病状経過
発症 症例の 85% は、数日かけて臨床的に孤立した症候群 (CIS) として始まり、そのうち 45% は運動または感覚の問題、 20% は視神経炎 [ 24 ] 、10% は脳幹機能 障害に関連する症状を呈し、残りの 25% は上記の困難のうち 1 つ以上を呈します。[ 37 ] 脊髄 炎スペクトラム障害 (NMOSD) やその他の自己免疫疾患または感染症など、さまざまな代替原因があるため、確立された診断基準を遵守することが不可欠です。症状の経過は、最初は主に 2 つのパターンで現れます。数日から数か月続く突然の悪化のエピソード (再発 、増悪、発作、攻撃、またはフレアアップと呼ばれる) が続き、その後改善する (症例の 85%) か、回復期間がなく、時間の経過とともに徐々に悪化する (症例の 10 ～ 15%) かのいずれかです。[ 16 ] [ 1 ] [ 8 ]
原因 MSは、遺伝的要因と環境的要因が組み合わさって発症する自己免疫疾患です。T細胞とB細胞の両方が関与していますが、T細胞が疾患の原動力であると考えられています。疾患の原因は完全には解明されていません。エプスタイン・バーウイルス （EBV）は、ほとんどのMS症例の脳に直接存在することが示されており、ウイルスは感染細胞で転写活性があります。[ 46 ] [ 47 ] [ 9 ] ペプチドが 疾患のさまざまな症例で同定されており、感染性微生物や既知の環境要因との関連性が考えられるものもあれば、そうでないものもあります。[ 48 ]
感染性病原体 初期の証拠は、いくつかのウイルスとヒトの脱髄性脳脊髄炎 との関連性、および一部のウイルス感染によって引き起こされる動物の脱髄の発生を示唆していた。[ 52 ] エプスタイン・バー ウイルス （EBV）は伝染性単核球症 を引き起こす可能性があり、成人の約95%に感染するが、感染した人のうち後にMSを発症するのはごく一部である。[ 53 ] [ 54 ] [ 55 ] [ 47 ] サイトメガロウイルス を含む他のウイルス感染後にはリスクの増加は見られなかった。これらの知見は、EBVがMSの発症に役割を果たしていることを強く示唆しているが、EBV単独では発症させるには不十分である可能性がある。[ 54 ] [ 55 ]
EBVの核抗原は 、すべての株においてEBV感染の最も一貫したマーカーであり、[ 56 ] [ 57 ] [ 9 ] Nature誌 の2022年の研究では、EBVタンパク質EBNA1が脳タンパク質GlialCAMに酷似しており、免疫系が誤って自身の神経系を攻撃する可能性があることがわかった。この分子模倣は、EBVがMSの発症を誘発する可能性のある説明を提供する。[ 58 ]
地理 多発性硬化症の地理的リスク分布 地理的観点から見た多発性硬化症の有病率は勾配に似ており、赤道 から遠く離れた人々 （例えば、世界の北部地域に住む人々）に多く見られますが、例外も存在します。2019年現在、発生率の南北勾配は依然として存在し、増加しています。[ 62 ] サーミ人 、アメリカ先住民 、カナダのフッター派 、ニュージーランドのマオリ人 [ 63 ] イヌイット[ 16 ] [ シチリア 人 [ 64 ] パールシー 人 [ 63 ] が 含ま ます
幼少期の環境要因が影響している可能性があり、いくつかの研究では、15歳未満で世界の別の地域に移住した人は、新しい地域のMSのリスクを獲得することがわかっています。15歳以降に移住した場合、その人は幼少期の地域のリスクを保持します。[ 41 ] [ 65 ] [ 41 ]
この地理的パターンの原因は明らかではなく、遺伝的要因か、ビタミン D レベルを上昇させる紫外線 B (UVB) 放射線への曝露のいずれかによる可能性があります。[ 16 ] [ 9 ] [ 41 ] [ 16 ] [ 9 ] [ 9 ] [ 66 ] [ 67 ] [ 67 ]
病態生理学 多発性硬化症 多発性硬化症は、主にT細胞によって媒介される自己免疫疾患です。[ 9 ] 中枢神経系における病変（プラークとも呼ばれる）の形成、炎症、および ニューロン のミエリン鞘 の破壊です。これらの特徴は複雑でまだ完全には解明されていない方法で相互作用し、神経組織の破壊、ひいては疾患の兆候と症状を引き起こします。[ 41 ] [ 41 ]
病変 多発性硬化症における脱髄：クリューバー・バレラ 染色では、病変部位の脱色が観察できる。 多発性硬化症という名称は、神経系に形成される瘢痕（強膜、プラークまたは病変としてよく知られている）を指します。これらの病変は、視神経 、脳幹 、基底核 、脊髄の 白質、または側 脳室 に近い白質路に最もよく影響します。[ 41 ] 灰白質 領域と体の他の部分との間で信号を伝達することです。末梢神経系が 関与することはまれです。[ 8 ]
MRI装置は多発性硬化症の診断ツールとして使用される 具体的に言うと、MS では、神経細胞が電気信号 (活動電位)を伝達するのを助けるミエリン 鞘と呼ばれる脂肪層を作り維持する役割を担うオリゴデンドロサイトが失われます。 [ 41 ] 軸索 が破壊されます。ミエリンが失われると、神経細胞は電気信号を効果的に伝達できなくなります。[ 2 ] 再ミエリン化と 呼ばれる修復プロセスが行われますが、オリゴデンドロサイトは細胞のミエリン鞘を完全に再構築することができません。 [ 75 ] [ 75 ] 磁気共鳴画像法 (MRI) で 10 個以上の新しいプラークが見られることがよくあります。[ 41 ] [ 41 ] アストロサイトの数の異常な増加である。 [ 41 ] 病変パターン が記述されている。[ 76 ]
診断 1年間にわたる月ごとのMRI検査によって示された、脳病変の時間的・空間的な拡散を示すアニメーション MRIで確認された多発性硬化症 多発性硬化症は通常、症状と、補助的な画像診断 や臨床検査の結果に基づいて診断されます。[ 37 ] [ 41 ] [ 82 ]
マクドナルドの基準 マクドナルド基準は 、異なる時期および異なる部位における病変の臨床的、検査的、放射線学的証拠に焦点を当てた、最も一般的に使用されている診断方法です[ 83 ] 。シューマッハ 基準とポーザー基準 は、主に歴史的な意義を持っています[ 84 ] [ 8 ] 。以下は、MSの診断のための2017年マクドナルド基準の簡略化された概要です（これらの基準はその後、2024年マクドナルド基準 [ 85 ]
少なくとも2回の臨床発作があり、MRIでMSに特徴的な2つ以上の病変が認められる。[ 8 ] 少なくとも2回の臨床発作があり、MRIでMSに特徴的な病変が1つ認められ、過去に中枢神経系の異なる部位に病変を伴う発作があったという明確な病歴がある。[ 8 ] 少なくとも2回の臨床発作があり、MRIでMSに特徴的な病変が1つ認められ、さらに別のCNS部位での臨床発作または古いMS病変を示すMRIによってDITが確立される。[ 8 ] 少なくとも2つのMSに特徴的な病変を示すMRIを伴う1回の臨床発作、追加の発作、古いMS病変を示すMRI、またはCSF中のオリゴクローナルバンドの存在によってDITが確立される。 [ 8 ] 1回の臨床発作で、MRIでMSに特徴的な1つの病変が認められ、DISは別のCNS部位での追加発作または古いMS病変を示すMRIによって確立され、DITは追加発作、古いMS病変を示すMRI、またはCSF中のオリゴクローナルバンドの存在によって確立される。[ 8 ] 2025年現在 [ 2 ]
MRI 脳と脊髄の磁気共鳴画像法（MRI）では、脱髄領域（病変またはプラーク）が示されることがあります。ガドリニウムは造影剤 として静脈内 投与され、活動性プラークを強調し、除去によって、評価時点では症状と関連していない過去の病変の存在を示すことができます。[ 86 ] [ 87 ]
中心静脈徴候（CVS）は、白斑を引き起こす他の疾患と比較して、MSの良い指標として提案されている。[ 88 ] [ 89 ] [ 90 ] [ 91 ] [ 92 ] [ 93 ]
MRIスキャンにおける生体内病変と死後病変の視認性の比較 死後MRIのみが、皮質層および小脳皮質のサブミリメートル病変の可視化を可能にする。[ 94 ]
種類と変種 多発性硬化症の進行タイプ。下から上へ：再発寛解型多発性硬化症（RRMS）、一次進行型多発性硬化症（PPMS）、二次進行型多発性硬化症（SPMS）。 病状の進行パターンを示すいくつかの表現型 （一般に「タイプ」と呼ばれる）が報告されている。表現型は、過去の病状経過に基づいて将来の病状を予測しようとするものであり、予後だけでなく治療方針の決定においても重要である。
多発性硬化症の臨床試験に関する国際諮問委員会は、ルブリン分類 として知られる分類で、多発性硬化症を4つのタイプに分類しています（2013年に改訂） 。[ 99 ] [ 100 ]
臨床的に孤立した症候群 （CIS）再発寛解型多発性 硬化症（RRMS）一次進行型多発性硬化症（PPMS） 二次進行型多発性硬化症（SPMS） CISは、MRIで確認できる単一の病変であり、MSに見られる徴候や症状を伴うものと特徴づけられます。マクドナルド基準により、MSと診断される基準に完全には合致しないため、「臨床的に孤立した症候群」と呼ばれています。CISは、中枢神経系における最初の脱髄エピソードと見なすことができます。CISに分類されるには、発作が少なくとも24時間持続し、中枢神経系 の炎症 または脱髄 によって引き起こされる必要があります。[ 41 ] [ 101 ] [ 102 ]
RRMSは、予測不可能な再発と、数ヶ月から数年にわたる比較的静かな期間（寛解 ）が続き、新たな疾患活動の兆候がないのが特徴です。発作中に発生する欠損は、解消される場合もあれば、問題が 残る場合もあり、後者は発作の約40%で発生し、病気の罹患期間が長くなるほど一般的になります。[ 41 ] [ 37 ] [ 41 ]
PPMSは、この疾患の患者の約10～20%に発生し、初期症状の後、寛解することはありません。[ 37 ] [ 103 ] [ 1 ] [ 2 ] [ 41 ]
SPMSは、初期RRMS患者の約65%に発生し、最終的には明確な寛解期間がなく、急性発作の間に進行性の神経学的悪化が見られます。[ 1 ] [ 8 ] [ 2 ] [ 8 ] [ 104 ]
管理 多発性硬化症の治療法はまだ見つかっていませんが、いくつかの治療法が有効であることが証明されています。いくつかの効果的な治療法は、発作の回数と進行速度を減少させることができます。[ 112 ] [ 113 ]
最初に承認された多発性硬化症の治療薬は、効果は限定的でしたが、忍容性が低く、多くの副作用がありました。[ 2 ] [ 112 ]
他のあらゆる医療処置と同様に、多発性硬化症の治療に用いられる薬剤にもいくつかの副作用 がある。有効性を裏付ける証拠が不足しているにもかかわらず、代替療法 を求める人もいる。
薬 多発性硬化症に利用可能な薬剤の概要。[ 134 ]
進行性多発性硬化症 2011年、ミトキサントロンは二次進行型多発性硬化症の治療薬として初めて承認された。[ 135 ] [ 136 ] [ 137 ]
新たに承認された薬剤は次々と登場している。2017年3月、FDAは成人における一次進行型多発性硬化症の治療薬としてオクレリズマブを承認した。これは同承認を受けた最初の薬剤である[ 138 ] [ 139 ] [ 140 ] 第IV相 臨床試験の実施が義務付けられている[ 141 ] [ 140 ] 。2021年のコクランレビュー によると、オクレリズマブは一次進行型多発性硬化症の症状の悪化を軽減する可能性があり、副作用は増加する可能性があるが、重篤な副作用の数にはほとんど、あるいは全く影響を与えない[ 142 ] 。
2019年に、シポニモド とクラドリビンが 米国で二次進行型多発性硬化症（SPMS）の治療薬として承認されました。[ 138 ] オザニモド が、 2021年にポネシモド が承認され、米国ではCIS、再発型MS、SPMS、欧州ではRRMSの管理薬として承認されました。[ 143 ]
オクレリズマブ/ヒアルロニダーゼは、2024年9月に米国で医療用途として承認されました。[ 144 ] [ 145 ]
非医薬品 水中療法 が有益な介入であるという証拠がいくつかある。 [ 170 ]
多発性硬化症に伴う痙縮は、病気の進行と変動のため管理が難しい場合があります。[ 171 ] [ 172 ]
予後 1990年代から多発性硬化症の進行を緩和する治療法（疾患修飾療法（DMT）として知られる）が利用可能になったことで、予後が改善されました。これらの治療法は再発を減らし、進行を遅らせることができますが、治癒はありません。[ 112 ] [ 188 ]
MSの予後は疾患のサブタイプによって異なり、疾患の進行にはかなりの個人差があります。[ 189 ] [ 112 ] [ 188 ] [ 190 ]
二次進行型多発性硬化症（SPMS）に加えて、多発性硬化症患者のごく一部（10～15%）は発症時から進行性の悪化を経験し、一次進行型多発性硬化症（PPMS）として知られています。ほとんどの治療法は再発型多発性硬化症での使用が承認されていますが、進行型多発性硬化症に対する治療法は少なく、効果も低いです。[ 191 ] [ 188 ] [ 112 ] [ 191 ] [ 112 ] [ 192 ]
MSの診断後、病状悪化を予測する特徴は、男性であること、高齢であること、診断時の障害が大きいことです。女性であることは、再発率が高いことと関連しています。[ 193 ] [ 189 ] 脳萎縮 の程度が大きいことは、病状悪化を予測する因子ですが、疾患経過の予測因子としての脳萎縮は実験段階であり、臨床診療では使用されていません。[ 193 ] [ 189 ] [ 193 ] 余命 は一般集団より7年短いことがわかりました。RRMS患者の平均余命は77.8歳、PPMS患者は71.4歳で、一般集団の平均余命は81.8歳でした。男性の平均寿命は女性より5年短かった。[ 194 ]
疫学 2012年の人口100万人あたりの多発性硬化症による死亡者数 MSは中枢神経系の最も一般的な自己免疫疾患です。[ 14 ] [ 195 ] 有病率 は10万人あたり36人です。さらに、診断された有病率は世界中のさまざまな地域で大きく異なります。[ 15 ] [ 196 ] [ 112 ]
MSの発症率の上昇は、診断技術の向上によって説明できるかもしれない。[ 16 ] 地理的パターン に関する研究は一般的であり[ 197 ] [ 1 ] [ 8 ] [ 65 ] [ 73 ]
MSは通常、20代後半から30代前半の成人に発症しますが、まれに小児期や50歳以降に発症することもあります。[ 16 ] [ 83 ] [ 103 ] [ 41 ] [ 198 ] [ 199 ] [ 41 ] [ 103 ]
歴史
診断歴 診断基準を確立しようとする最初の試みも、1868年にシャルコーによるものでした。彼は現在「シャルコーの三徴候」として知られる、眼振、 企図振戦 、電報式発話 （走査発話）からなる症状を発表しました。[ 204 ] [ 18 ]
診断はシャルコー三徴候と臨床観察に基づいて行われていましたが、1965年にシューマッハーがいくつかの基本的な要件を導入して基準の標準化を初めて試みました。その要件とは、病変の時間的（DIT）および空間的（DIS）な拡散、そして「徴候と症状が他の疾患プロセスによってより良く説明できない」ことです。[ 204 ] [ 204 ] [ 189 ]
20世紀には、原因と病態生理に関する理論が発展し、1990年代には効果的な治療法が現れ始めました。[ 41 ] [ 205 ]
1996年、米国国立多発性硬化症協会（NMSS）（臨床試験諮問委員会）は、現在使用されている臨床表現型の最初のバージョンを定義しました。この最初のバージョンでは、再発寛解型（RR）、二次進行型（SP）、一次進行型（PP）、進行再発型（PR）の4つのMS臨床コースの標準化された定義が提供されました。2010年にPRは削除され、CISが組み込まれました。[ 205 ] [ 206 ] [ 207 ]
研究
2022年現在、エプスタイン・バーウイルス （EBV）に関連する多発性硬化症（MS）の病因は、疾患修飾療法と同様に積極的に研究されており、危険因子がEBVと組み合わさってMSを発症させる仕組みの解明が求められている。EBVワクチン が開発され、MSの予防にも効果があることが示されれば、EBVがMSの唯一の原因であるかどうかがよりよく理解されるかもしれない。[ 2 ]
EBV感染と多発性硬化症の発症との関連性を示す研究は数多くあるが、この相関関係のメカニズムは完全には解明されておらず、2つの疾患の関係を説明するためにいくつかの理論が提唱されている。EBV感染B細胞 （Bリンパ球）[ 214 ] EBNA抗体の関与が、疾患の発症に重要な役割を果たしていると考えられている。 [ 215 ] これは、オクレリズマブ などのB細胞に対する治療が多発性硬化症の症状を軽減するという事実によって裏付けられている。年間再発頻度が減少し、障害の進行が遅くなる。 [ 216 ] スタンフォード大学の 研究では、EBV感染中に分子模倣が起こり、免疫系がEBNA 1タンパク質に対する抗体を産生し、同時にそれがミエリン中のGlialCAMに結合する可能性があることが示されている。さらに、健常者ではまれだが多発性硬化症患者ではしばしば検出される現象、すなわちB細胞が脳と脊髄に移動し、そこでオリゴクローナル抗体バンドを産生するという現象が観察された。これらのオリゴクローナルバンドの大部分は、GlialCAMと交差反応するウイルス蛋白質EBNA1に親和性を持つ。これらの抗体は多発性硬化症患者の約20～25%に豊富に存在し、自己免疫性脱髄を悪化させ、結果として疾患の病態生理学的悪化につながる。さらに、髄腔内オリゴクローナル増殖と持続的な体細胞超変異は、他の神経炎症性疾患と比較して多発性硬化症に特有のものである。この研究では、IGHV 3～7遺伝子を測定した抗体も豊富に存在し、これは疾患の進行と関連していると考えられる。IGHV3～7に基づく抗体は、EBNA1とGlialCAMに高い親和性で結合する。このプロセスは脱髄を積極的に促進します。IGHV 3-7遺伝子を発現するB細胞がCSFに入り、GlialCAMに遭遇した後に親和性成熟を起こし、その結果、高親和性抗GlialCAM抗体が産生されたと考えられます。これは、EBNA1による免疫化がGlialCAMに対する強いB細胞応答を引き起こし、EAEを悪化させたEAEマウスモデルでも示されています。[ 217 ]
薬 電圧依存性ナトリウムイオンチャネルに影響を与える薬剤は、軸索損傷や障害の蓄積につながる病理学的プロセスにおけるナトリウムの役割が仮説として立てられているため、潜在的な神経保護戦略として研究されている。MS患者に対するナトリウムチャネル遮断薬の効果に関する十分な証拠はない。[ 221 ]
COVID-19（新型コロナウイルス感染症 MS患者とCOVID-19感染者の入院率は10%と高く、感染率は4%と推定されている。入院したMS患者の死亡率は4%と推定されている。[ 230 ]
その他の新たな理論 衛生仮説と呼ばれる新たな仮説の一つは、幼少期に感染性病原体に曝露されることが免疫系の発達を助け、アレルギーや自己免疫疾患への感受性を低下させると示唆している。衛生仮説は、MSやマイクロバイオーム 仮説と関連付けられている。[ 238 ]
また、腸内に存在する特定の細菌が分子模倣を利用して腸脳軸 を介して脳に侵入し、炎症反応を開始し、血液脳関門の透過性を高めるという説も提唱されている。ビタミンD 濃度もMSと相関しており、ビタミンD濃度が低いほどMSのリスクが高まることから、ビタミンDが豊富な日光が多い熱帯地域では有病率が低いことが示唆され、地理的位置がMSの発症に及ぼす影響が強まっている。[ 239 ] 自己反応性 エフェクターCD4+ T細胞が 活性化され、中枢神経系に移動することから始まる。抗原提示細胞は、 自己反応性エフェクターCD4-T細胞が中枢神経系に入ると、その再活性化を局所化し、より多くのT細胞とマクロファージを引き寄せて炎症性病変を形成する。[ 240 ] [ 241 ] アストロサイトは 一酸化窒素 やTNFα などの神経毒性化学物質を生成し、神経毒性炎症性単球 を中枢神経系に引き寄せ、神経炎症の拡大を防ぎ、瘢痕領域内のニューロンを死滅させる瘢痕形成であるアストログリオーシス に関与している。[ 242 ]
2024年、科学者たちはヤムナヤ文化圏 から北ヨーロッパへの古代の移住に関する調査結果を発表し、約5000年前に遡るMSリスク遺伝子変異を追跡した。[ 243 ] [ 244 ] [ 245 ] [ 246 ] [ 247 ]
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