ヘルペス

単純ヘルペス（単にヘルペスとも呼ばれる）は、単純ヘルペスウイルスによって引き起こされるウイルス感染症です。^{[ 5 ]}ヘルペス感染症は、感染した体の部位によって分類されます。ヘルペスの主な種類は口唇ヘルペスと性器ヘルペスの2つですが、他の形態も存在します。

口唇ヘルペスは顔や口に発生します。小さな水疱が群生して、口唇ヘルペスや発熱性水疱と呼ばれることもありますが、単に喉の痛みを引き起こすこともあります。^{[ 2 ] [ 6 ]}性器ヘルペスは性器に発生します。症状がほとんどない場合もあれば、水疱が破れて小さな潰瘍になる場合もあります。^{[ 1 ]}これらは通常2～4週間で治癒します。^{[ 1 ]}水疱が現れる前に、チクチクしたり、刺すような痛みが起こることがあります。^{[ 1 ]}

ヘルペスは、活動期と無症状期が交互に繰り返される。^{[ 1 ]}最初の発症はより重篤な場合が多く、発熱、筋肉痛、リンパ節の腫れ、頭痛を伴うことがある。^{[ 1 ]}時間の経過とともに、活動期の発症頻度と重症度は減少する。^{[ 1 ]}

ヘルペス性ひょう疽は通常、指や親指に発生し、^{[ 7 ]}単純ヘルペス角膜炎は目に発生し、^{[ 8 ]}ヘルペスウイルス性脳炎は脳に発生し、^{[ 9 ]}新生児ヘルペスは新生児の体のあらゆる部分に発生するなどである。^{[ 10 ]}

単純ヘルペスウイルスには、1型（HSV-1）と2型（HSV-2）の2種類があります。^{[ 1 ]} HSV-1は口の周りの感染症を引き起こすことが多く、HSV-2は性器の感染症を引き起こすことが多いです。^{[ 2 ]}これらは、感染者の体液や病変との直接接触によって伝染します。^{[ 1 ]}症状がない場合でも伝染する可能性があります。^{[ 1 ]}性器ヘルペスは性感染症に分類されます。^{[ 1 ]}出産時に乳児に感染する可能性があります。^{[ 1 ]}感染後、ウイルスは感覚神経に沿って神経細胞体まで運ばれ、そこで生涯にわたって存在します。^{[ 2 ]}再発の原因としては、免疫機能の低下、ストレス、日光への曝露などが挙げられます。^{[ 2 ] [ 3 ]}口腔ヘルペスと性器ヘルペスは通常、現れている症状に基づいて診断されます。^{[ 2 ]}診断は、活動性病変の綿棒からのウイルスDNAのPCR検査またはウイルス培養によって確認されることがあります。IgG抗体の血液検査は過去の曝露を確認できますが、新しい感染後の数週間の血清転換期間中は偽陰性となることがよくあります。^{[ 1 ] [ 11 ] [ 12 ]}

性器感染症を避ける最も効果的な方法は、膣性交、オーラルセックス、手による性交、肛門性交を避けることです。^{[ 1 ] [ 13 ]}コンドームの使用はリスクを軽減します。^{[ 1 ]}感染者が毎日抗ウイルス薬を服用することも、感染拡大を抑えることができます。 ^{[ 1 ]}ワクチンは存在せず^{[ 1 ]}、一度感染すると治癒しません。^{[ 1 ]}パラセタモール（アセトアミノフェン）や局所リドカインは症状の緩和に役立ちます。^{[ 2 ]}アシクロビルやバラシクロビルなどの抗ウイルス薬による治療は、症状の重症度を軽減することができます。^{[ 1 ] [ 2 ]}

成人におけるHSV-1またはHSV-2の世界的な罹患率は60%から95%の間である。^{[ 4 ]} HSV-1は通常、小児期に感染する。^{[ 1 ]} HSV-1とHSV-2のどちらにも治療法がないため、両方の罹患率は必然的に年齢とともに増加する。^{[ 4 ]} HSV-1の罹患率は、社会経済的地位の低い集団では70%から80%の間であり、社会経済的地位が向上した集団では40%から60%の間である。^{[ 4 ]} 2003年時点で、世界中で推定5億3600万人（人口の16%）がHSV-2に感染しており、女性と発展途上国の人々の間で罹患率が高い。^{[ 14 ]} HSV-2に感染している人のほとんどは、自分が感染していることに気づいていない。^{[ 1 ]}

その名前は古代ギリシャ語のἕρπης herpēsに由来し、「這う」という意味に関連しており、水疱が広がることを指します。^{[ 15 ]}この名前は潜伏期間を指すものではありません。^{[ 16 ]}

HSV感染は、いくつかの異なる医学的疾患を引き起こします。一般的な皮膚または粘膜の感染は、顔や口（口腔顔面ヘルペス）、性器（性器ヘルペス）、または手（ヘルペス性ひょう疽）に影響を与える可能性があります。より深刻な疾患は、ウイルスが目に感染して損傷を与えた場合（ヘルペス角膜炎）、または中枢神経系に侵入して脳を損傷した場合（ヘルペス脳炎）に発生します。新生児、臓器移植を受けた人、またはAIDS患者など、免疫系が未熟または抑制されている人は、HSV感染による重篤な合併症を起こしやすいです。HSV感染は、双極性障害^{[ 17 ]}やアルツハイマー病の認知機能障害とも関連付けられていますが、これは多くの場合、感染者の遺伝的要因に依存します。

いずれの場合も、HSVは免疫系によって体から排除されることはありません。一次感染後、ウイルスは一次感染部位の神経に入り、ニューロンの細胞体へ移動し、神経節で潜伏状態になります。^{[ 18 ]}一次感染の結果、体は関与した特定のタイプのHSVに対する抗体を産生し、これにより、別の部位でのそのタイプのその後の感染の可能性を減らすことができます。HSV-1感染者では、口腔感染後の血清転換により、ひょう疽、性器ヘルペス、眼ヘルペスなどの追加のHSV-1感染を防ぐことができます。以前のHSV-1血清転換は、その後のHSV-2感染の症状を軽減するようですが、HSV-2に感染する可能性は依然としてあります。

HSV-2に感染した人の多くは身体的な症状を示さない。症状のない人は無症状または潜在性ヘルペスと表現される。^{[ 19 ]}しかし、ヘルペス感染は致命的となる可能性がある。^{[ 20 ]}

ヘルペスは、感染者の活動性病変または体液との直接接触によって感染します。^{[ 36 ]}ヘルペスの感染は、感染歴のある人（HSV血清陽性）がHSV血清陰性の人にウイルスを感染させるなど、不一致のパートナー間で起こります。単純ヘルペスウイルス2型は通常、感染者との直接的な皮膚接触によって感染しますが、感染した唾液、精液、膣液、またはヘルペス性水疱からの液体への曝露によっても感染する可能性があります。^{[ 37 ]}新しい人に感染するために、HSVは口や性器の皮膚または粘膜の小さな傷を通って移動します。粘膜の微細な擦り傷でさえ、ウイルスの侵入を許すのに十分です。

ヘルペスに感染したほとんどの人は、ある時点でHSVの無症状排出を起こします。50%の症例では、症状の再発の1週間以上前または後に起こることがあります。 ^{[ 38 ]}ウイルスは 、ネクチン-1、HVEM、3-O硫酸化ヘパラン硫酸などの 侵入受容体^{[ 39 ]を介して感受性細胞に侵入します。 [ 40 ]}目に見える症状を示さない感染者でも、皮膚を通してウイルスを排出して伝播する可能性があります。無症状排出は、HSV-2の最も一般的な伝播形態である可能性があります。^{[ 38 ]}無症状排出は、HSVに感染してから最初の12か月以内に最も頻繁に起こります。HIVとの同時感染は、無症状排出の頻度と期間を増加させます。^{[ 41 ]} 一部の人は、排出パターンがはるかに低い可能性がありますが、これを裏付ける証拠は完全に検証されていません。年間再発回数が1回から12回の人と再発のない人を比較した場合、無症状のウイルス排出の頻度に有意な差は見られない。^{[ 38 ]}

ある種のHSVによる初回感染後に生成される抗体は、同じウイルス型による再感染の可能性を低下させる。^{[ 42 ]}一夫一婦制のカップルでは、​​血清陰性の女性が血清陽性の男性パートナーからHSV感染に感染するリスクは年間30%以上である。^{[ 43 ]}口腔HSV-1感染が最初に起こった場合、6週間後に血清転換が起こり、将来の性器HSV-1感染に対する防御抗体が提供される。^{[ 42 ]}単純ヘルペスウイルスは二本鎖DNAウイルスである。^{[ 44 ]}

ほぼすべての性感染症と同様に、女性は男性よりも性器HSV-2に感染しやすい。^{[ 47 ]}抗ウイルス剤やコンドームを使用しない場合、感染した男性から女性へのHSV-2の感染リスクは年間約8～11%である。^{[ 43 ] [ 48 ]}これは、粘膜組織が感染の可能性のある部位に多くさらされるためと考えられている。感染した女性から男性への感染リスクは年間約4～5%である。^{[ 48 ]}抗ウイルス抑制療法はこれらのリスクを50%減少させる。^{[ 49 ]}抗ウイルス剤は感染シナリオにおける症候性HSVの発症を防ぐのにも役立ち、感染したパートナーは血清陽性であるが約50%無症状となる。コンドームの使用も感染リスクを大幅に減少させる。^{[ 50 ] [ 51 ]}コンドームの使用は、男性から女性への感染を防ぐのに、その逆よりもはるかに効果的です。^{[ 50 ]}過去のHSV-1感染は、女性におけるHSV-2感染の獲得リスクを3分の1に減少させる可能性がありますが、これを述べている唯一の研究は、214組のカップルのうち14組の感染という小さなサンプルサイズです。^{[ 52 ]}

しかし、HSV-2ウイルスの無症状キャリアは依然として感染力があります。多くの感染症では、感染者が最初に経験する症状は、性行為のパートナーへの水平感染、または新生児ヘルペスの正期産児への垂直感染です。ほとんどの無症状者は感染に気づいていないため、HSVを拡散させるリスクが高いと考えられています。^{[ 53 ]}

2011年10月、抗HIV薬テノホビルを殺菌性膣ゲルとして局所的に使用した場合、ヘルペスウイルスの性的感染を51%減少させることが報告された。^{[ 54 ]}

ヘルペスウイルスを体内から完全に除去する方法はありませんが、抗ウイルス薬は発症の頻度、期間、重症度を軽減することができます。 イブプロフェンやパラセタモール（アセトアミノフェン）などの鎮痛剤は、痛みや発熱を軽減することができます。プリロカイン、リドカイン、ベンゾカイン、テトラカインなどの局所麻酔薬も、かゆみや痛みを和らげることができます。^{[ 64 ] [ 65 ] [ 66 ]}

抗ウィルス薬

ヘルペスの治療には、アシクロビル、バラシクロビル、ファムシクロビル、ペンシクロビルなど、いくつかの抗ウイルス薬が有効です。アシクロビルは最初に発見され、現在ではジェネリック医薬品として入手可能です。^{[ 67 ]}バラシクロビルもジェネリック医薬品として入手可能で^{[ 68 ]}、病変の治癒時間を短縮する効果はアシクロビルよりわずかに高いです。^{[ 69 ]}

^{アシクロビルとバラシクロビルは、口唇ヘルペス[ 70 ]}および癌患者のヘルペス感染症^{[ 71} ]の治療に有効であるというエビデンスがある。原発性ヘルペス性歯肉口内炎におけるアシクロビルの使用を支持するエビデンスは弱い^{[ 72 ] 。}免疫不全患者において、ホスカルネットは第一選択抗ウイルス薬に耐性を示す粘膜皮膚単純ヘルペス感染症の治療薬として承認されている。^{[ 73 ] [ 74 ]}

活動性感染の後、ヘルペスウイルスは神経系の感覚神経節および自律神経節に潜伏感染を確立します。ウイルスの二本鎖DNAは、神経細胞体の核への感染によって細胞生理に組み込まれます。HSVの潜伏感染は静的であり、ウイルスは産生されず、潜伏関連転写産物を含む多数のウイルス遺伝子によって制御されます。^{[ 78 ]}

HSV感染者の多くは、感染後1年以内に再発を経験します。^{[ 18 ]}前駆症状は病変の発現に先行します。前駆症状には、腰仙部神経が皮膚を支配している部位のチクチク感（知覚異常）、かゆみ、痛みなどがあります。前駆症状は、病変が発現する数日前から数時間前まで続くことがあります。前駆症状が現れた時点で抗ウイルス治療を開始すると、一部の人では病変の出現と持続期間を短縮できます。再発時には、病変の発生は少なく、痛みも少なく、治癒も早い（抗ウイルス治療なしで5～10日以内）ことが、初回感染時に発生する病変よりも一般的です。^{[ 18 ]} その後の再発は周期的または断続的である傾向があり、抗ウイルス療法を使用しない場合は平均して年に4～5回発生します。

再活性化の原因は不明ですが、いくつかの潜在的な誘因が記録されています。2009年の研究では、VP16タンパク質が休眠状態のウイルスの再活性化に重要な役割を果たしていることが示されました。^{[ 79 ]}月経中の免疫系の変化がHSV-1の再活性化に関与している可能性があります。^{[ 80 ] [ 81 ]}ウイルス性上気道感染症やその他の発熱性疾患などの同時感染が、アウトブレイクを引き起こす可能性があります。他の感染症による再活性化が、歴史的に「口唇ヘルペス」や「熱性水疱」と呼ばれてきた原因であると考えられます。

その他の既知の誘因としては、顔、唇、目、または口の局所的な損傷、外傷、手術、放射線療法、風、紫外線、または日光への曝露などが挙げられる。^{[ 82 ] [ 83 ] [ 84 ] [ 85 ] [ 86 ]}

再発の頻度と重症度は人によって大きく異なります。人によっては、大きな痛みを伴う病変が数週間続くなど、かなり衰弱させるような再発が起こることもありますが、数日間軽いかゆみや灼熱感を感じるだけの人もいます。遺伝が口唇ヘルペスの再発頻度に関係していることを示す証拠もあります。6つの遺伝子を含むヒト染色体21の領域は、頻繁な口唇ヘルペスの再発と関連付けられています。ウイルスに対する免疫は時間とともに構築されます。ほとんどの感染者は再発の回数が減り、再発症状はしばしば軽症になります。数年後には、一部の人は常に無症状になり、再発を経験しなくなりますが、それでも他人に感染させる可能性があります。免疫不全の人は、より長く、より頻繁に、より重症のエピソードを経験する可能性があります。抗ウイルス薬は、再発の頻度と期間を短縮することが証明されています。^{[ 87 ]} 再発は、感染の元の部位、または感染した神経節から伸びる神経終末の近くで発生する可能性があります。性器感染症の場合、潰瘍は感染の元の部位、または脊椎の基部、臀部、または太ももの裏側に現れることがあります。HSV-2感染者は、特に活動性病変を伴う流行期に、HIV陽性者と無防備な性行為を行うと、HIVに感染するリスクが高くなります。^{[ 88 ]}

成人におけるHSV-1および/またはHSV-2の世界的な感染率は60～95%である。^{[ 4 ]} HSV-1はHSV-2よりも一般的であり、両方の感染率は年齢とともに増加する。^{[ 4 ]} HSV-1の感染率は、社会経済的地位の低い集団では70～80%、社会経済的地位が向上した集団では40～60%である。^{[ 4 ]} 2003年時点で、世界人口の16%にあたる推定5億3600万人がHSV-2に感染しており、女性や発展途上国の人々の間で感染率が高い。^{[ 14 ]}感染率は、いずれかのウイルス種に対する抗体の存在によって決定される。^{[ 89 ]}

米国では、人口の58%がHSV-1に感染しており^{[ 90 ]}、16%がHSV-2に感染している。HSV-2血清陽性者のうち、感染していることを認識していたのはわずか19%であった^{[ 91 ]} 。 2005年から2008年の間、HSV-2の有病率は黒人で39%、女性で21%であった^{[ 92 ] 。}

カナダにおけるHSV-1およびHSV-2感染による性器ヘルペスの年間発生率は不明である（世界中のHSV-1/HSV-2の有病率および発生率に関する研究のレビューについては、SmithおよびRobinson 2002を参照）。14歳から59歳のカナダ人の7人に1人が単純ヘルペスウイルス2型に感染している可能性があり^{[ 93 ]}、その90%以上が自分の状態を認識していない可能性があると、新しい研究が示唆している^{[ 94 ]} 。米国では、年間約164万件のHSV-2血清転換が発生していると推定されている（男性73万人、女性91万人、または1,000人あたり8.4件）^{[ 95 ] 。}

1999年のブリティッシュコロンビア州では、出生前検査のために提出された残りの血清中のHSV-2抗体の血清有病率が17%であることが明らかになり、15～19歳の女性では7%、40～44歳の女性では28%の範囲であった。^{[ 96 ]}

ノルウェーでは、2000年に発表された研究で、性器の初期感染の最大70～90％がHSV-1によるものであることが判明した。^{[ 97 ]}

ノバスコシア州では、女性の性器病変培養から分離された1,790株のHSVのうち58%がHSV-1であり、男性の468株のうち37%がHSV-1であった。^{[ 98 ]}

ヘルペスはアフリカで発生し進化しており、テナガザル、オランウータン、ゴリラからの種間伝播の結果である可能性がある。^{[ 99 ]}

ヘルペスは少なくとも2000年前から知られていました。ローマ皇帝ティベリウスは、口唇ヘルペスに罹患する人が非常に多かったため、一時的にローマでのキスを禁止したと言われています。16世紀の『ロミオとジュリエット』では、「女性の唇にできた」水疱について​​言及されています。18世紀には、売春婦の間で非常に一般的だったため、「女性の職業病」と呼ばれていました。^{[ 100 ]}「単純ヘルペス」という用語は、1713年にリチャード・ボルトンの『合理的かつ実践的な外科体系』に登場し、そこには「粟粒性ヘルペス」と「外皮ヘルペス」という用語も登場しました。ヘルペスがウイルスであると判明したのは1940年代になってからです。^{[ 100 ]}

1967年、ウォルター・ダウドルと米国疾病予防管理センターの同僚は、これまで知られていなかった単純ヘルペスウイルスの株を分離し、このウイルスが、これまで考えられていた単一の均一な株ではなく、2つの異なるタイプ（現在HSV-1とHSV-2として知られている）として存在することを実証した。^{[ 101 ] [ 102 ] [ 103 ]} 1971年、マージェリー・L・クックとジャック・G・スティーブンスは、単純ヘルペスウイルスが持続的な潜伏感染を確立し、ウイルスが再活性化できるという最初の直接的な証拠を発表した。^{[ 104 ]}

ヘルペス抗ウイルス療法は、1960年代初頭に、デオキシリボ核酸（DNA）阻害剤と呼ばれるウイルス複製を阻害する薬剤の実験的使用から始まった。当初の使用は、成人脳炎^{[ 105 ]} 、角膜炎^{[ 106 ]} 、免疫不全（移植）患者^{[ 107 ]}、または播種性帯状疱疹（播種性帯状疱疹とも呼ばれる）^{[ 108 ]}など、通常は致命的または衰弱性の疾患に対するものであった。当初使用された化合物は、5-ヨード-2'-デオキシウリジン（別名イドクスウリジン、IUdR、またはIDU）と1-β-D-アラビノフラノシルシトシン（ara-C）^{[ 109 ]}で、後にサイタラビンまたはシタラビンという名前で販売された。その使用範囲は、単純ヘルペス^{[ 110 ]} 、帯状疱疹、水痘^{[ 111} ]の局所治療にまで拡大した。いくつかの試験では、異なる抗ウイルス剤を組み合わせて、異なる結果が得られた^{[ 105 ] 。} 1970年代半ばに、ara-Cよりも毒性がかなり低い9-β-D-アラビノフラノシルアデニン（ara-Aまたはビダラビン）が導入されたことで、新生児の定期的な抗ウイルス治療の始まりが告げられた。ビダラビンは、HSVに対する活性を持つ最初の全身投与抗ウイルス薬であり、生命を脅かすHSV疾患の管理において、治療効果が毒性を上回るものであった。静脈内投与のビダラビンは、1977 年に米国食品医薬品局によって使用が認可されました。同時期の他の実験的抗ウイルス薬には、ヘパリン^{[ 112 ]}、トリフルオロチミジン (TFT) ^{[ 113 ]}、リビバリン^{[ 114 ]}、インターフェロン^{[ 115 ]}、ビラゾール^{[ 116 ]}、および 5-メトキシメチル-2'-デオキシウリジン (MMUdR) ^{[ 117 ]}がありました。1970 年代後半に 9-(2-ヒドロキシエトキシメチル)グアニン、別名アシクロビル^{[ 118 ]}が導入されたことで、抗ウイルス治療はさらに一段階向上し、1980 年代後半にはビダラビンとアシクロビルの比較試験が行われました。^{[ 119 ]}ビダラビンに比べて毒性が低く投与が容易であることから、アシクロビルは1982年にFDAの認可を受けて以来、ヘルペス治療の第一選択薬となっている。^{[ 120 ]}新生児ヘルペスの治療におけるもう1つの利点は、投与量を増やすと死亡率と罹患率がより大きく減少することであり、これはビダラビンの投与量を増やした場合と比較して起こらなかった。^{[ 121 ]}しかし、アシクロビルは抗体反応を阻害するようで、アシクロビル抗ウイルス治療を受けた新生児は、ビダラビン治療を受けた新生児よりも抗体価の上昇が遅かった。^{[ 121 ]}

診断後、特に性器ヘルペスに感染した場合は、この病気に関連した否定的な感情を経験する人もいます。感情には、抑うつ、拒絶されることへの恐怖、孤立感、発覚への恐怖、自傷行為への衝動などが含まれます。^{[ 122 ]}米国と英国では、ヘルペスに関する情報を提供したり、感染者向けのメッセージフォーラムや出会い系サイトを運営したりするヘルペス支援グループが設立されています。ヘルペスウイルスに感染した人は、友人や家族を含め、他の人に自分が感染していることを明かすのをためらうことがよくあります。これは、カジュアルな関係だと考えている新しい、または潜在的な性的パートナーに対しては特に当てはまります。^{[ 123 ]}

2007年の調査では、1,900人（うち25%がヘルペスに感染）が、性感染症の中で性器ヘルペスを社会的偏見の度合いで2位にランク付けしました（性感染症の偏見の度合いで1位はHIVでした）。 ^{[ 124 ] [ 125 ] [ 126 ]}

ヘルペス感染症の予防と治療の両方を目的としたワクチンの研究が進められてきた。

2022年10月現在、米国FDAはヘルペスワクチンを承認していません。^{[ 132 ]}しかし、 Moderna mRNA-1608などのヘルペスワクチンは現在臨床試験中です。 ^{[ 133 ]}

単純ヘルペスウイルス1型のゲノム研究は、アフリカ起源説として知られる人類の移住パターン理論と強く一致している。^{[ 134 ]}

2019年の系統的レビューとメタ分析では、HSV-1またはHSVタイプ1/2の特定不能の最近の感染または再活性化が認知症または軽度認知障害と関連している可能性があるという質の低い証拠が見つかりました。^{[ 135 ]}