スフィンゴシン-1-リン酸 （S1P ）は、シグナル伝達 スフィンゴ脂質 であり、リゾスフィンゴ脂質とも呼ばれます。また、生物活性脂質メディエーターとも呼ばれます。スフィンゴ脂質は、スフィンゴシン という特定の脂肪族アミノアルコールを特徴とする脂質のクラスを形成します。
関数 S1Pは血液中の脂質メディエーターであり、特に高密度リポタンパク質 （HDL）などのリポタンパク質と結合している。[ 10 ]
当初は細胞内セカンドメッセンジャーと考えられていたが、1998年にGタンパク質共役型受容体S1PR1の細胞外リガンドであることが発見された。現在では、 スフィンゴシン-1-リン酸受容体（S1P受容体）は リゾリン脂質受容 体ファミリーに属することが知られている。これまでに5種類が報告されている。S1Pの生物学的効果のほとんどは、細胞表面受容体を介したシグナル伝達によって媒介される。
S1Pは人体全体で重要ですが、血管系と免疫系の主要な調節因子であり、動脈壁内での免疫細胞の移動を制御しています。[ 11 ] 皮膚 にも関連している可能性があります。血管系では、S1Pは血管新生、血管の安定性、透過性を調節します。免疫系では、T細胞とB細胞の輸送の主要な調節因子として認識されています。S1Pとその受容体S1PR1との相互作用は、免疫細胞がリンパ器官（胸腺やリンパ節など）からリンパ管へ出るために必要です。S1P受容体の阻害は免疫調節に重要であることが示されています。S1PはT細胞からのTLR を介した免疫応答を直接抑制することも示されています。[ 12 ]
ワイル・コーネル医科大学の科学者が率いる研究チームは、赤血球が血管新生 という2つ目の重要な機能を担っていることを発見した。新しい血管の形成に関与するS1Pは、人間の健康に不可欠であり、がん などの疾患にも関与していることが科学者によって認識されている。S1Pは血液中に存在することが知られているが、今回の研究まで、S1Pが赤血球によって供給され、血管の成長を制御していることは誰も気づいていなかった。
臨床的意義 卵巣がん患者の腹水では、S1P のレベル (5～40 μmol/L の範囲) が 5～10 倍に上昇しています。この生理的濃度の S1P は、上皮性卵巣がん細胞の遊走と浸潤を刺激しますが、正常な卵巣表面上皮細胞の遊走を阻害します。[ 13 ]
ヒトの血液のオゾン処理は、血漿中のS1P濃度の増加と関連している。[ 14 ]
さらに、S1Pは皮膚細胞の増殖 を調節します。これは特にケラチノサイトに当てはまります [ 15 ] 線維芽細胞は 細胞の成長と分化を除いて、この方法では扱われません。S1Pはグルココルチコイド と同様に表皮の増殖を抑制しますが、真皮線維芽細胞の増殖は減少しないという点でグルココルチコイドとは異なります。実際、S1Pは線維芽細胞由来の細胞外マトリックスタンパク 質の産生を活性化します。
注記 1 2 Mendelson K 、Evans T、Hla T (2014 年 1 月 1 日)。「 スフィンゴシン 1- リン酸シグナル伝達」。Development。141 ( 1 ): 5–9。doi : 10.1242 / dev.094805。ISSN 0950-1991。PMC 3865745。PMID 24346695 。 ↑ Spiegel S、Milstien S（2007年1月26日） 「多面的なスフィンゴシンキナーゼファミリーとその近縁種の機能」 The Journal of Biological Chemistry . 282 （4）： 2125–2129 . doi ： 10.1074/jbc.R600028200 . ISSN 0021-9258 . PMID 17135245 . 1 2 3 Liu H、Sugiura M、Nava VE、Edsall LC、Kono K、Poulton S、Milstien S、Kohama T、Spiegel S (2000年6月30日)。 「 新規 哺乳類スフィンゴシンキナーゼ 2型アイソフォーム の 分子クローニングと機能特性」 。The Journal of Biological Chemistry。275 ( 26): 19513–19520。doi : 10.1074/jbc.M002759200。ISSN 0021-9258。PMID 10751414 。 ↑ Maceyka M、Sankala H、Hait NC、Le Stunff H、Liu H、Toman R、Collier C、Zhang M、Satin LS、Merrill AH、Milstien S (2005年11月4日)。 「 SphK1とSphK2、スフィンゴ脂質 代謝 における相反する 機能 を 持つ スフィンゴシンキナーゼアイソザイム」 。The Journal of Biological Chemistry。280 ( 44): 37118–37129。doi: 10.1074 / jbc.M502207200。ISSN 0021-9258。PMID 16118219 。 ↑ Liu H, Chakravarty D, Maceyka M, Milstien S, Spiegel S (2002). "スフィンゴシンキナーゼ：脂質キナーゼの新規ファミリー". Progress in Nucleic Acid Research and Molecular Biology . 71 : 493–511 . doi : 10.1016/s0079-6603(02)71049-0 . ISBN 9780125400718 ISSN 0079-6603 PMID 12102559 ↑ Escarcega RD、McCullough LD、Tsvetkov AS (2021)。 「 スフィンゴシン キナーゼ2 の 機能的役割」 。Frontiers in Molecular Biosciences。8。doi : 10.3389 / fmolb.2021.683767。PMC 8160245。PMID 34055895 。 ↑ Strub GM、Paillard M、Liang J、Gomez L、Allegood JC、Hait NC、Maceyka M、Price MM、Chen Q、Simpson DC、Kordula T (2011年2月)。 「ミトコンドリアのスフィンゴシンキナーゼ 2 によって生成されるスフィンゴシン-1-リン酸は、プロヒビチン2と相互作用して複合体IVの組み立てと呼吸 を 調節 する 」 。FASEB Journal。25 ( 2 ) : 600–612。doi : 10.1096 / fj.10-167502。ISSN 1530-6860。PMC 3023391。PMID 20959514 。 ↑ Adams DR、Pyne S 、 Pyne NJ ( 2016 年 5 月)。 「 スフィンゴシンキナーゼ: 新たな構造と機能の知見」 ( PDF ) 。Trends in Biochemical Sciences。41 ( 5 ): 395–409。doi : 10.1016/j.tibs.2016.02.007。ISSN 0968-0004。PMID 27021309 。 ↑ 福田 裕、木原 昭、五十嵐 裕（2003 年 9 月 12 日）「マウス組織におけるスフィンゴシンキナーゼ活性の分布：SPHK1 の寄与」 生化学・生物物理学研究通信 309 ( 1): 155– 160. doi : 10.1016/s0006-291x(03)01551-1 . ISSN 0006-291X . PMID 12943676 . ↑ Sattler K、Levkau B (2009 年 5 月)。 「スフィンゴシン-1-リン酸は、心血管保護における高密度リポタンパク質の効果の媒介因子である」 。Cardiovascular Research。82 ( 2 ) : 201–11。doi : 10.1093 /cvr/ cvp070。PMID 19233866 。 ↑ Polenz CK、Scipione CA、Hyduk SJ、Althagafi MG、Ibrahim HM、Cybulsky MI (2024年4月) 「血漿S1Pはマウスにおける大動脈内膜骨髄系細胞の逆方向経内皮移動を統制する」 。 動脈 硬化 、血栓症、血管生物学 。44 ( 4): 883– 897。doi : 10.1161 / ATVBAHA.123.320227。ISSN 1079-5642 。 ↑ Sharma, N, et al. (2013). "スフィンゴシン-1-リン酸はヒトT細胞からのTLR誘導CXCL8分泌を抑制する" . J Leukoc Biol . 93 (4): 521– 528. doi : 10.1189/jlb.0712328 . PMID 23345392 . ↑ Wang, D, et al. (2008). "S1Pはヒト卵巣癌細胞とヒト卵巣表面上皮細胞の遊走を異なる形で制御する" . Mol Cancer Ther . 7 (7): 1993– 2002. doi : 10.1158/1535-7163.MCT-08-0088 . PMC 2649755 . PMID 18645009 . ↑ Boczkowska-Radziwon B、Chabowska AM、Blachnio-Zabielska A、Lukaszuk B、Lipska A、Chabowski A、Radziwon P (2015年4月)。「ヒト血液 のオゾン処理 により 血漿中のスフィンゴシン-1-リン酸が増加する」。Journal of Physiology and Pharmacology。66 ( 2): 267–72。PMID 25903957 。 ↑ Manggau M、Kim DS、Ruwisch L、et al. (2001年11月)。 「1α,25-ジヒドロキシビタミンD3 は スフィンゴシン-1-リン酸の形成によりヒトケラチノサイトをアポトーシスから保護する」 。The Journal of Investigative Dermatology。117 ( 5): 1241–9。doi : 10.1046 / j.0022-202x.2001.01496.x。PMID 11710939 。 1 2 Morita Y, Perez GI, Paris F, et al. (2000 年 10 月). "卵母細胞のアポトーシスは酸性スフィンゴミエリナーゼ遺伝子の破壊またはスフィンゴシン-1-リン酸療法によって抑制される". Nature Medicine . 6 (10): 1109– 14. doi : 10.1038/80442 . PMID 11017141 . S2CID 33216920 . ↑ Jurisicova A、Lee HJ、D' Estaing SG、Tilly J、Perez GI ( 2006 年 9 月 )。 「マウス卵母細胞におけるドキソルビシンによる細胞死の分子要件」 。Cell Death and Differentiation。13 ( 9): 1466–74。doi : 10.1038/sj.cdd.4401819。PMID 16439991 。 ↑ Perez GI、Knudson、C. Michael、Leykin、Lucy、Korsmeyer、Stanley J.、Tilly、Jonathan L. (1997年11月1日)。「化学療法による女性生殖細胞の破壊にはアポトーシス関連シグナル伝達経路が必要である 」 。Nature Medicine。3 ( 11 ) : 1228– 1232。doi : 10.1038 / nm1197-1228。PMID 9359697。S2CID 32735595 。 1 2 Paris F、Perez GI、Fuks Z、et al . (2002 年 9 月)。「スフィンゴシン 1-リン酸は、子孫にゲノム損傷を伝播させることなく、放射線照射された雌マウスの生殖能力を維持する 」 。Nature Medicine。8 ( 9 ) : 901–2。doi : 10.1038 / nm0902-901。PMID 12205432。S2CID 2647395 。 ↑ Kaya H、Desdicioglu R、Sezik M、et al. (2008 年 3 月)。「スフィンゴシン-1-リン酸は、ラットモデルにおけるシクロホスファミドおよび放射線誘発性卵巣損傷に対して保護効果を有するか？」。 Fertility and Sterility。89 ( 3 ) : 732–5。doi : 10.1016 /j.fertnstert.2007.03.065。PMID 17517398 。 1 2 Zelinski MB、Murphy MK、Lawson MS、et al. (2011 年 3 月) 「FTY720 の生体内投与は、成体雌非ヒト霊長類の放射線誘発性卵巣不全および不妊を予防する」 Fertility and Sterility 95 ( 4): 1440–5.e1–7. doi : 10.1016/j.fertnstert.2011.01.012 . PMC 3063448 . PMID 21316047 . ↑ Hancke K、Strauch O、Kissel C、Göbel H、Schafer W、Denschlag D (2007 年 1 月)。 「スフィンゴシン 1-リン酸は、生体内での化学療法による損傷から卵巣を保護します 。 」 生殖能力と不妊性 。 87 (1): 172–7 . 土井 : 10.1016/j.fertnstert.2006.06.020 。 PMID 17081530 。 ↑ Byrne J、Fears TR、Gail MH、他 （ 1992年3月）。「思春期に癌 を 長期生存した人の早期閉経」。American Journal of Obstetrics and Gynecology。166 （ 3）： 788–93。doi ： 10.1016 / 0002-9378(92)91335-8。PMID 1550144 。 ↑ Blumenfeld Z (2012年9月1日). 「性腺毒性化学療法にもかかわらず卵巣機能と妊孕性を維持する」。Expert Review of Endocrinology & Metabolism . 7 (5): 567–576 . doi : 10.1586/eem.12.40 . PMID 30780892. S2CID 59105653 . ↑ Roness H、Kalich-Philosoph L、Meirow D (2014)。 「 化学 療法誘発性卵巣障害の予防：ホルモンおよび非ホルモン性緩和剤の可能性のある役割」 。Human Reproduction Update。20 ( 5 ) : 759–774。doi : 10.1093 /humupd / dmu019。ISSN 1355-4786。PMID 24833728 。 ↑ 「ソネプシズマブは転移性腎細胞癌においてPFSエンドポイントを達成できなかったが、OSは有望であった」 。 2019年1月6日に オリジナル からアーカイブ済み 。 2016年 11月22日 に取得。 ↑ 進行性固形腫瘍治療薬ASONEP（ソネプシズマブ/LT1009）の安全性試験（ASONEP） ↑ 新生血管性加齢黄斑変性症治療薬iSONEP（ソネプシズマブ/LT1009）の安全性試験 ↑ Baumrucker, T, et al. (2007). "FTY720、免疫調節性スフィンゴ脂質模倣薬：多発性硬化症における新規メカニズムの臨床的利益への応用". Expert Opin Investig Drugs . 16 (3): 283–289 . doi : 10.1517/13543784.16.3.283 . PMID 17302523. S2CID 23289454 . ↑ Kappos L 、Radue EW、O'Connor P、 他（2010年2月）。「再発性多発性硬化症に対する経口フィンゴリモドのプラセボ対照試験」。 ニュー イングランド ・ジャーナル・オブ・メディシン 。362 （ 5 ）： 387–401。doi ： 10.1056 /NEJMoa0909494。hdl ： 11858/00-001M-0000-0012-1FF5- A。PMID 20089952 。 ↑ Cohen JA、Barkhof F、Comi G、et al. (2010 年 2 月) 「再発性多発性硬化症に対する経口フィンゴリモドまたは筋肉内インターフェロン」 . The New England Journal of Medicine . 362 (5): 402– 15. doi : 10.1056/NEJMoa0907839 . hdl : 2078.1/124998 . PMID 20089954 . ↑ Bolick DT、Srinivasan S、Kim KW、et al. (2005 年 5 月)。 「スフィンゴシン-1-リン酸はマウスの大動脈内皮への腫瘍壊死因子-αを介した単球接着を阻止する」 。 動脈 硬化 、 血栓症、血管生物学 。25 ( 5): 976–81。doi : 10.1161 / 01.ATV.0000162171.30089.f6。PMID 15761190 。 ↑ Whetzel AM、Bolick DT、Srinivasan S、et al. (2006 年 9 月)。 「スフィンゴシン-1 リン酸は、S1P1 受容体の活性化を介して 1 型糖尿病 NOD マウスの単球/内皮細胞相互作用を阻害する 」 。Circulation Research。99 ( 7 ) : 731–9。doi : 10.1161 / 01.RES.0000244088.33375.52。PMID 16960101 。 ↑ Sandborn WJ、Vermeire S、Peyrin-Biroulet L、Dubinsky MC、Panes J、Yarur A、Ritter T、Baert F、Schreiber S、Sloan S、Cataldi F、Shan K、Rabbat CJ、Chiorean M、Wolf DC、Sands BE、D'Haens G、Danese S、Goetsch M、Feagan BG (2023 年 4 月)。 「潰瘍性大腸炎の導入療法および 維持 療法としてのエトラシモド (ELEVATE)：2 つの無作為化二重盲検プラセボ対照第 3 相試験」 。The Lancet。401 ( 10383 ) : 1159– 1171。doi : 10.1016/S0140-6736(23) 00061-2。PMID 36871574 。 ↑ Scott FL、Clemons B、Brooks J、Brahmachary E、Powell R、Dedman H、Desale HG、Timony GA、Martinborough E (2016年6月1日)。 「オザニモド（RPC1063）は、自己免疫疾患修飾活性 を 有する強力なスフィンゴシン-1-リン酸受容体-1（S1P1）および受容体-5（S1P5）アゴニストで ある 」 。British Journal of Pharmacology。173 （ 11 ） ： 1778–1792。doi ： 10.1111 / bph.13476。ISSN 1476-5381。PMC 4867749。PMID 26990079 。 ↑ S1P変調器の新たなフロンティア。2017年3月
参考文献 Lee MJ、Van Brocklyn JR、Thangada S、他(1998 年 3 月 )。「G タンパク質共役型受容体 EDG- 1の リガンドとしてのスフィンゴシン-1-リン酸」。Science。279 ( 5356 ): 1552–5。Bibcode : 1998Sci ...279.1552L。doi : 10.1126 / science.279.5356.1552。PMID 9488656 。 Bollag WB (2003年4月) 「スフィンゴシン-1-リン酸の逆説的効果」 The Journal of Investigative Dermatology . 120 (4): xiii– xiv. doi : 10.1046/j.1523-1747.2003.12116.x . PMID 12648243 . Vogler R、Sauer B、Kim DS、Schäfer-Korting M、Kleuser B（2003年4月）「スフィンゴシン-1-リン酸と皮膚創傷治癒の重要なパラメータに対する潜在的に逆説的な影響」 The Journal of Investigative Dermatology . 120 （4）：693–700 . doi ：10.1046/j.1523-1747.2003.12096.x . PMID 12648236 . 多発性硬化症治療薬ONO-4641が脳病変の進行を92%抑制
さらに読む Xie B、Shen J、Dong A、Rashid A、Stoller G、Campochiaro PA (2009) 「スフィンゴシン-1-リン酸の阻害はマクロファージの流入と網膜および脈絡膜の新生血管形成を減少させる」 Journal of Cellular Physiology . 218 (1): 192– 198. doi : 10.1002/jcp.21588 . PMC 2905312 . PMID 18781584 .
