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| 臨床データ | |
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| AHFS / Drugs.com | 国際医薬品名 |
投与経路 | 静脈内 |
| ATCvetコード |
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| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 経口バイオアベイラビリティは無視できる |
| 代謝 | 変化せずに排泄される |
| 消失半減期 | 6時間 |
| 排泄 | 腎臓 |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.005.589 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ３１Ｈ３６Ｎ２Ｏ１１ |
| モル質量 | 612.632 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| 融点 | 152 ～ 156 °C (306 ～ 313 °F) (分解) |
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| （確認する） | |
ノボビオシンはアルバマイシンとも呼ばれ、放線菌ストレプトマイセス・ニベウスによって生産されるアミノクマリン系抗生物質で、放線菌綱に属するS. spheroides [1]の主観的同義語として最近特定されました。その他のアミノクマリン系抗生物質にはクロロビオシンやクメルマイシンA1などがあります。[2]ノボビオシンは1950年代半ばに初めて報告されました（当時はストレプトニビシンと呼ばれていました）。[3] [4]
臨床使用
これはStaphylococcus epidermidisに対して活性があり、培養においてノボビオシンに耐性のある他の凝固酵素陰性Staphylococcus saprophyticusと区別するために使用できます。 [出典が必要]
ノボビオシンは、1960年代にアルバマイシン（アップジョン）という商標名で臨床使用が認可されました。その有効性は前臨床および臨床試験で実証されています 。 [5] [6]この薬の経口剤は、有効性の欠如のため、その後市場から撤退しました。[7]アップジョンがパナルバやアルバマイシンTなどのブランド名で販売しているノボビオシンとテトラサイクリンの配合剤は、最終的に市場から撤退する前に特にFDAの厳しい監視の対象となりました。[8] [9]ノボビオシンは、 MRSAの治療に使用される効果的な抗ブドウ球菌薬です。[10]
作用機序
ノボビオシン、および他の関連薬であるクロロビオシンとクメルマイシン A1の作用の分子的基礎が検討されている。[2] [11] [12] [13] [14]アミノクマリンは細菌 DNA ジャイレースの非常に強力な阻害剤であり、エネルギー変換に関与する酵素の GyrB サブユニットを標的として作用する。ノボビオシンは他のアミノクマリン系 抗生物質と同様に、 GyrB によって触媒されるATPase反応の競合的阻害剤として作用する。ノボビオシンの効力は、同じくDNA ジャイレースを標的とするが酵素上の別の部位を標的とするフルオロキノロンよりもかなり高い。GyrA サブユニットは DNA の切断および連結活性に関与している。[要出典]
ノボビオシンは、真核生物のHsp90タンパク質のC末端を弱く阻害することが示されている（高マイクロモルIC50）。ノボビオシン骨格の改変により、より選択的なHsp90阻害剤が開発された。[15]ノボビオシンは、グラム陰性リポ多糖輸送体LptBFGCに結合して活性化することも示されている。[16] [17]
ポリメラーゼシータのATP結合ポケットはノボビオシンによってブロックされ、ATPase活性が失われます。これにより、相同組換え欠損細胞がDNA損傷因子を回避するための経路であるマイクロホモロジー媒介末端結合が失われます。ノボビオシンの作用はPARP阻害剤と相乗効果があり、マウスモデルで腫瘍サイズを縮小します。[18]
構造
ノボビオシンはアミノクマリンです。ノボビオシンは、安息香酸誘導体、クマリン残基、糖ノボビオースの3つの実体に分けられます。[11] X線結晶構造解析研究により、ノボビオシンとDNAジャイレースの薬物受容体複合体は、ATPとノボビオシンがジャイレース分子上で重複した結合部位を持つことを示しました。[19]クマリンとATP結合部位の重複は、アミノクマリンがATPase活性の競合的阻害剤であることと一致しています。[20]
構造活性相関
構造活性相関実験では、ノボビオース糖にあるカルバモイル基を除去すると、ノボビオシンの阻害活性が劇的に低下することが判明した。 [20]
生合成
このアミノクマリン系抗生物質は、3 つの主要な置換基から構成されています。環 A として知られる 3-ジメチルアリル-4-ヒドロキシ安息香酸部分は、プレフェン酸とジメチルアリルピロリン酸から誘導されます。環 B として知られるアミノクマリン部分は、 L -チロシンから誘導されます。ノボビオシンの最終成分は、環 C として知られる糖誘導体L -ノビオースで、グルコース-1-リン酸から誘導されます。ノボビオシンの生合成遺伝子クラスターは、1999 年に Heide らによってStreptomyces spheroides NCIB 11891から特定されました (2000 年に発表)。 [21]彼らは、ノボビオシン生合成に関与している可能性のある 23 の推定オープン リーディング フレーム (ORF) と 11 を超えるその他の ORF を特定しました。[要出典]
環Aの生合成（図1参照）は、シキミ酸生合成経路に由来するプレフェン酸から始まる。酵素NovFはプレフェン酸の脱炭酸を触媒し、同時にニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（NADP + ）を還元してNADPHを生成する。これに続いてNovQは、ジメチルアリルピロリン酸（DMAPP）によるフェニル環の求電子置換反応、別名プレニル化を触媒する。[22] DMAPPは、メバロン酸経路またはデオキシキシルロース生合成経路のいずれかに由来する。次に、3-ジメチルアリル-4-ヒドロキシ安息香酸分子は、NovRと分子状酸素による2回の酸化的脱炭酸にかけられる。[23] NovRは、ユニークな二機能性触媒作用を持つ非ヘム鉄オキシゲナーゼである。第1段階では両方の酸素が分子状酸素から取り込まれるが、第2段階では、同位体標識研究により1つだけが取り込まれることが決定されている。これにより、リング A の形成が完了します。
環Bの生合成（図2参照）は、天然アミノ酸のL-チロシンから始まります。これは次に、 ATPとNovH自身によってNovHのペプチジルキャリアタンパク質（PCP）上でアデニル化され、チオエステル化されます。 [24]次にNovIは、 NADPHと分子状酸素を使用してβ位を酸化することにより、このPCP結合分子をさらに修飾します。NovJとNovKは、このベンジルオキシゲナーゼの活性型であるJ2K2のヘテロ二量体を形成します。[25]このプロセスでは、β-アルコールの酸化において、NADP +を水素化物受容体として使用します。このケトンは、溶液中ではエノール互変異性体として存在することを好むでしょう。次に、まだ正体不明のタンパク質がベンゼンの選択的酸化を触媒します（図2に示すように）。酸化されると、この中間体は自発的にラクトン化して芳香族環Bを形成し、その過程でNovHを失います。
L-ノビオース（環 C ）の生合成を図 3に示す。このプロセスはグルコース-1-リン酸から始まり、NovV が dTTP を取り、リン酸基を dTDP 基に置き換える。次に NovT が NAD + を使用して 4-ヒドロキシ基を酸化する。NovT は糖の 6 位の脱水酸化も行う。次に NovW が糖の 3 位をエピマー化する。[26] 5 位のメチル化は NovU とS-アデノシルメチオニン（SAM）によって行われる。最後に NovS がNADH を使用して 4 位を再び還元し、開始グルコース-1-リン酸からその位置のエピマー化を達成する。
環A、B、Cが結合して修飾され、完成したノボビオシン分子が得られる。環AとBは酵素NovLによって結合され、ATPを使用して環Aのカルボキシル基を二リン酸化して、環Bのアミン基がカルボニルを攻撃できるようにする。得られた化合物は、グリコシル化の前にNovOとSAMによってメチル化される。[27] NovMは、dTDPを失い、チロシン由来のヒドロキシル基に環C（L-ノビオース）を付加する。NovPとSAMによって、 L-ノビオース糖の4位で別のメチル化が達成される。[28]このメチル化により、図4に示すように、NovNは糖の3位をカルバミル化することができ、ノボビオシンの生合成が完了します。
参考文献
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外部リンク
- PDB内のタンパク質に結合したノボビオシン