化学療法誘発性末梢神経障害

化学療法誘発性末梢神経障害（CIPN）は、一般的な癌治療である化学療法における抗腫瘍剤の神経損傷副作用です。^[1] CIPNは、化学療法を受けている患者の30％から40％に影響を及ぼしています。化学療法における抗腫瘍剤は、急速に分裂する癌細胞を除去するように設計されていますが、末梢神経系を含む健康な構造にも損傷を与える可能性があります。^[1] CIPNには、手足のチクチク感、痛み、しびれなど、さまざまな症状があります。^[2]これらの症状は、タイピングや着替えなどの日常生活の動作を妨げ、バランスを低下させ、転倒や入院のリスクを高める可能性があります。また、化学療法の減量または中止の理由にもなります。研究者は、 CIPNのさまざまな症状、原因、病因、診断、危険因子、および治療法を明らかにするために臨床試験と研究を行っています。

CIPNの症状は、感覚、運動、自律神経機能の障害として現れ、その程度は様々で、患者の機能的生活の質を著しく低下させる可能性があります。^[3]一般的には、手足に生じる感覚症状が最初に現れます。感覚の副作用は、手足の最末端の神経が損傷を受けた場合に起こります。患者は、感覚障害の一環として、しびれ、チクチク感、触覚の変化、歩行およびバランス障害、灼熱痛、温熱異痛症または痛覚過敏、振動覚障害、極度の温度過敏症、感覚異常、および/または感覚異常を経験する場合があります。[ 3 ]一方、運動^症状が感覚症状として現れることはあまりありません。CIPNの運動症状には、けいれん、遠位部の筋力低下、小さな物体の取り扱いの困難、動作障害などがあります。重症例では、運動症状により完全な動けなくなり、重度の障害に至ることもあります。^[3]最後に、自律神経症状には通常、起立性低血圧、便秘、排尿機能の変化が含まれます。^[3] CIPN症状を経験する患者は、歩く、服を着る、書く、タイピングする、その他手足に関連する活動など、日常的な機能を実行するのが困難になることがあります。^[2]

これらの症状の有病率は化学療法終了後の最初の 1 か月間で最も高く、68.1% ですが、化学療法終了後 6 か月経っても CIPN の症状を訴える患者は 30% に上ります。^{[4] CIPN を引き起こす 6 つの主要な抗腫瘍剤のうちの 2 つである} パクリタキセルとオキサリプラチンは、治療薬の投与中または投与直後に現れる急性神経障害を引き起こします。 ^[1]他の 4 つのグループの薬剤は一般に、化学療法終了後数週間経ってから現れる晩期症状を引き起こします。どちらの場合も、症状の重症度は一般に投与された治療薬の投与量に比例し、症状の重症度によっては化学療法薬の投与量を減らす必要がある場合があります。^[2]痛みや感覚異常は治療終了後、数か月または数年にわたって持続することがあります。一部の患者は、治療終了後に症状が悪化する「惰性走行」を経験する場合があります。^[3]そのため、患者はがんに罹患していなくても、がん治療によって引き起こされる障害を伴う神経障害に悩まされる可能性があります。^[3]

化学療法治療では、感覚、運動、自律神経に損傷を与え、CIPNを引き起こす主な薬剤グループが6つあります。1)プラチナ系化合物2)タキサン3)ビンカアルカロイド4)エポチロン5)プロテアソーム阻害剤6)免疫調節薬。^[3]これらの各グループのメカニズム、副作用、症状の持続期間を以下にまとめます。^[要出典]

1) 白金系化合物、すなわちオキサリプラチン、シスプラチン、およびカルボプラチン（シスプラチンよりも神経毒性が著しく低い）は、胃がん、肝臓がん、肺がん、卵巣がん、脳腫瘍、および子宮がんなどのいくつかの種類の固形腫瘍の治療に使用されます。^[3]これらの薬剤は、核DNAおよびミトコンドリアDNAと付加物を形成することにより、背根神経節ニューロンを損傷する可能性があります。^[1]この損傷は、ニューロンのアポトーシス、つまりプログラム細胞死を引き起こし、神経障害につながります。 さらに、構造的損傷とは無関係に、イオンチャネル病、中枢神経系^[5]および末梢神経系におけるスパイクエンコードの障害など、機能的ニューロン障害が確認されています。^{[6] [7]} 白金化合物の具体的な副作用には、難聴、耳鳴り、および感覚異常があります。 これらの症状は通常、治療の1サイクル目または3サイクル目から始まり、治療完了後も長く続くことがあります。実際、症状の項で述べた「惰性」現象はプラチナ製剤の直接的な影響です。プラチナ化合物の中で、末梢神経障害に最も頻繁に関与しているのはシスプラチンであることが研究で示されています。^[3]

2) パクリタキセル（およびタンパク質結合パクチタキセル、例：アブラキサン）、ドセタキセル、カバジタキセルなどのタキサンは、卵巣がん、乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がんの治療に使用されます。^{[3]これらの薬剤は、小径感覚線維における}微小管の 脱重合と再重合の正常なサイクルを妨げ、感覚優位神経障害を引き起こします。感覚の副作用には、知覚異常、感覚異常、しびれ、固有受容覚の変化、手足の指の器用さの喪失などがあります。運動症状や自律神経症状は頻度は低いですが、起こる可能性があります。症状は、患者が化学療法の初回投与を受けた数日後に始まることがあり、投与量に依存し、治療終了後に改善する傾向があります。ただし、場合によっては、化学療法の終了後6か月以上症状が続くことがあります。^[8]タキサンの中で、パクリタキセルは最も激しい症状を示し、最も長く続く可能性があります。^[3]

3)ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシンなどのビンカアルカロイドは、ホジキンリンパ腫、精巣癌、非小細胞肺癌などの腫瘍の治療に使用されます。 ^[3]これらの薬剤は微小管の組み立てを阻害し、末梢神経の細胞体の軸索輸送を阻害します。ビンカアルカロイドは、手足の感覚運動神経障害、感覚低下を引き起こします。ビンカアルカロイドの症状には、筋力低下、点滴後の初期の痛み、けいれんなどがあります。これらの症状は通常、治療開始から 3 か月以内に現れます。ビンカアルカロイドの中で最も神経毒性が強い薬剤はビンクリスチンです。ビンクリスチンは微小管軸索輸送システムを阻害し、軸索神経障害、遠位部のしびれやチクチク感、痛みを引き起こします。^[3] 

4) エポチロン、主にイクサベピロンは、非小細胞肺癌、卵巣癌、前立腺癌の治療に使用できる比較的新しい薬です。^[3]エポチロンは、（タキサン系薬剤のように）微小管破壊を引き起こし、軸索輸送を阻害し、末梢神経の過剰興奮を引き起こします。手足の知覚異常、しびれ、痛みを特徴とする神経障害を引き起こす可能性があります。エポチロンで治療された患者では、感覚および運動症状がよく見られ、一般的に筋力低下を引き起こしますが、自律神経症状はほとんど見られません。この薬の症状は治療中に発生し、治療終了後に治まる傾向があります。2019年現在、エポチロンは患者への使用が食品医薬品局によって承認されておらず、一般的には他の利用可能な化学療法に反応しない患者にのみ使用されます。^[3]

5) プロテアソーム阻害剤、すなわちボルテゾミブは、多発性骨髄腫および特定の種類のリンパ腫の治療に使用されます。ボルテゾミブはスフィンゴシン-1リン酸、腫瘍壊死因子α、およびインターロイキン-1βの産生を増加させ、最終的に神経障害性疼痛の発症につながります。ボルテゾミブの投与による副作用には、慢性、遠位、対称性の感覚末梢神経障害および神経障害性疼痛症候群があり、治療終了後数週間、数か月、または数年間続くことがあります。^[要出典]

6) 多発性骨髄腫の治療には、主にサリドマイドを中心とする免疫調節薬が使用される。^[3]これらの薬剤の抗癌作用のメカニズムは完全には解明されていないが、神経細胞死を促進し、血管新生を阻害すると考えられている。サリドマイド誘発性末梢神経障害の副作用には、感覚症状、運動障害の可能性、胃腸および心血管の自律神経症状などがある。免疫調節薬の症状は、治療を継続するか中止するかを決定する場合があり、化学療法終了後も長期にわたって続く可能性がある。^[3] 

CIPN症状の発症を予測する因子は様々あるようです。^[4]遺伝学的には、ゲノムワイド関連研究を通じて、CIPNと潜在的に関連している一塩基多型が現在複数存在しています。^[9]報告されている多型は、電位依存性ナトリウムチャネル、シュワン細胞機能関連タンパク質、細胞表面コラーゲン受容体、神経細胞のアポトーシスに関与する受容体、神経堤細胞の発達、ピルビン酸代謝に関与する酵素など、さまざまなタンパク質に関連しています。^[3]

さらに、CIPNを発症するリスクを高める可能性のある診断は様々あります。1)糖尿病、腎疾患、甲状腺機能低下症、結合組織疾患、またはビタミン欠乏症による後天性または遺伝性ニューロパチーの病歴はリスク要因です。^{[9] 2)}ヒト免疫不全ウイルス、ポリオ、B型肝炎またはC型肝炎などの現在または過去の感染症の診断は、患者のリスクを高める可能性があります。^[10] 3)以前の診断の治療における、シクロスポリン、バンコマイシン、シメチジンなどの神経毒性に関連する薬剤への曝露。 ^[10]  

潜在的な危険因子となる可能性のある個人的特徴や治療の特徴も存在する：1) 高齢 2) 化学療法の種類 3) 化学療法の累積投与量 4) 喫煙歴 5) アルコール摂取歴 6) 食歴 7) 人種 8) 性別 9) 活動的なライフスタイルの欠如。^[10]特に、化学療法剤の累積投与量は、CIPNのよく知られた危険因子である。^[要出典]

CIPNの症状は他の併存疾患と重複する可能性があるため、上記のリスク因子に関する患者の病歴の評価はCIPNの評価に不可欠です。 ^[11]さらに、CIPNの多様性は、患者が神経障害の症状をさまざまな方法で説明することを意味します。 日常生活における神経障害の影響を報告する患者もいれば（例：ボタンを押しにくい、物を落とす、歩行が困難など）、伝統的な遠位四肢のしびれ、灼熱感、または痛みを報告する人もいます。^[11]症状が患者の生活の質に与える影響を評価するために、臨床医は現在、欧州がん研究治療機構が開発した生活の質質問票-CIPN 20項目スケール（CIPN-20）を使用しています。 CIPN-20では、患者に一定期間のさまざまな症状の経験を1（「まったくない」）から4（「非常にある」）のスコアで評価するよう求めます。この結果は、潜在的に神経毒性のある化学療法剤への曝露に関連した患者の機能的制限に関する重要な情報を臨床医に提供します。^[12] CIPN-20に加えて、CIPNの臨床的総神経障害スコア（TNS-c）も神経障害の兆候と症状を評価するために使用できます。TNS-cは、CIPNの重症度、特にその変化をスコアリングするのに非常に正確であることが示されています。^{[13] [14]}

運動機能、反射、歩行とバランス、感覚を評価する身体検査も、CIPNの診断において重要な役割を果たします。^{[11]まず、運動テストでは筋緊張と筋量を評価しますが、CIPN患者では}萎縮と筋緊張低下により筋緊張と筋量が低下している可能性があります。注意すべき一般的に影響を受けている筋肉群には、手、足、足首の遠位筋が含まれます。^[11]次に、患者の反射反応をテストする必要があります。CIPN患者の反射は、完全に消失していない場合でも、低下していることがよくあります。アキレス反射の機能不全は特に一般的です。^[11] 3番目に、歩行テストには、患者がかかととつま先で歩く能力のテストが含まれます。CIPNの症状である足の遠位部の筋力低下がある患者は、かかとで歩くことができず、歩行中につま先を引きずることがよくあります。患者のバランス感覚を示すために、ロンベルク徴候もテストする必要があります。患者が両足を揃えて目を閉じて立つことができない場合は、 CIPNでよく見られる固有受容覚の喪失が疑われる。^[11]

最後に、感覚検査には、痛み、振動、位置感覚の評価を含める必要があります。患者は目を閉じて、感覚を検査するためにさまざまな刺激を受けます。痛みは、ピンやつまようじなどの鋭い刺激で検査できます。CIPN の患者は、このピン刺しテストで客観的なしびれ、感覚異常、または痛みの増加を報告する場合があります。 ^{[11]振動感覚は、手足の指の}遠位指節間関節に音叉を当てて検査できます。CIPN の患者は、通常、振動がない状態で 8 秒未満続く振動感覚を報告します。^[11]位置感覚は、患者に目を閉じてもらい、検査者が遠位関節を上下に動かすことで検査できます。CIPN の患者は、動きの方向を正しく判断できないことがよくあります。^[11]

CIPNの診断では、神経症状の検査に加えて、投与された薬剤、累積投与量、および神経障害症状の臨床的特徴と持続期間の分析も重要です。^{[1]まず、臨床医は、患者が、上記の6つの主要グループの薬剤（すなわち、}プラチナ系化合物、タキサン、ビンカアルカロイド、エポチロン、プロテアソーム阻害剤、および免疫調節薬）などの、CIPNを誘発することが知られている神経毒性化学療法薬を投与されたかどうかを考慮する必要があります。特定の経路で投与されない限り、神経毒性と関連しない可能性のある薬剤もあるため、薬剤の投与経路を考慮することも重要です。たとえば、メトトレキサートは、髄腔内投与された場合を除いて神経毒性と相関することはめったになく、ボルテゾミブの神経毒性は皮下投与により減少する可能性があります。^[9]次に、患者が受けた薬剤の投与量、およびその量がCIPNの発症に見合っているかどうかを考慮する必要があります。^[1]例えば、免疫調節薬ボルテゾミブは、累積投与量が 20 グラムの場合、神経毒性を引き起こす可能性が高くなります。最後に、患者の症状の特徴と持続期間を分析する必要があります。化学療法中または直後の症状の発症は、一般的に、最初に足の感覚に影響し、次に手と指に影響すると説明されます。^[1]患者がこのような感覚異常を経験した場合、CIPN が疑われます。さらに、ほとんどの CIPN 症状は治療の最初の 2 ヶ月間に現れ、治療中に進行し、終了後に安定します。化学療法の最後の投与から数週間または数か月後に CIPN が初めて現れることは予想外です。^[1]

CIPNでは、電気化学的皮膚伝導度を介した発汗機能により 小繊維障害を客観的に定量化することができ、臨床で簡単に実施できる。^{[15] [16]}

2020年の米国臨床腫瘍学会（ASCO）の報告書では、CIPNの予防にテストされ推奨されていない薬剤の最新リストが提供されています。これらの推奨事項は証拠に基づいており、ランダム化試験（RCT）に基づいており、専門家の臨床経験に基づいています。^[2]

• アセチル-L-カルニチン
• 全トランスレチノイン酸
• アミフォスチン
• アミトリプチリン
• カルシウムマグネシウム
• カンナビノイド
• ジエチルジチオカルバメート
• グルタミン酸/グルタミン
• グルタチオン
• メトホルミン
• ミノサイクリン
• N-アセチルシステイン
• ニモジピン
• オメガ3脂肪酸
• 組織 2766
• オキシカルバゼピン
• レチノイン酸
• ベンラファキシン
• ビタミンB
• ビタミンE

2020年のASCO報告書では、CIPNの治療にテストされ推奨されていない薬剤の最新リストが提供されています。これらの推奨事項は証拠に基づいており、RCTによって情報提供され、専門家の臨床経験によって導かれています。^[2]

• ガバペンチン/プレガバリン
• 三環系抗うつ薬
• バクロフェン
• ケタミン
• アミトリプチリン
• 経口カンナビノイド

2020年現在、デュロキセチンは、確立したCIPNの治療に現在推奨されている唯一の薬剤です。デュロキセチンがCIPNの痛みやその他のCIPNの症状を軽減することを実証するさまざまな臨床試験のデータがあります。しかし、CIPNの症状をなくすわけではなく、めまい、口渇、便秘、下痢などの望ましくない副作用を引き起こす可能性もあります。CIPNの治療薬として米国食品医薬品局によって承認されていません。^[2]

CIPN に対する有望かつ安全な行動介入は、ランダム化臨床試験に基づいて効果があると示唆されており、1)ストレッチ、 2)ウォーキング、 3)抵抗 (筋力) トレーニング、 4)バランス運動、 5)ヨガ、 6)瞑想などがあります。

神経滑走を含むストレッチは、関節を介した神経の移動を改善し、軸索血流を促進し、炎症を軽減するために、CIPNの治療計画に頻繁に含まれています。^[17]首と上肢のストレッチ運動の例には、ショルダーローリング、オーバーヘッドアームリーチ、アームエクステンションなどがあります。下半身のストレッチの例には、ランジやハムストリングプルなどがあります。これらのストレッチは、CIPN患者の痛みを軽減し、少なくともある程度の可動性を回復するのに役立つことが臨床的に示されています。^[17]

ウォーキングは、筋力を高め、血液循環を促進し、バランスを改善することで、CIPNの症状を緩和するのに効果的です。ウォーキングは、低から中程度の強度の有酸素運動（心拍予備量の60〜85％）を提供し、定期的なウォーキングスケジュールは、神経障害症状の強度と頻度を低下させ、健康的な神経の成長と機能を促進します。^[18]抵抗（筋力）トレーニングはさまざまな臨床現場でテストされており、温度過敏症、しびれ、うずきなどのCIPN症状の治療に役立つことが示されています。^[18]筋力トレーニングは筋肉を鍛えることで、患者の日常活動を行う能力を向上させ、バランスを改善し、転倒のリスクを軽減します。筋力トレーニングの例には、スクワット、オーバーヘッドプレス、カーフレイズなどがあります。^[18]

綱渡り運動や股関節屈曲などのバランス運動は、CIPN患者の痛みを軽減し、生活の質を改善する効果があることが示されています。^{[19]これらは患者の}固有受容覚、協調性を高め、転倒を防ぐ のに重要です。

ソマティックヨガは、がんの生存者が症状管理のためによく使用しており、CIPN患者の心身の健康を改善することがわかっています。^[20]ヨガは、動き、呼吸法、瞑想を組み合わせて、心と体のつながりを促進します。ヨガを実践すると、視床下部-下垂体-副腎系を介した神経内分泌系の調節により、痛みに関連するストレスが軽減され、患者がリラックスできるようになります。ヨガはダイナミックな動きを重視しているため、柔軟性、筋力、バランス、安定性が向上しますが、これらはすべてCIPNによって悪影響を受ける可能性があります。^[20]

瞑想は、患者がリラックスし、注意力を向上させることで、CIPNの症状やCIPNに関連するストレスを軽減するのに役立ちます。^[20]瞑想は、自制心と注意力を向上させることで、感情の安定を生み出し、精神的感情的バランスを高めます。^[20]

これらの介入には可能性があるにもかかわらず、2020年のASCO報告書の時点では、いずれもCIPNに確実に効果があることは示されていません。^[2] そのため、さらなる研究が必要です。

CIPN 患者に対する凍結療法では、凍結した手袋と靴下、または氷嚢を着用して症状を予防および緩和します。^[2] 凍結療法または凍結圧迫療法を試験するさまざまな研究が行われていますが、その結果はほとんど決定的ではありません。1 つの研究では、凍結療法の使用後に CIPN 症状の発現が著しく遅れることが実証されました。^[21]別の研究では、化学療法を受けた対照群と化学療法に加えて凍結療法を受けた治療群との間に有意差はないと結論付けられました。^[22]ただし、2 番目の研究結果は、凍結手袋が患者が報告した生活の質のいくつかの指標を改善したことを裏付けました。^[22]同様に、 CIPN 患者に対する圧迫療法では、手足をきつい手袋または靴の中に入れます。圧迫療法をテストした研究では、きつい手術用手袋を使用した患者で感覚神経障害が軽減されたと報告されています。これらの研究は決定的ではなく、CIPN の予防と治療に対する凍結療法と圧迫療法の有効性を調査する追加のランダム化試験が進行中です。^[2] 2020年現在、どちらの治療法についても決定的な推奨はできないが、両方の潜在的な害は低から中程度であると考えられている。^[2]

スクランブラー療法は、経皮的電気神経刺激（TENS）によって神経線維の伝導を遮断し、鎮痛効果を生み出すように設計された電気鎮痛療法である。^[23]言い換えれば、この療法は、ニューロンの痛みの信号伝達を「痛み以外の」情報に置き換えることで妨害（「スクランブル」）するはずである。^[23] CIPNの症状緩和におけるスクランブラー療法の成功を評価したあるランダム化試験では、治療群と対照群の間に有意差は認められなかった（Smith et al. 2020）。^[24] CIPN患者を対象にスクランブラー療法をテストした別の試験では、患者が報告した神経障害の症状と生活の質がベースラインの状態から改善したことが判明した。^[25] 2020年現在、スクランブラー療法に対する決定的な推奨事項は作成できないが、その潜在的な害は低いと考えられている。^[2]

さまざまな機関、大学、組織が、何年もかけてCIPNの臨床試験と研究に取り組んできました。科学界は、CIPNのメカニズム、予防、治療において複数のブレークスルーを達成してきました。2017年に、国立がん研究所の症状管理および健康関連の生活の質運営委員会は、臨床試験計画会議でCIPNと腫瘍管理の専門家の会議を招集し、現在の研究の状態を評価し、将来の調査を計画しました。^[8]会議の目標には、CIPN表現型を定義するための最適な結果指標の特定、臨床的に意味のある効果の評価を導くパラメータの確立、トランスレーショナルおよびバイオマーカーおよび/または遺伝学的指標を含めるためのアプローチの採用、および将来の臨床試験にアイデアを実装するための次のステップの議論が含まれていました。過去のCIPN研究から得られた教訓と限界には、1) 前臨床研究者と臨床研究者の連携が不十分であったこと、2) 患者が報告したCIPNの症状は、臨床医による評価よりも敏感であること、3) さまざまな患者に現れる神経障害の形態にかなりの異質性があること、4) 薬物治療を望まない患者にとってより魅力的である可能性のある、有望でありながら十分に研究されていないCIPNの行動介入があることなどが挙げられます。これらの教訓に基づき、専門家は、CIPNの負担を軽減するには、よりよく計画された第II相介入臨床試験、CIPNの危険因子に関するより長期的な研究、さまざまな研究施設の研究を結び付ける研究ネットワークの開発など、多面的なアプローチが必要であると結論付けました。全体として、CIPNの病因、リスク評価、発症、治療（デュロキセチン、遺伝子標的、運動など）についての理解を深めるには、さらなる研究が必要です。^[8]臨床試験で評価されている薬剤がいくつかあります。例えば、テトロドトキシン（TTX）は非常に有望であり、臨床試験では化学療法誘発性末梢神経障害の治療に有効であることが示されています。^[26]