 7 つの主なタイプと 1 つの損傷許容経路、それらが対処する損傷、および修復 (または許容) の精度が示されています。修復の手順の簡単な説明については、DNA 修復メカニズムを参照するか、各経路を参照してください。
老化と癌
この模式図は、不十分なDNA修復が老化や癌に及ぼす影響と、アポトーシスが癌予防に及ぼす影響を示している。特定のDNA修復酵素の遺伝的欠損により、自然に発生するDNA損傷が過剰になると、早期老化や癌リスクの増大を引き起こす可能性がある（DNA修復不全症を参照）。一方、修復されていないDNA損傷が過剰にある場合にアポトーシスを誘発する能力は、癌予防に重要である。[42]
アポトーシスと癌予防
DNA修復タンパク質は、DNAが損傷を受けたときに活性化または誘導されることが多い。しかし、DNA損傷のレベルが修復能力を超えると、過剰なDNA損傷がアポトーシス（プログラム細胞死）を引き起こす可能性がある。アポトーシスは、過剰なDNA損傷を受けた細胞が突然変異を起こして癌に進行するのを防ぐことができる。[43]
炎症は、 B型肝炎ウイルス（HBV）、C型肝炎ウイルス（HCV）、ヘリコバクター・ピロリなどの感染によって引き起こされることが多い。慢性炎症も肥満の中心的な特徴である。[44] [45] [46] [47]このような炎症は酸化的DNA損傷を引き起こす。これは、さまざまな細胞内炎症性メディエーターによる活性酸素種（ROS）の誘導によるものである。[48] [49] [50]特に、HBVおよびHCV感染は、細胞内ROS産生をそれぞれ10,000倍および100,000倍に増加させる。[51] DNA損傷を引き起こす炎症誘発性ROSはアポトーシスを誘発する可能性があるが、[52] [53]修復およびアポトーシスのプロセスが十分に保護されていない場合は癌を引き起こす可能性もある。[45]
胆嚢に蓄えられた胆汁酸は、食事中の脂肪に反応して小腸に放出されます。脂肪レベルが高いほど、放出量が多くなります。[54] 胆汁酸は、酸化DNA損傷、二本鎖DNA切断、異数性、染色体切断などのDNA損傷を引き起こします。[55] 胆汁酸であるデオキシコール酸の正常値が高いと、ヒトの大腸細胞にアポトーシスを引き起こしますが、[56]修復とアポトーシス防御が不十分な場合は大腸がんを引き起こす可能性もあります。[57]
アポトーシスは腫瘍形成に対する予防機構として機能します。[58] アポトーシスは複製時に過剰なDNA損傷が引き起こす可能性のある突然変異の増加を防ぎます。[59]
少なくとも17のDNA修復タンパク質は、5つのDNA修復経路に分散しており、DNA損傷に対する「二重の役割」を持っています。中程度のDNA損傷の場合、これらのタンパク質はDNA修復を開始または促進します。しかし、DNA損傷が過剰になると、アポトーシスを引き起こします。[43]
DNA損傷反応
真核生物の DNA をクロマチンにパッケージングすることは、酵素の作用を必要とするすべての DNA ベースのプロセスに対する障壁です。ほとんどの DNA 修復プロセスでは、クロマチンをリモデリングする必要があります。真核生物では、ATP依存性クロマチンリモデリング複合体とヒストン修飾酵素の 2 つの要素が、DNA 損傷の発生後にこのリモデリング プロセスを完了するために作用します。[60] その後、複数の酵素が関与する DNA 修復ステップが通常続きます。DNA 損傷に対する最初の応答のいくつかとそのタイミングを以下に説明します。DNA 修復経路のより完全な説明は、各経路を説明する記事で示されています。少なくとも 169 の酵素が DNA 修復経路に関与しています。[61]
塩基除去修復
DNA中の酸化塩基は、ヘキスト染料で処理した細胞に405nmの光を照射することで生成される。[62]このような酸化塩基は塩基除去修復 によって修復することができる。
405nmの光が細胞核内の狭い線に沿って集中すると、照射後約2.5秒で、クロマチンリモデリング酵素Alc1が照射された微小線上に半分の最大量でリクルートメントを達成します。[63] 照射されたクロマチン線はその後弛緩し、次の60秒間で左右に広がります。[63]
405 nmの光を照射してから6秒以内に、照射された線にOGG1が半分の最大量でリクルートされます。 [62] OGG1はDNAから酸化DNA損傷8-oxo-dGを除去する酵素です。塩基除去修復中の8-oxo-dGの除去は、半減期11分で起こります。[18]
ヌクレオチド除去修復
紫外線（UV）は、ピリミジン二量体（チミン二量体など）や6,4光産物などのDNA損傷の形成を引き起こします。これらのタイプの「かさばった」損傷は、ヌクレオチド除去修復によって修復されます。
UV 光の照射後、DDB2はDDB1、ユビキチンリガーゼタンパク質CUL4Aおよび RING フィンガータンパク質 ROC1と複合体を形成し、クロマチン内の損傷部位と会合します。 40 秒で半最大会合が起こります。 [64] PARP1もこの期間内に会合します。[65] PARP1 タンパク質は DDB1 と DDB2 の両方に付着し、次にDNA リモデリングタンパク質ALC1 を引き付ける DDB2 上でPARylates (ポリ ADP リボース鎖を生成) します。[65] ALC1 は DNA の UV 損傷部位でクロマチンを弛緩させます。 さらに、ユビキチン E3 リガーゼ複合体 DDB1-CUL4A は、 DNA 損傷部位に引き付けられたコアヒストンH2A、H3、および H4 と修復タンパク質 XPC のユビキチン化を実行します。[66] XPCはユビキチン化されると活性化され、ヌクレオチド除去修復経路を開始する。その後、紫外線による損傷から30分後に、INO80クロマチンリモデリング複合体がDNA損傷部位にリクルートされ、 ERCC1を含むさらなるヌクレオチド除去修復タンパク質の結合と一致する。[67]
相同組換え修復
特定の部位での二本鎖切断 (DSB) は、I-SceI エンドヌクレアーゼ(ホーミングエンドヌクレアーゼ) をコードするプラスミドを細胞に導入することで誘発できます。感作細胞 ( 5'-ブロモ-2'-デオキシウリジンおよび Hoechst 色素で標識) を 780 nm の光を照射することで、複数の DSB を誘発できます。これらの DSB は、正確な相同組換え修復、またはそれほど正確ではない非相同末端結合修復経路によって修復できます。ここでは、相同組換え修復 (HRR) の初期段階について説明します。
細胞を処理して DSB を導入した後、ストレス活性化タンパク質キナーゼc-Jun N 末端キナーゼ (JNK) がSIRT6のセリン 10 をリン酸化します。[68] この翻訳後修飾により、 SIRT6 が DNA 損傷部位に移動しやすくなり、1 秒を大きく下回る速さで半分の量がリクルートされます。[68] この部位の SIRT6 は、ポリ (ADP-リボース) ポリメラーゼ 1 (PARP1) を DNA 切断部位に効率的にリクルートし、DSB を効率的に修復するために必要です。[68] PARP1タンパク質は 1 秒未満で DSB に現れ始め、損傷発生後 1.6 秒以内に半分の量が蓄積されます。[69] これにより、DNA 修復酵素MRE11が 13 秒以内に、NBS1 が28 秒以内に半分の量がリクルートされます。[69] MRE11 と NBS1 は HRR 経路の初期段階を実行します。
H2AXのリン酸化型であるγH2AXも、DSB修復の初期段階に関与している。ヒストン変異体H2AXは、ヒトクロマチン中のH2Aヒストンの約10％を占める。[70] γH2AX（セリン139でリン酸化されているH2AX）は、細胞の照射後20秒以内に検出され（DNA二重鎖切断形成を伴う）、γH2AXの最大蓄積の半分は1分以内に起こる。[70] リン酸化γH2AXを含むクロマチンの範囲は、DNA二重鎖切断部位で約200万塩基対である。[70] γH2AX自体はクロマチンの脱凝縮を引き起こさないが、照射後30秒以内に、 γH2AXと関連してRNF8タンパク質が検出される。[71] RNF8は、ヌクレオソームリモデリングおよび脱アセチル化酵素複合体NuRDの構成要素であるCHD4 との相互作用を通じて、広範なクロマチン脱凝縮を媒介します。 [72]
DNA修復のための一時停止
急速なクロマチンリモデリングの後、細胞周期 チェックポイントが活性化され、細胞周期が進行する前にDNA修復が完了する可能性がある。まず、DNAが損傷してから5～6分以内にATMとATRという2つのキナーゼが活性化される。続いて、DNAが損傷してから約10分後に細胞周期チェックポイントタンパク質Chk1がリン酸化され、その機能が開始される。[73]
遺伝子制御におけるグアニンの酸化損傷の役割
8-オキソ-dGによるDNA損傷は、ゲノム内でランダムに起こるわけではない。マウス胎児線維芽細胞では、プロモーター、5'非翻訳領域、3'非翻訳領域を含む遺伝子制御領域に、遺伝子本体や遺伝子間領域で見られる8-オキソ-dGレベルと比較して2～5倍の8-オキソ-dGの濃縮が見られた。[74] ラット肺動脈内皮細胞では、22,414個のタンパク質コード遺伝子について8-オキソ-dGの位置を調べたところ、8-オキソ-dGの大部分（存在する場合）は、遺伝子本体内ではなくプロモーター領域で見つかった。[75] 低酸素によって発現レベルが影響を受けた数百の遺伝子のうち、新たに獲得したプロモーター8-オキソ-dGを持つ遺伝子はアップレギュレーションされ、プロモーターが8-オキソ-dGを失った遺伝子はほぼすべてダウンレギュレーションされた。[75]
Wangら[76]がレビューしたように、酸化グアニンは遺伝子発現において複数の調節的役割を果たしているようです。特に、酸化ストレスが遺伝子のプロモーターで8-oxo-dGを生成すると、酸化ストレスは8-oxo-dGを標的とし、通常は8-oxo-dGによる損傷の修復を開始する酵素であるOGG1も不活性化する可能性があります。8 -oxo-dGを切除しなくなった不活性OGG1は、8-oxo-dGを標的として複合体を形成し、DNAに鋭い（約70度）曲がりを引き起こします。これにより、転写開始複合体の組み立てが可能になり、関連する遺伝子の転写がアップレギュレーションされます。[76] [77]
プロモーターのコード鎖中のグアニンに富んだ潜在的グアニン四重鎖形成配列（PQS）に8-オキソ-dGが形成されると、活性OGG1は8-オキソ-dGを切除し、アプリン/アピリミジン部位（AP部位）を生成する。AP部位は二重鎖を融解させてPQSを露出させ、転写活性化において調節的役割を果たすグアニン四重鎖フォールド（G4構造/モチーフ）を採用することを可能にする。 [76] [78]
8-オキソ-dGが活性OGG1と複合体を形成すると、クロマチンリモデラーをリクルートして遺伝子発現を調節する可能性があります。 クロモドメインヘリカーゼDNA結合タンパク質4（CHD4）は、 （NuRD）複合体の構成要素であり、OGG1によって酸化DNA損傷部位にリクルートされます。その後、CHD4はDNAとヒストンメチル化酵素を引き寄せ、関連する遺伝子の転写を抑制します。[76]
記憶形成におけるDNA損傷の役割
グアニンの酸化
グアニンの酸化、特にCpG部位内の酸化は、学習と記憶において特に重要であると考えられる。シトシンのメチル化は、組織の種類に応じて、CpG部位の60～90%で起こる。 [79]哺乳類の脳では、CpGの約62%がメチル化されている。[79] CpG部位のメチル化は、遺伝子を安定的にサイレンシングする傾向がある。[80]脳の海馬[81] [82]と帯状皮質[82]領域での記憶形成と記憶の固定 中に、ニューロンDNAで500を超えるCpG部位が脱メチル化される。以下に示すように、CpG部位でのメチル化シトシンの脱メチル化の最初のステップは、グアニンの酸化による8-オキソ-dGの形成である。
DNA脱メチル化における酸化グアニンの役割
このセクションの図は、シトシンがメチル化されて5-メチルシトシン（5mC）を形成し、グアニンが酸化されて8-オキソ-2'-デオキシグアノシンを形成するCpG部位を示しています（図では、これは互変異性体8-OHdGで示されています）。この構造が形成されると、塩基除去修復酵素OGG1が8-OHdGを標的とし、即時の除去なしに病変に結合します。5mCp-8-OHdG部位に存在するOGG1はTET1をリクルートし、TET1は8-OHdGに隣接する5mCを酸化します。これにより、5mCの脱メチル化が開始されます。[83] TET1は5mCpGの脱メチル化に関与する重要な酵素です。しかし、TET1は、グアニンが最初に酸化されて8-ヒドロキシ-2'-デオキシグアノシン（8-OHdGまたはその互変異性体8-オキソ-dG）を形成し、5mCp-8-OHdGジヌクレオチド（このセクションの図を参照）を生成した場合にのみ、5mCpGに作用することができます。[83] これにより、メチル化シトシンの脱メチル化経路が開始され、最終的に非メチル化シトシンが生成されます（非メチル化シトシンの形成のさらなるステップについては、 DNA酸化を参照してください）。
DNAのメチル化の変化（ニューロンDNA内の遺伝子プロモーターのCpG部位の8-オキソ-dG依存性脱メチル化によって制御される可能性が高い）によるニューロン内のタンパク質発現の変化は、記憶形成の中心であることが確立されています。[84]
記憶形成における二重鎖切断の役割
神経活動に関連したDSBの生成
神経活動に関連するDNA領域における二本鎖切断（DSB）は、ゲノム内外のさまざまなメカニズムによって生成される。酵素トポイソメラーゼII （TOPIIβ）は、二重らせんに巻き付いたヒストンの脱メチル化または緩みを促進して転写を促進することで、DSB形成に重要な役割を果たしている。[85]クロマチン構造が開くと、DSBが蓄積する可能性が高くなりますが、これは通常、切断されたDNA末端を再結合するTOPIIβの固有の再結合能力によって修復されます。[85]
TOPIIβが再リガーゼできないと、タンパク質合成に劇的な影響を及ぼす可能性があり、「TOPIIβの活性を阻害すると、記憶の固定に関与する神経前初期遺伝子（IEG）など、発達的に制御される遺伝子の約3分の1の発現が変化する」と推定されています。[85] [86] egr-1、c-Fos、およびArc IEGの急速な発現は、記憶処理が行われる脳の海馬領域での神経活動の増加に反応して観察されています。[87] TOPIIβの障害に対する予防策として、DSB修復分子が2つの異なる経路を介してリクルートされます。1つは、TOPIIβと同様の再リガーゼ機能を実行する非相同末端結合（NHEJ）経路因子であり、もう1つは、切断されていない姉妹鎖をテンプレートとして使用して損傷したDNA鎖を修復する相同組換え（HR）経路です。[85] [88]
IEG発現で前述したように、神経活動の刺激はDSBが生成されるもう1つのメカニズムです。活動レベルの変化は、DSBとIEGプロモーター領域におけるヒストンH3K4 メチル化の増加との重複を追跡するためのバイオマーカーとして研究で使用されています。 [85] [88]他の研究では、転移因子（TE）がエンドヌクレアーゼ酵素を使用してランダムな部位に標的DNAを挿入および切断する内因性活性を通じてDSBを引き起こす可能性があることが示されています。[89] [90]
DSBとメモリの再統合
DSBの蓄積は一般的に長期記憶の固定を阻害するが、対照的に再固定のプロセスはDSBに依存している。記憶の再固定には、長期記憶に保存された既存の記憶の修正が伴う。 [91]文脈学習と記憶形成中に海馬の神経可塑性を制御する遺伝子NPAS4に関する研究では、コード領域の欠失とトランスジェニックラットの恐怖記憶の想起障害との間に関連があることが明らかになった。 [85]さらに、H3K4ヒストンの脱メチル化を触媒する酵素H3K4me3は、再固定プロセス中にNPAS4遺伝子のプロモーター領域でアップレギュレーションされたが、同じ酵素のノックダウン（遺伝子ノックダウン）は再固定を妨げた。 [85]同様の効果がTOPIIβでも観察され、ノックダウンによりラットの恐怖記憶反応も低下したことから、DSBはそれを制御する酵素とともに複数の段階で記憶形成に影響を与えることが示唆された。
DSBと神経変性
DSB の蓄積は、より広範にはニューロンの変性につながり、記憶や学習プロセスの機能を妨げます。細胞分裂がなく代謝活動が活発なため、ニューロンは特に DNA 損傷を受けやすいです。[88]さらに、DSB とニューロン活動遺伝子の DNA 修復分子の不均衡は、アルツハイマー病(AD)、パーキンソン病(PD)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)など、さまざまな人間の神経変性疾患の発症に関連しています。 [88]アルツハイマー病患者では、DSB は初期段階でニューロンに蓄積し、この病気の重要な特徴である記憶喪失の原動力となっています。[88] AD 患者の活動依存性 DSB レベルの上昇を引き起こすその他の外的要因は、ニューロンへの酸化損傷であり、複数の病変が互いに近接して発生すると DSB が増える可能性があります。ウイルスや高脂肪食などの環境要因も、DNA修復分子の機能障害と関連していると言われています。
AD患者の治療を目的とした標的療法の一つに、ヒトの脳におけるBRCA1遺伝子の抑制があり、最初は遺伝子組み換えマウスでテストされたところ、DSBレベルの増加と記憶喪失が観察され、BRCA1が「ADおよびAD関連認知症の治療標的となる可能性がある」ことが示唆された。 [88]同様に、 DNA修復とゲノムのエピジェネティックな修飾に関与するタンパク質ATMは、AD脳におけるニューロン喪失と正の相関関係にあり、このタンパク質が神経変性、DSB生成、および記憶形成という本質的に関連したプロセスにおけるもう1つの重要な構成要素であることを示している。[88]
ATRとATMの役割
ほとんどの損傷は損傷応答システムを誘発することなく修復できますが、より複雑な損傷は損傷応答システムの重要なタンパク質キナーゼであるATRとATMを活性化します。[92] DNA損傷は有糸分裂への進行の重要な要素であるM-CDKを阻害します。
すべての真核細胞において、ATRとATMはDNA損傷を検出するタンパク質キナーゼです。これらはDNA損傷部位に結合し、Chk1、Chk2、および動物細胞ではp53を活性化します。これらのタンパク質は一緒にDNA損傷応答システムを構成します。一部のDNA損傷はATRとATMのリクルートメントを必要としませんが、ATRとATMを必要とするのは困難で広範囲な損傷のみです。ATMとATRは、NHEJ、HR、ICL修復、およびNER、ならびに妨害されないDNA複製中の複製フォークの安定性、および複製ブロックへの応答に必要です。[2]
ATR は、ヌクレオチド損傷、複製フォークの停止、二本鎖切断など、さまざまな損傷にリクルートされます。ATM は特に二本鎖切断に対する損傷応答に使用されます。MRN 複合体 (Mre11、Rad50、Nbs1 で構成) は、二本鎖切断部位ですぐに形成されます。この MRN 複合体は、ATM を損傷部位にリクルートします。ATR と ATM は、損傷修復システムに寄与するさまざまなタンパク質をリン酸化します。ATR と ATM が DNA の損傷部位に結合すると、Chk1 と Chk2 がリクルートされます。これらのタンパク質キナーゼは、細胞周期制御システムに損傷信号を送り、細胞周期の進行を遅らせます。[13]
Chk1 および Chk2 関数
Chk1 は DNA 修復酵素の生成を促します。Chk2 は可逆的な細胞周期停止を促します。Chk2 は ATR/ATM と同様に p53 を活性化し、永久的な細胞周期停止またはアポトーシスを引き起こします。
DNA損傷修復システムにおけるp53の役割
損傷が大きすぎると、潜在的に有害な細胞から生物を守るためにアポトーシスが誘発されます。7 p53 は腫瘍抑制遺伝子としても知られ、DNA 損傷応答システムの主要な調節タンパク質であり、標的遺伝子のプロモーターに直接結合します。p53 は主に G1 チェックポイント (G1 から S への移行を制御) で作用し、細胞周期の進行をブロックします。[7] p53 が活性化すると、細胞死または永久的な細胞周期停止が誘発されます。p53 は NER などの特定の修復経路を活性化することもできます。[92]
p53の調節
DNA損傷がない場合、p53はMdm2によって制御され、絶えず分解されます。DNA損傷がある場合、Mdm2はリン酸化されますが、これはおそらくATMによって引き起こされます。Mdm2のリン酸化はMdm2の活性を低下させ、p53の分解を防ぎます。正常な損傷のない細胞は通常p53レベルが低いですが、ストレスやDNA損傷を受けた細胞ではp53レベルが高くなります。[13]
p53はbaxとp21の転写因子として機能する
p53は、プロアポトーシスタンパク質であるbaxとCDK阻害剤であるp21の両方の転写因子として機能します。CDK阻害剤は細胞周期の停止を引き起こします。細胞を停止させることで細胞は損傷を修復する時間を与えられます。損傷が修復不可能な場合は、p53がbaxをリクルートしてアポトーシスを引き起こします。[92]
癌におけるDDRとp53の役割
p53 は癌細胞の増殖において重要な役割を担っています。変異した p53 を持つ損傷した DNA 細胞は癌になるリスクが高くなります。一般的な化学療法は遺伝毒性があります。これらの治療は、損傷した細胞を阻止または殺す機能を持つ p53 を持たないため、変異した p53 を持つ癌腫瘍には効果がありません。
人生にとって大きな問題
DNA損傷が生命にとって大きな問題であることを示す一つの証拠は、DNA修復が研究されているすべての細胞生物において、DNA損傷に対処するためのDNA修復プロセスが見つかっていることである。例えば、細菌では、DNA損傷の修復を目的とした制御ネットワーク（大腸菌ではSOS応答と呼ばれる）が多くの細菌種で見つかっている。SOS 応答経路の重要な酵素である大腸菌RecAは、壊れたDNAを修復することでゲノムの完全性を維持する経路である相同組換えに不可欠な、普遍的なDNA鎖交換タンパク質のクラスを定義するメンバーである。[93] RecAおよびSOS応答経路の他の中心的遺伝子と相同な遺伝子は、現在までに配列決定されたほぼすべての細菌ゲノムに見られ、多数の門をカバーしており、DNA損傷の組換え修復の起源は古く、広範囲に及んでいることを示唆している。[94] RecAの相同体である 真核生物リコンビナーゼも真核生物に広く分布している。例えば、分裂酵母やヒトでは、RecA相同体は多くの種類のDNA損傷の修復に必要な二重鎖-二重鎖DNA鎖交換を促進する。[95] [96]
DNA 損傷が生命にとって大きな問題であることを示すもう 1 つの兆候は、細胞が DNA 修復プロセスに多大な投資を行っていることです。Hoeijmakers が指摘したように、[4]二重鎖切断を 1 つ修復するだけでも、損傷の存在、修復フォーカスの生成、および (ヒトの場合) RAD51 核フィラメント (相同組換え修復の中間体) の形成を知らせるために使用される 10,000 個以上のATP分子が必要になる場合があります。(RAD51 は細菌 RecA の相同体です。) 構造変更が DNA 複製の G1 期に発生すると、G1-S チェックポイントは、産物が S 期に入る前に細胞周期の進行を停止または延期します。[1]
結果
成体哺乳類の分化した体細胞は、一般的にはまれにしか複製しないか、全く複製しない。脳神経細胞や筋肉のミオサイトなどのそのような細胞は、細胞の入れ替わりがほとんどないか全くない。複製しない細胞は、一般的にDNA損傷による複製エラーが原因で突然変異を生じない。これらの複製しない細胞は一般的に癌を引き起こすことはないが、時間の経過とともにDNA損傷を蓄積し、それが老化に寄与する可能性が高い（）。複製しない細胞では、転写されたDNA鎖の一本鎖切断またはその他のタイプの損傷により、RNAポリメラーゼII触媒による転写が阻害される可能性がある。[97]これにより、阻害が起こった遺伝子によってコードされているタンパク質の合成が妨げられる。
Brasnjevic ら[98] は、脳内では加齢とともに一本鎖切断が蓄積し（蓄積の程度は脳の部位によって異なる）、一本鎖切断は脳内で最も頻繁にみられる定常 DNA 損傷であることを示す証拠をまとめた。上で述べたように、蓄積した一本鎖切断は遺伝子の転写を阻害すると予想される。これと一致して、Hetman ら[99]がレビューしたように、 182 個の遺伝子が特定され、72 歳以上の人の脳では 43 歳未満の人の脳と比較して転写が減少していることが示された。ラットの筋肉で 40 個の特定のタンパク質を評価したところ、タンパク質の大部分は 18 か月齢（成熟ラット）から 30 か月齢（老齢ラット）までの加齢中に有意な減少を示した。[100]
もう一つのタイプのDNA損傷である二重鎖切断は、アポトーシスを介して細胞死（細胞の損失）を引き起こすことが示されています。[101]このタイプのDNA損傷は、細胞がアポトーシスによって失われると二重鎖損傷も失われるため、加齢とともに蓄積されることはありません。したがって、損傷したDNAセグメントはDNA複製機構を弱体化させます。なぜなら、これらの変更されたDNA配列は、遺伝物質のコピーを作成するための真のテンプレートとして使用できないためです。[1]
RAD遺伝子とDNA損傷に対する細胞周期の反応サッカロミセス・セレビシエ
DNAが損傷すると、細胞は損傷を修復し、細胞への影響を最小限に抑えるためにさまざまな方法で反応します。特に真核細胞におけるそのような反応の1つは、細胞分裂を遅らせることです。つまり、細胞は細胞周期の残りの段階に進む前に、G2期でしばらく停止します。DNA損傷によって引き起こされるこのG2停止の目的を解明するために、さまざまな研究が行われてきました。研究者らは、遅延から時期尚早に追い出された細胞は、完全なG2停止を経験できる細胞と比較して、細胞生存率が低く、損傷した染色体の割合が高いことを発見しました。これは、遅延の目的は、細胞周期を続行する前に、細胞に損傷した染色体を修復する時間を与えることであると示唆しています。[102]これにより、有糸分裂が適切に機能することが保証されます。
さまざまな動物種が、X線照射によるDNA損傷への反応として、同様の細胞遅延メカニズムを示します。出芽酵母サッカロミセス・セレビシエは、細胞周期の進行を核形態から容易に追跡できるため、特に研究されてきました。サッカロミセス・セレビシエを研究することで、研究者は放射線感受性（RAD）遺伝子について、またRAD変異が典型的な細胞DNA損傷誘発性遅延反応に及ぼす影響について、より詳しく知ることができました。具体的には、RAD9遺伝子は、DNA損傷を検出し、損傷が修復されるまで細胞をG2で停止させる上で重要な役割を果たします。
研究者は、広範囲にわたる実験を通じて、DNA 損傷に対する細胞分裂の遅延において RAD 遺伝子が果たす役割を明らかにすることができました。野生型の増殖細胞を一定期間にわたってさまざまなレベルの X 線照射にさらし、その後マイクロコロニーアッセイで分析すると、細胞内でどの遺伝子が変異しているかに基づいて細胞周期応答の違いを観察できます。たとえば、照射を受けていない細胞は細胞周期を正常に進行しますが、X 線照射を受けた細胞は、有糸分裂を続ける前に G2 期で永久に停止 (生存不能になる) するか遅延します。これは、G2 期の遅延が DNA 修復に不可欠であるという考えをさらに裏付けています。ただし、DNA 修復が不十分な rad 株は、著しく異なる応答を示します。たとえば、二本鎖 DNA 切断を修復できない rad52 細胞は、非常に低レベルの X 線照射を受けた場合でも G2 期で永久に停止する傾向があり、細胞周期の後の段階まで進行することはほとんどありません。これは、細胞が DNA 損傷を修復できず、有糸分裂に移行しないためです。その他のさまざまな rad 変異体も、X 線照射にさらされると同様の反応を示します。
しかし、rad9 株は全く異なる効果を示します。これらの細胞は、X 線照射にさらされても G2 期を遅らせることができず、細胞周期を妨げられることなく進行し、その後死にます。これは、RAD9 遺伝子が、他の RAD 遺伝子とは異なり、G2 停止の開始に重要な役割を果たしていることを示唆しています。これらの発見をさらに調査するために、二重変異株の細胞周期が分析されました。DNA 修復と G2 停止の両方に欠陥がある変異 rad52 rad9 株は、X 線照射にさらされても細胞周期停止を起こしません。これは、DNA 損傷が修復されなくても、RAD9 が存在しなければ細胞周期は遅延しないことを示唆しています。したがって、修復されていない DNA 損傷は、RAD9 に分裂を停止して細胞周期を G2 で停止するように指示する信号です。さらに、線量依存的な反応があります。 X線照射のレベルとそれに伴うDNA損傷が増加すると、変異の有無にかかわらず、より多くの細胞がG2で停止します。
この効果を視覚化するもう 1 つの、おそらくより役立つ方法は、顕微鏡スライドを見ることです。最初は、指数関数的成長段階にある RAD+ および rad9 半数体細胞のスライドは、互いに区別がつかない単純な単一細胞を示しています。しかし、X 線に 10 時間さらされた後、スライドは大きく異なって見えます。RAD+ スライドでは、RAD+ 細胞が主に 2 つの芽生えた微小コロニーとして存在しており、細胞分裂が停止していることが示唆されています。対照的に、rad9 スライドでは、rad9 細胞が主に 3 ～ 8 つの芽生えたコロニーとして存在しており、RAD+ 細胞よりも小さく見えます。これは、変異 RAD 細胞が分裂を続け、G2 停止が不十分であることを示すさらなる証拠です。
しかし、RAD9 遺伝子は DNA 損傷に反応して G2 期停止を誘導し、細胞に損傷を修復する時間を与えるのに必要であるものの、実際には DNA 修復に直接的な役割を果たしていないという証拠がある。rad9 細胞を、細胞分裂を妨げる微小管毒である MBC で人工的に G2 期停止させ、その後 X 線照射すると、細胞は DNA を修復し、最終的に細胞周期を進行して生存細胞に分裂することができる。したがって、RAD9 遺伝子は損傷した DNA を実際に修復する役割を果たさず、単に損傷した DNA を感知し、細胞分裂を遅らせることで反応するだけである。したがって、遅延は物理的な損傷した DNA ではなく、制御メカニズムによって媒介される。[103]
一方、RAD9 が存在しない場合にその役割を果たすバックアップ メカニズムが存在する可能性もある。実際、いくつかの研究では、RAD9 が DNA 修復において重要な役割を果たすことがわかっている。ある研究では、指数関数的成長段階にある rad9 変異体細胞と正常細胞を紫外線照射にさらし、細胞周期の特定の段階で同期させた。DNA 修復を可能にするために培養した後、感度の高いプライマー伸長技術を使用して、ピリミジン二量体化 (DNA 損傷の指標) の程度を評価した。rad9 変異体細胞では正常細胞よりも DNA 光損傷の除去効率がはるかに低いことがわかり、RAD9 が DNA 修復に関与しているという証拠が得られた。したがって、DNA 損傷の修復における RAD9 の役割は不明のままである。[104]
いずれにせよ、RAD9 が DNA 損傷を感知し、細胞分裂を停止させるのに必要であることは明らかです。RAD9 は 3' から 5' へのエキソヌクレアーゼ活性を持つと考えられており、これが DNA 損傷の検出に役割を果たしている理由と考えられます。DNA が損傷すると、RAD9 は RAD1 および HUS1 と複合体を形成し、この複合体が DNA 損傷部位に集められると考えられています。このようにして、RAD9 は効果を発揮することができます。
RAD9 の機能は主に出芽酵母Saccharomyces cerevisiaeで研究されてきましたが、細胞周期制御メカニズムの多くは種間で類似しています。したがって、RAD9 はヒトの DNA 損傷応答においても重要な役割を果たしている可能性が高いと結論付けることができます。
参照
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