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| 臨床データ | |
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| 商号 | グレオスティーン、CCNU、シーヌ、クヌ |
| その他の名前 | 1-(2-クロロエチル)-3-シクロヘキシル-1-ニトロソ尿素 |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a682207 |
投与経路 | 経口（カプセル） |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 約100% |
| タンパク質結合 | 50% |
| 代謝 | 肝臓 |
| 代謝物 | モノオキシドロキシル化代謝物、トランス-4-ヒドロキシ-CCNU、シス-4-ヒドロキシ-CCNU [2] |
| 消失半減期 | 16～48時間（代謝物） |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.032.585 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | C 9 H 16 Cl N 3 O 2 |
| モル質量 | 233.70 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| 融点 | 90 °C (194 °F) |
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  （これは何ですか？）（確認） | |
ロムスチン（INN、略称CCNU、元のブランド名はCeeNU 、現在はグレオスチンとして販売）は、化学療法で使用されるアルキル化 ニトロソウレア化合物です。セムスチンと密接に関連しており、ストレプトゾトシンと同じファミリーに属しています。脂溶性が高い薬剤であるため[3]、血液脳関門を通過します。この特性により、脳腫瘍の治療に最適であり、これが主な用途ですが、ホジキンリンパ腫の治療にも第2選択薬として使用されています。[4]また、獣医診療では、猫や犬の癌治療として使用されています。[5]
ロムスチンは二機能性アルキル化剤で、DNAとRNAの両方をアルキル化し、DNAに鎖間架橋（ICL）を形成する能力があります。[6]他のニトロソウレアと同様に、タンパク質中のアミノ酸のカルバモイル化によっていくつかの重要な酵素プロセスを阻害する可能性もあります。[7]ロムスチンは細胞周期非特異的です。
医療用途
人間医学における化学療法
ロムスチンは、FDAによって脳腫瘍（原発性および転移性）の患者の治療、必要な手術および放射線療法後の治療、および進行性ホジキンリンパ腫の治療に適応が認められているアルキル化化学療法薬です。[8]ロムスチンは、カナダ保健省によって脳腫瘍、乳がん、肺がん、ホジキンリンパ腫、および黒色腫の治療薬として承認されています。[9]ロムスチンは、英国を含むいくつかのヨーロッパ諸国で抗がん剤としても使用されています。[10]
妊娠中の患者
現在のデータは動物実験のみに基づいていますが、妊娠中のロムスチンの使用は胎児に害を及ぼし、流産や先天異常につながる可能性があると考えられる理由があります。患者は妊娠中にロムスチンを服用しないことをお勧めします。[8]
妊娠を希望する患者は、ルモスチンが生殖能力を低下させる可能性があることに注意する必要があります。胎児に害を及ぼす可能性があるため、患者はロムスチンを服用している間はパートナーと避妊することを勧められます。[8]
授乳中の患者
ロムスチンとその代謝物が母乳で育てられた乳児に与える影響については、現在研究は行われていない。しかし、ロムスチンを服用している患者は、薬剤による重篤な副作用の可能性があるため、治療期間中は授乳しないよう勧められている。[8]
小児患者
小児集団におけるロムスチンの使用に関する臨床データは不十分である。現在のプロトコルでは、小児患者にも成人患者と同じ投与量と治療プロトコルが使用されている。[8]
高齢患者
65歳以上の年齢層におけるロムスチンの使用に関する臨床研究はないが、臨床医は高齢患者にこの薬を処方する際には注意を払うことが推奨されている。ロムスチンは高レベルの臓器毒性を引き起こすため、高齢患者への投与量を決定する際にはこれを考慮に入れなければならない。[8]
獣医学における化学療法
ロムスチンは、猫や犬の癌に対する「適応外」獣医治療薬として使用されています。[5]臨床試験では、進行性リンパ腫、肥満細胞腫、脳腫瘍の治療にこの薬が効果的であることが実証されています。[11] [12]この化学療法は、これらの動物の肉腫や脊髄腫瘍の治療にも使用されています。[5]
ロムスチンは、猫や犬に経口または注射で投与することができます。この化学療法は、骨髄免疫抑制、胃腸障害、肝毒性など、人間と同様に動物にもさまざまな副作用があることが観察されています。[12]
管理
ロムスチンは、5 mg（黄色のカプセル）、10 mg（白いカプセル）、40 mg（白と緑のカプセル）、および100 mg（緑のカプセル）のゲルカプセルで販売されており、グレオスチンと呼ばれています。[13] [8]ロムスチンの投与量は、体表面積に基づいて計算されます。[14] [15]この薬は、通常、すべての患者に対して130 mg/m 2の用量で、6週間ごとに1回経口投与されます。用量は、患者の血球数と免疫力に基づいて減らすことができますが、それでも6週間ごとに投与されます。[8]ロムスチンは、少なくとも2時間の空腹時に服用する必要があります。[13]
ロムスチンは毒性が強いため、過剰摂取のリスクを減らすために、一度に1回分しか投与されません。ロムスチンは細胞毒性があるため、皮膚への曝露を防ぐために手袋を着用するなど、特別な注意を払って投薬、投与、廃棄する必要があります。[8]
副作用
ルモスチンは、胃腸障害、眼障害、神経障害、その他の障害を含むさまざまな副作用を引き起こします。[8]
ルモスチンの特定の副作用には、直ちに医師の診察が必要です。これらの副作用には、歯茎の出血、胸痛、息切れ、口内の痛みや白い斑点、発熱、脚の浮腫、異常な出血やあざ、タール状の便、尿や便への血の混じった血液、極度の疲労などが含まれますが、これらに限定されるものではありません。[16]
体がこの薬に適応するにつれて起こる可能性のあるその他の副作用は、医師の診察を必要としません。これには、脱毛、口の炎症、発話障害、視力低下、震えなどが含まれますが、これらに限定されません。[16]
安全性
毒性
ロムスチンの使用は、肝毒性、腎毒性、肺毒性など、さまざまな臓器毒性と関連している。[8]
ルモスチンの使用により肝毒性は肝臓トランスアミナーゼ、アルカリホスファターゼ、ビリルビンの上昇により起こる。使用中は肝酵素と機能をモニタリングし、毒性レベルに応じて投与量を調整する必要がある。[8]
ロムスチンは長期使用により進行性の腎萎縮および腎不全を引き起こす。使用中は腎酵素と腎機能をモニタリングし、毒性レベルに応じて投与量を調整する必要がある。[8]
ロムスチンは、患者の肺浸潤や線維症を引き起こしたり、悪化させたりすることがあります。肺毒性は通常、ルモスチンによる治療を少なくとも6か月行った後に発生します。患者の肺毒性発症リスクを判断するために、努力肺活量（FVC）または一酸化炭素拡散能（DLCO）検査によって肺機能をモニタリングする必要があります。肺線維症を発症した患者は、直ちに治療を中止する必要があります。[8]
二次性悪性腫瘍
ロムスチンの長期使用は、この薬剤のDNAアルキル化特性により、急性白血病や骨髄異形成などの二次性悪性腫瘍につながる可能性がある。[8]
遅延性骨髄抑制
ロムスチンは、遅延性、用量依存的、累積的な形で骨髄抑制を引き起こします。この骨髄活動の遅延性低下は、通常、薬剤投与後 4 ～ 6 週間以内に発生します。この期間中、患者は血小板減少症および白血球減少症を示すことが予想されます。薬剤の骨髄抑制リスクを軽減し、感染症や内出血などの致命的な合併症を防ぐために、治療中は患者の全血球数を継続的に監視する必要があります。[8]
過剰摂取のリスク
ロムスチンの過剰摂取により致死的な毒性が生じる可能性があります。過剰摂取は骨髄抑制の増強、腹痛、下痢、嘔吐、食欲不振、極度の疲労、めまい、肝不全、息切れを引き起こす可能性があります。この薬に対する解毒剤は現在のところ存在しません。[8]致命的ではない過剰摂取の管理には、ロムスチンの骨髄抑制効果に対処するための入院と抗生物質治療が含まれます。[17]
過剰摂取のリスクを減らすために、一度に1回分の薬剤のみが投与される。[8]
薬物相互作用
ロムスチンと相互作用する可能性のあるFDA承認薬は407種類あります。これらの相互作用の多くは、この化学療法の重篤な副作用によるもので、他の薬の既知の副作用とは相容れないものです。[18]
ロムスチンは、感染リスクがあるため、治療中のほとんどの生ワクチンの投与には禁忌です。この化学療法により免疫抑制が起こるため、ロムスチンの投与中にこれらのワクチンを接種することは強く推奨されません。[16]
製造業
ロムスチンは、連続フロー製造法を用いて製造される。2つのフローリアクターが必要であり、反応溶媒を変更するための中間精製が必要である。[19]ロムスチンの合成における最初のステップは、室温での高速反応である。[20]この反応は、トリエチルアミン（TEA）の存在下での1-クロロ-2-イソシアナトエタン（2）によるシクロヘキシルアミン（1）のカルバミル化により、1-（2-クロロエチル）-3-シクロヘキシル尿素（3）中間体が形成される（Diab et al.）。この反応では、シクロヘキシルアミン（1 ）の窒素上の孤立電子対と1-クロロ-2-イソシアナトエタン（2）のニトロシル炭素中心との相互作用が関与している。その結果、シクロヘキシルアミン（1）の窒素のプロトンが1-クロロ-2-イソシアナトエタン（2）の窒素に移動した四面体中間体が得られる。合成の第二段階は、水溶液中でのtert-ブチル亜硝酸塩（TBN）（4）による1-（2-クロロエチル）-3-シクロヘキシル尿素（3）のニトロソ化である。この反応は、tert-ブチル硝酸塩のラジカルホモリシス結合切断によりtert-ブトキシドラジカルとニトロシルラジカルを生成する。tert-ブトキシドラジカルは、1-（2-クロロエチル）-3-シクロヘキシル尿素（3）のカルボニル基の塩素側にある窒素-水素結合と反応してtert-ブタノールと1-（2-クロロエチル）-3-シクロヘキシル尿素ラジカルを生成する。このラジカルは停止段階でニトロシルと反応してロムスチン（ 1-（2-クロロエチル）-3-シクロヘキシル-1-ニトロソ尿素）を生成する。[19]
薬理学
作用機序
細胞周期特異的化学療法薬は細胞が分裂しているときのみ細胞に作用するが、細胞周期非特異的薬は細胞が休止しているときに作用する。[13]ロムスチンは細胞周期非特異的で、高度に親油性のアルキル化剤であり、体内でクロロエチルカルベニウムイオンとカルバミル化中間体を生成する。これらの生成物は求電子性であり、DNAとRNAの求核部位を攻撃してアルキル化生成物を形成する。マイトマイシンC、ストレプトニグリン、ブレオマイシン、アントラサイクリンなどの他の抗癌剤とは異なり、ロムスチンは細胞標的と反応するために生体活性化を必要としない。[20]ロムスチンはクロロエチル化化合物であり、グアニン含有塩基のO6位でRNAとDNAのアルキル化と架橋を引き起こす。DNAとRNAが修復されない場合、この架橋により複製中に切断が発生し、最終的にアポトーシスによる細胞死を引き起こす。[18] [20]
ロムスチンには、DNA合成の阻害や細胞期特異性など、他の生物学的効果もあります。一般に、ニトロソ尿素は他のアルキル化剤との交差耐性がありません。ロムスチンはニトロソ尿素であるため、カルボミル化や細胞タンパク質の修飾など、いくつかのプロセスを阻害します。[18]ロムスチンは、リボソームおよび核質メッセンジャーRNAの処理、DNA塩基構造、DNAポリメラーゼ活性など、さまざまな細胞イベントにも影響を及ぼします。ただし、ロムスチンの臨床応用は、血液毒性や肺毒性などの用量関連の毒性のために制限されています。[21] ロムスチンは脂溶性でもあり、血液脳関門をよく透過します。この特性により、内因性脳腫瘍の化学療法の適切な候補となりました。ロムスチンは、骨髄抑制作用が遅れるため、6～8週間間隔で経口投与され、投与後5週間で最低値に達します。[22]
歴史
FDA承認
ロムスチンは、1976年にFDAにより高悪性度神経膠腫の治療薬として承認されました。ロムスチンは、単独または他の化学療法薬との併用で、21世紀初頭まで手術および/または放射線治療後の標準治療薬でした。米国では、ロムスチンは現在、再発性高悪性度神経膠腫の治療薬として承認されています。[23]また、初期化学療法で病気が進行した後、他の化学療法との併用でホジキンリンパ腫の治療薬としても承認されています。[8]ヨーロッパでは再発性多形性神経膠芽腫の標準治療薬であり、再発性多形性神経膠芽腫の試験では対照群として頻繁に使用されています。[23]
社会と文化
価格設定をめぐる論争
ロムスチンは2013年以前にブリストル・マイヤーズスクイブ社によって限定的に製造されていた。その結果、脳腫瘍やホジキンリンパ腫の治療に使用される主要な化学療法薬の供給が不足した。[24] 2013年、ブリストル・マイヤーズスクイブ社はロムスチンの生産を中止した。ネクストソースバイオテクノロジー社が米国におけるロムスチンの唯一の販売代理店となった。[25]ネクストソース社はロムスチンの医学的重要性を認識し、コーデンファーマ社と提携してブリストル・マイヤーズスクイブ社から製造権を取得した。翌年、同社はこの製品をグレオスチンという名前で再発売した。[24]
ネクストソース・ファーマシューティカルズは、2021年初頭にロムスチンをメディケアから撤退させることを決定した。メディケア・パートD給付の対象となる医薬品を保有する企業が同プログラムからの離脱を決定したのは、史上初のことだ。2021年7月、ロムスチンの最高用量の定価は、ブリストル・マイヤーズスクイブが製造・販売していた2013年と比べて1900％高くなった。ロムスチンの承認されたジェネリック代替品がなかったため、患者は値上げを余儀なくされた。神経膠芽腫と診断された人の平均年齢は65歳で、その中にはパートDの補償を受けているメディケア患者が多数含まれている。パートDの補償では、患者はブランド薬の価格の最大25％を負担する。ロムスチンは多くの臨床試験の対照群として使用されているため、保険適用が拒否され、費用が急騰したため、一部の試験では患者の登録と維持が困難になった。[26]
2021年12月、グリオーブラストーマ財団は、ロムスチンのジェネリックを製造するためにコンティニュイティ・ファーマと新たな提携関係を結ぶと発表した。この契約により、米国で薬を製造することが可能となり、患者にとって薬へのアクセスが容易になり、脳腫瘍の治療費が約90％削減された。また、この製造契約により、ロムスチンは再びメディケア連邦医薬品割引プログラムに含まれることになった。コンティニュイティ・ファーマは、連続フロー製造技術により、ロムスチンのジェネリックを開発することができた。コンティニュイティ・ファーマは、ロムスチンの有効成分（API）をグリオーブラストーマ財団に提供している。FDAの承認を待って、財団は米国全土の患者への薬の製造と配布を監督する。[27]
研究
臨床試験
ロムスチンは 88 件の臨床試験で使用されています。現在 25 件の試験が進行中、38 件は完了、11 件は中止、4 件は取り下げられ、10 件の試験の状況は不明です。現在実施中の試験のうち、9 件は第 3 段階、12 件は第 2 段階、4 件は第 1 段階にあります。進行中の試験で研究されている疾患には、未分化星細胞腫、未治療の小児髄芽腫、高悪性度神経膠腫：神経膠芽腫、脳腫瘍、中枢神経系腫瘍、高悪性度神経膠腫：神経膠肉腫、髄芽腫、乏突起膠腫、急性T細胞白血病リンパ腫、骨癌、乳癌、大腸癌、肺癌、多発性悪性腫瘍、転移性癌、膵臓癌、難治性癌、腎臓癌、抵抗性癌、びまん性内在性橋神経膠腫、上衣腫、再発性脳腫瘍、およびMGMTメチル化神経膠芽腫が含まれます。[18]
参考文献
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