語源 この用語は1842年にフランス語のtératologie ギリシャ語の τέρας teras 語幹 τέρατ- terat- -ologie -ology [ 7 ]
古い文献では、あらゆる種類の異常をラテン語のLusus naturae (文字通り 「 自然の奇形 」 ) で表していました。17 世紀にはすでに、奇形学は 異常に見えるほど並外れたものの驚異や奇跡についての議論を指していました。19 世紀には、主に植物学の分野で、生物学的奇形に密接に関連する意味を持つようになりました。現在では、その最も重要な意味は、奇形発生、先天性奇形 、または重大な奇形を持つ個人の医学的研究です。歴史的に、人々は重大な身体的奇形の症例を説明/分類するために多くの蔑称を使用してきました。1960 年代には、ワシントン大学 医学部のDavid W. Smith (1973 年に 胎児性アルコール症候群 の発見で有名になった研究者の 1 人) [ 8 ] が奇形学という 用語を普及させました。先天性欠損症の原因に関する理解が深まるにつれ、2015年現在、奇形学の分野は 発生生物学 、胚発生学 、遺伝学 など、他の科学分野と重なり合う部分がある。
1940年代まで、奇形学者は先天性欠損症は主に遺伝によるものだと考えていた。1941年に、環境因子が重度の先天性欠損症の原因となる最初の十分に記録された症例が報告された。[ 9 ]
催奇形性 催奇形は、催奇形物質の存在により胚の発達が悪影響を受けるときに発生します。催奇形物質は催奇形の原因です。催奇形物質の一般的な例としては、遺伝性疾患 、母体の栄養と健康、薬物や アルコール などの化学物質が挙げられます。[ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]
環境と先天異常』 の中で、発生学者のジェームズ・ウィルソン は、催奇形性物質とその発生中の生物への影響の研究と理解を導くための催奇形性の6つの原則を提唱した。[ 15 ] カミーユ・ダレスト によって提唱されたものから派生し、拡張されたものである。 [ 15 ] [ 16 ]
催奇形性に対する感受性は、胎児 の遺伝子型 と、それが有害な環境要因とどのように相互作用するかによって決まる。 催奇形性に対する感受性は、有害物質に曝露された時点での発達段階によって異なる。有害物質に対する感受性が高まる臨界期があり、また、これらの有害物質によって影響を受ける臓器系も存在する。 催奇形性物質は、発生中の細胞や組織に特異的な作用を及ぼし、一連の異常な発生事象を引き起こす。 発生中の組織への有害物質の到達は、その影響の性質によって左右される。催奇形物質が発生中の胎児に接触する能力には、物質自体の性質、母体への曝露経路と曝露量、胎盤移行率と全身吸収率、母体および胚／胎児の遺伝子型構成など、いくつかの要因が影響する。 異常発達には、死亡、奇形、成長遅延、機能障害の4つの形態がある。 異常発達の兆候は、無有害影響レベル （NOAEL）から致死率100％（LD 100 ）まで投与量が増加するにつれて、頻度と程度が増加する。これらの催奇形物質の作用機序は、発生中の生物体内の遺伝子、細胞、組織に特異的な変化をもたらし、正常な発生からの逸脱を引き起こし、機能障害、成長阻害、奇形、さらには死に至る可能性がある。最後に、催奇形物質に対する感受性は、発生中の特定の重要な時期に高まる。
酸化ストレス 人体の自然な代謝プロセスでは、活性酸素種と呼ばれる反応性の高い酸素含有分子が生成されます。[ 18 ] [ 18 ]
ROSは、酸化還元反応と呼ばれる特定の種類の反応を損傷します。酸化還元反応とは、物質が電子を供与または受容することによって酸化状態を変化させる化学プロセスです。[ 19 ] [ 18 ]
急速な細胞分裂、異なる種類の細胞への分化、アポトーシスなどの発生過程は、シグナル伝達と呼ばれる過程を介した細胞間のコミュニケーションを伴う経路に依存しています。これらの経路の適切な機能は、酸化還元反応と呼ばれる特定の種類の反応に大きく依存しており、これらの経路の多くは酸化ストレスによる障害を受けやすいです。[ 20 ] [ 20 ]
葉酸は、DNAメチル化とDNAおよびRNAに含まれる窒素塩基の合成において重要な役割を果たします。これらのプロセスは、細胞分裂、細胞成長、遺伝子調節、タンパク質合成、細胞分化に不可欠です。[ 21 ] [ 21 ]
エピジェネティック修飾 エピジェネティック修飾とは、DNAの遺伝子発現に対する遺伝可能な修飾であり、ゲノムの基本コードの直接的な変更は含まない。これらの修飾には、特定の遺伝子の転写および翻訳プロセスにおける遺伝可能な変化、さらには他の遺伝子との相互作用も含まれる。[ 22 ] [ 22 ]
胚発生中、胎盤と呼ばれる一時的な器官が子宮内に形成され、母体と胎児をつなぎます。胎盤は妊娠期間を通して発達中の胎児に酸素と栄養を供給します。栄養不足、薬物、アルコール、タバコの煙、さらには異常なホルモン活動などの環境要因は、胎盤細胞のエピジェネティックな変化を引き起こし、長期的に胎児に害を及ぼす可能性がありますが、発達障害が発生する具体的なメカニズムは依然として不明です。[ 23 ]
人間の妊娠 ヒト においては、先天性疾患 により2010年に世界中で約51万人が死亡した。[ 32 ]
新生児の約 3% に「重大な身体異常」があり、これは美容上または機能上重要な身体異常を意味します。[ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] ダウン症候群 、神経管欠損です。21 トリソミーは、ダウン症候群で最も一般的なタイプです。ダウン症候群で生まれた乳児の約 95% がこの疾患を持っており、3 つの別々の染色体コピーで構成されています。転座ダウン症候群は それほど一般的ではなく、ダウン症候群の乳児の 3% だけがこのタイプと診断されます。[ 36 ] [ 37 ] [ 38 ]
薬 多くの妊娠には処方薬が伴いますが、潜在的な催奇形性リスクに関する知識は限られています。構造的先天異常を引き起こすことが知られている妊娠中に一般的に服用される薬のみが催奇形性物質とみなされます。[ 39 ] [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ] [ 45 ]
アシトレチン アシトレチンは 、乾癬の治療に使用されるレチノイドおよびビタミンA誘導体です。[ 46 ] アシトレチン は催奇形性が非常に高く、重度の先天異常を引き起こす可能性があることが知られています。当初はエトレチナートの代替薬として提案されました。[ 47 ] 嚢胞性ニキビ 、または脱毛を引き起こす可能性があります。[ 48 ] [ 49 ] [ 50 ]
イソトレチノイン イソトレチノイン はレチノイド薬に分類され、重度のニキビ、その他の皮膚疾患、および一部の癌の治療に使用されます。[ 53 ] [ 54 ] [ 53 ] [ 53 ]
イソトレチノインの化学構造の画像 胎児期にイソトレチノインに曝露すると、一部の子供に神経認知障害を引き起こす可能性があります。[ 55 ] [ 56 ] [ 56 ] [ 57 ]
予防接種 ヒト においては、ワクチン接種は容易に入手できるようになり、 ポリオ や風疹 などのさまざまな伝染病の予防に重要となっています。先天性奇形とワクチン接種との関連性は認められていません。例えば、フィンランドで行われた集団規模の研究では、妊婦が経口ポリオワクチンを接種した場合、ワクチンを接種していない対照群の母親と比較して、乳児の転帰に差は見られませんでした。[ 58 ] [ 59 ] 1918年 と1957年のインフルエンザパンデミック の間、妊婦のインフルエンザによる死亡率は45%でした。2005年の妊娠中のワクチン接種に関する研究で、Munozらは、新生児や母親に有害な結果が観察されなかったことが実証されており、感染とワクチン接種のリスクのバランスは予防接種に有利であることを示唆している。[ 60 ]
生殖ホルモンとホルモン補充療法 妊娠中に胎児が影響を受ける方法は数多くあり、特に様々な物質への曝露が原因となることがあります。このような影響を与える可能性のある薬剤は数多くあり、特に女性の生殖ホルモンや エストロゲン やプロゲステロン などのホルモン補充薬は、生殖機能に不可欠であるだけでなく、これらの合成代替品に関しては懸念も生じます。これは、多くの先天異常や奇形を引き起こす可能性があり、その多くは最終的に胎児や母親の生殖器系に長期的に影響を及ぼす可能性があります。2015年から2018年にかけて実施された研究によると、妊娠中にホルモン補充療法サイクルを実施すると、特にエストロゲン、 テストステロン 、甲状腺ホルモンなどのホルモンに関して、母体と新生児の両方の合併症が発生するリスクが高まることがわかりました。 [ 61 ] [ 62 ] [ 63 ] [ 64 ]
化学療法剤 癌と妊娠が同時に起こることはまれで、1,000 回の妊娠につき 1 回しか発生せず、記録されたすべての悪性腫瘍の 0.1% 未満を占めるにすぎません。[ 65 ] しかし、このようなことが起こると、化学療法 薬が使用される場合、多くの合併症や胎児への大きなリスクがあり、そのリスクは十分に理解されていません。これらの薬剤の大部分は細胞毒性があり、発癌性 、変異原性、催奇形性がある可能性があります。[ 66 ] [ 65 ] [ 67 ]
サリドマイド サリドマイドの化学構造。サリドマイドの化学構造により、DNAインターカレーション 剤として作用することができる。[ 68 ] サリドマイド（ タロミドとも呼ばれる）は、1900年代半ばに主に鎮静剤として使用されました。[ 69 ] [ 70 ] 血管新生 の阻害に関連していると考えられています。[ 68 ] [ 70 ] アザラシ肢 症などの四肢の奇形を引き起こすことが明らかになった。[ 68 ] [ 70 ] [ 71 ] [ 72 ] より広く知られるようになると、ハンセン病の 治療、癌の 治療、HIV 感染症への使用など、他の用途が見つかった。[ 70 ]
娯楽用ドラッグ
アルコール 胎児性アルコール症候群の赤ちゃん。特徴的な顔の特徴がいくつか見られる。 米国では、アルコール はFDA（米国食品医薬品局）の医薬品表示において妊娠カテゴリー X （妊娠中は禁忌 ）に分類されています。アルコールは胎児性アルコールスペクトラム障害 を引き起こすことが知られています。
胎児期アルコール曝露（PAE）は、発達中の胎児に幅広い影響を及ぼす可能性があります。最も顕著な可能性のある結果には、胎児性アルコール症候群の発症、脳容積の減少、死産、自然流産、神経系の障害などが含まれます。[ 73 ] [ 73 ] [ 74 ]
タバコとニコチン 妊娠中または授乳中にタバコ 製品を摂取すると、胎児および新生児の健康と発達に重大な悪影響を及ぼす可能性があります。[ 75 ] [ 76 ] [ 76 ] タバコは妊娠高血圧症 によって早産を減らす一方で、他の症状のリスクを高めるため、データの一部は相反する証拠を示しています。 [ 76 ] [ 76 ] [ 76 ] 神経経路 を発達させることができなかったため、時間の経過とともに脳の発達に影響を与える可能性があり、子供にとって有害となる可能性があります。 [ 76 ] [ 76 ] [ 76 ] [ 76 ]
電子タバコ 電子タバコは、加熱装置と液体を保持するカートリッジを備えた電子機器です。[ 77 ] [ 75 ] 胎盤 を通過し、胎児の血液や血漿 中に母親の濃度よりも高い濃度で検出される可能性があることを意味します。[ 76 ] 77] 液体には、体に有害な人工香料も含まれています。[77 ] 中 の 母親は、ニコチンが原因で、出生時の奇形や発達遅延 などの問題が赤ちゃんの発達中に発生する可能性があります。[ 75 ] 多くの奇形には、 心血管 系の問題が含まれます。 [ 75 ]
コカイン コカインの化学構造 コカインは 催奇形物質 として作用し、胎児の発育に様々な影響を与える可能性があります。[ 78 ] 水腎症 、口蓋裂 、多指症 、ダウン症候群 などがあります。[ 78 ] 胎盤 や胎児の血液脳関門を通過することができます。[ 79 ] 腸が 胎児の体外に発達することさえあります。[ 78 ] 妊娠中のコカインの使用は、早産 や分娩、子宮破裂 、流産 、死産 などの産科的合併症 を引き起こす可能性もあります。[ 78 ]
マリファナ 現在、マリファナが 催奇形物質として一貫して作用することを示唆する信頼できるデータはありません。しかし、いくつかの研究では、胎児の発達とそれに伴う神経行動学的結果に悪影響を及ぼす可能性があることが示されています。妊娠中のマリファナの頻繁な使用は出生体重の減少と関連付けられていますが、その関連性は強くありません。[ 80 ] 発達への 影響には、睡眠障害、多動性、非行の増加、問題解決能力の低下などがあります。[ 80 ] [ 81 ] THC を含む製品の使用を控えることが推奨されます。
カフェイン 妊娠中にカフェインの悪影響を受けるのは、「カフェインに敏感」とみなされる母親だけであり、それ以外の母親は通常通りの妊娠経過をたどる。 妊娠中のカフェイン摂取 は、子宮内発育遅延や妊娠初期の自然流産と関連付けられています。その他の催奇形性作用には、低出生体重[ 82 ] [ 83 ]
カフェインを分解できないため、胎児にカフェインが蓄積されます。胎児にカフェインが蓄積すると、ドーパミン、セロトニン、ノルアドレナリン、GABAなどの神経伝達物質を調節するアデノシン受容体を阻害することで、催奇形性作用を引き起こす可能性があります。[ 84 ] [ 85 ] [ 86 ]
物理的因子による催奇形性
熱 発達上の合併症を引き起こす可能性のある物理的因子の一例として、熱が挙げられます。女性は、極端な高温状態や温水浴槽への曝露など、外部からの熱にさらされる可能性があります。 華氏102度（ 摂氏39度）を超える外部温度は、神経管奇形というメカニズムを介して胎児の合併症を引き起こす可能性があります。熱と神経管欠損症を結びつける正確なメカニズムはよくわかっていません。考えられる理論では、熱は細胞の移動、細胞分裂、アポトーシスなど、複数の細胞関連の問題と関連しています。これらの正常なプロセスの障害が、最終的に神経管奇形のメカニズムにつながる可能性があります。[ 88 ]
熱にさらされるもう 1 つの方法は、妊娠そのものの結果として見ることができる。この現象は、母体の体重増加や胎児の代謝によって生成される熱と関連しており、どちらも熱放散の調節異常を引き起こす可能性がある。これらの表面的な原因を超えた正確なメカニズムは明らかではない。ある理論では、この熱がヒートショックタンパク質の生成と関連しており、それが特定の正常なタンパク質バランスを崩す。この正常なタンパク質バランスからの逸脱が胎児の発育を妨げる可能性がある。別の理論では、体温の上昇、酸化ストレス、炎症と胎児への血流制限との間に潜在的な関連性があるとしている。[ 89 ]
放射線 妊娠中に大量の放射線に被曝することは稀ですが、そのような被曝が発生した場合、さまざまな要因やメカニズムにより催奇形性合併症が発生します。一般的に放射線に関連する悪影響は、放射線と発達中の胎児の幹細胞との相互作用に関係しています。また、DNA損傷、酸化ストレス反応、タンパク質発現の変化とも関連しています。特に電離放射線に関しては、このような放射線はしばしば化学変化を引き起こし、異常な化学種を生成します。これらの化学物質は、2つの異なる構造に作用する可能性があります。予測可能な方法で特定の組織レベルの構造を変化させるか、よりランダムな方法でDNA構造に作用するかのいずれかです。[ 90 ]
ノイズ 母体の腹部や子宮が一種の障壁となって胎児に届く音域の一部は遮断されるものの、高強度の音や継続的な音への曝露は胎児に有害であるという証拠は依然として存在する。このような音は、染色体異常、出生後の社会的行動の変化、聴覚の問題など、胎児に多くの潜在的な問題を引き起こす可能性がある。[ 91 ] [ 92 ]
鉛暴露 現代科学が確立されるずっと以前から、重金属が曝露された人に悪影響を及ぼす可能性があることは理解されていました。ギリシャの医師ペダニウス・ディオスコリデスは、 鉛への曝露の影響を「精神を衰弱させるもの」と表現しました。成人の鉛への曝露は、心臓、腎臓、生殖器、認知機能に問題を引き起こす可能性があり、多くの場合不可逆的ですが、妊娠中の鉛への曝露は胎児の長期的な健康に悪影響を及ぼす可能性があります。[ 93 ] [ 94 ] [ 95 ] [ 94 ]
社会経済的地位が低いほど、鉛に曝露される可能性が高くなります。[ 96 ] 鉛中毒とその 地域社会 の影響の最近の有名な例としては、 2014 年にミシガン州フリントで発生した水危機 があります。研究者たちは、フリントでは周辺地域と比較して、女児胎児の発育率が男児胎児よりも高いことを発見しました。女児の出生率が高いことは、男児胎児は女児胎児よりも妊娠中の危険に対して敏感であるため、問題を示しています。[ 97 ]
フタル酸エステルへの曝露 ジ（2-エチルヘキシル）フタレートの化学構造 フタル酸エステル（PAE）は、ポリエチレンテレフタレート（PET）やポリ塩化ビニル（PVC）などの市販プラスチックの柔軟性を高めるために使用される化学可塑剤の一種です。フタル酸エステルは現在、食品包装、化粧品、衣料品、香料、玩具など、多くの消費財に使用されています。[ 98 ] [ 99 ] [ 100 ]
最も一般的なフタル酸エステルには、ジ（2-エチルヘキシル）フタル酸エステルとジ-n-ブチルフタル酸エステルがあります。2017年現在、ジ（2-エチルヘキシル）フタル酸エステルは、米国と欧州連合で生産されるプラスチックの30％を占めると推定されており[ 98 ] [ 98 ] 。
ラット、マウス、ニワトリ胚など、DEHPのin vitroでの特異的な影響を観察するために、いくつかの動物実験が行われてきました。子宮内での高濃度のフタル酸エステル曝露による影響として、神経管奇形[ 100 ] [ 98 ] [ 100 ] 血管 奇形[ 体重 減少[ ] 、高濃度での子宮内死亡 [ 98 ]
フタル酸エステルへの曝露は、複数の作用機序を介して催奇形性効果を誘発する。高濃度のジ-(2-エチルヘキシル)-フタル酸エステルは子宮内で酸化ストレスを引き起こし、発生中の胎児の細胞アポトーシスにつながる。[ 101 ] [ 103 ]
ジ-n-ブチルフタレートの子供用製品への使用は、2008年に米国で制限され、欧州連合では化粧品への使用が制限されている。ジ-n-ブチルフタレート、ジ-n-ヘキシルフタレート、ブチルベンジルフタレートを含むいくつかのフタレートは、生殖毒性および催奇形性作用の証拠を受けて、2005年3月にカリフォルニア州によりプロポジション65の警告が出された。[ 104 ]
ストレス 母体のストレスはさまざまな先天異常のリスク増加と関連付けられていますが、直接的な因果関係は決定的に確立されていません。研究によると、妊娠中の重大な心理的ストレスやトラウマとなる出来事への曝露は、口唇口蓋裂、神経管欠損、円錐動脈幹心疾患などの先天異常の発生率の上昇と相関する可能性があります。[ 105 ] [ 106 ] [ 107 ] [ 108 ]
栄養欠乏症 妊娠中の微量栄養素欠乏は、重要な発達過程を阻害することで催奇形性を引き起こす可能性があります。葉酸、ヨウ素、ビタミンA、その他の主要栄養素の欠乏は、先天異常、流産、胎児発育障害と関連付けられています。これらの欠乏は細胞分化、遺伝子発現、器官形成を阻害するため、胎児の発育には母親の適切な栄養が不可欠です。予防戦略には、世界中で出生異常の発生率を減らすための食事補助食品や食品強化プログラムが含まれます。[ 109 ]
葉酸欠乏症 葉酸欠乏は神経管欠損のリスクを高めます。受胎前、受胎中、受胎後に葉酸を補給することで、胎児の神経管欠損、心血管奇形、口唇裂および口蓋裂、泌尿生殖器異常、四肢の縮小のリスクを軽減できることが示されています。[ 110 ]
ヨウ素欠乏症 母親の場合、ヨウ素欠乏は甲状腺機能低下症を引き起こし、流産の可能性を高めます。[ 111 ] 甲状腺機能低下症は 、赤ちゃんの成長障害を引き起こし、早産の可能性を高める可能性もあります。ヨウ素欠乏が重度の場合、死産の可能性が高まるだけでなく、子供の聴覚障害が増加する可能性もあります。[ 111 ] [ 109 ] 甲状腺機能低下症によるヨウ素欠乏の最も重篤なケースでは、クレチン症 を引き起こす可能性があります。[ 112 ]
亜鉛欠乏症 亜鉛欠乏は胎児死亡、子宮内発育遅延、催奇形性を引き起こす可能性があります。[ 113 ] [ 113 ]
その他の動物
レチノイン酸とマウスの四肢の発達 レチノイン酸 （RA）は胚発生において重要な役割を果たします。マウスなどの種では、発生中の胚の四肢形成の機能を誘導します。[ 118 ] [ 118 ] [ 118 ] CYP26B1に着目した。 [ 118 ] [ 118 ] アポトーシス 効果を示したが、四肢構造に重要な軟骨基質を分泌する細胞である軟骨細胞の成熟を遅らせた。 [ 118 ] [ 118 ]
ラットの発育と鉛への曝露 ラットにおいても鉛の催奇形性作用の証拠が見つかっている。妊娠ラットに妊娠前と妊娠中に鉛を含む飲料水を与える実験が行われた。小脳の形成への悪影響、胎児死亡、体のさまざまな部位の発達上の問題など、多くの有害な影響と催奇形性の兆候が発見された。[ 119 ]
植物 植物学 において、奇形学は異常標本の理論的意味を研究する。例えば、異常な花（例えば、花弁の代わりに葉を持つ花や、仮雄蕊を持つ花）の発見は、「葉説 」、つまりすべての花器官が高度に特殊化した葉であるという説の重要な証拠となった。[ 120 ] 変異体 」、略して「lus.」）と呼ばれ、場合によっては「ter.」、「monst.」、または「monstr.」とも呼ばれる。[ 121 ]
植物には、以下のような様々な種類の変形を引き起こす突然変異が生じる可能性がある。
帯化 ：伸長軸に垂直な平面内で先端（成長点）が発達すること。斑入り ：遺伝子の退化であり、とりわけ異常な色素沈着として現れる。緑化 ：植物の予期せぬ部分に緑色の色素が異常に発達すること葉化 ：花器官または果実が葉に変化すること魔女のほうき ：主に樹木において、植物の上部で枝が異常に増殖する現象。ペロリズム ：左右相称の花が祖先の放射相称に退化する増殖 ：花などの器官全体が繰り返し成長すること。
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