造血

造血幹細胞（HSC）は骨髄に存在し、すべての異なる成熟血液細胞型と組織を生み出す独自の能力を持っています。^{[ 3 ]} HSCは自己複製細胞です。分化しても、少なくとも一部の娘細胞はHSCとして残るため、幹細胞のプールは枯渇しません。^{[ 6 ]}この現象は非対称分裂と呼ばれます。^{[ 7 ]} HSCの他の娘細胞（骨髄系およびリンパ系前駆細胞）は、1つ以上の特定の血液細胞型を生み出す他の分化経路のいずれかをたどることができますが、自己複製することはできません。前駆細胞のプールは不均一であり、長期自己複製HSCと、短期とも呼ばれる一時的な自己複製HSCの2つのグループに分けられます。^{[ 8 ]}これは、体内の主要な生命維持プロセスの1つです。

すべての血液細胞は3つの系統に分けられます。^{[ 9 ]}

• 赤血球（赤血球細胞とも呼ばれる）は、酸素を運搬する細胞です。赤血球は機能を持ち、血液中に放出されます。未熟な赤血球である網状赤血球の数は、赤血球生成速度の目安となります。
• リンパ球は適応免疫系の要となる細胞です。リンパ球は共通リンパ系前駆細胞から分化します。リンパ系細胞はT細胞、B細胞、ナチュラルキラー細胞から構成されます。これがリンパ球形成です。
• 顆粒球、巨核球、単球、マクロファージを含む骨髄系細胞は、共通の骨髄前駆細胞から発生し、自然免疫や血液凝固など、多様な役割を担っています。これが骨髄形成です。

顆粒球形成（または顆粒細胞形成）は顆粒球の造血であり、肥満細胞は顆粒球の一種であるが、髄外で成熟する。^{[ 10 ]}

血栓形成とは、血小板（血栓細胞）の造血のことである。

1948年から1950年にかけて、血液および造血器官の細胞と疾患の命名法の明確化委員会は、血液細胞の命名法に関する報告書を発行した。^{[ 11 ] [ 12 ]}用語の概要は、発生の初期段階から最終段階まで、以下に示すとおりである。

• [ルート]ブラスト
• 前根細胞
• [根]細胞
• メタ[ルート]サイト
• 成熟細胞名

赤血球コロニー形成単位（CFU-E）の語根は「rubri」、顆粒球・単球コロニー形成単位（CFU-GM）は「granulo」または「myelo」と「mono」、リンパ球コロニー形成単位（CFU-L）は「lympho」、巨核球コロニー形成単位（CFU-Meg）は「megakaryo」です。この用語法によれば、赤血球形成の段階は、赤芽球、前赤芽球、赤芽球、後赤芽球、赤血球となります。しかし、現在では以下の命名法が最も一般的であるようです。

破骨細胞は、単球/好中球系の造血細胞、特にCFU-GMからも発生する。

場合によっては、必要に応じて肝臓、胸腺、脾臓が造血機能を再開することがあります。これは髄外造血と呼ばれます。これにより、これらの臓器のサイズが大幅に大きくなることがあります。胎児の発育中、骨、ひいては骨髄は後から発達するため、肝臓が主要な造血器官として機能します。したがって、肝臓は発達中に大きくなります。^{[ 15 ]}髄外造血と骨髄造血は、成人期の心血管疾患や炎症において白血球を供給する可能性があります。 ^{[ 16 ] [ 17 ]}脾臓マクロファージと接着分子は、心血管疾患における髄外骨髄系細胞の生成の調節に関与している可能性があります。^{[ 18 ] [ 19 ]}

造血には決定論と確率論の 2 つのモデルが提案されている。^{[ 20 ]}骨髄内の幹細胞やその他の未分化血液細胞については、一般的に造血の決定論によって決定が説明され、コロニー刺激因子や造血微小環境の他の因子が細胞を特定の細胞分化経路に導くとされている。^{[ 3 ]}これは造血を説明する古典的な方法である。確率論では、未分化血液細胞はランダムに特定の細胞型に分化する。この理論は、マウス造血前駆細胞集団内で、幹細胞因子であるSca-1の分布における根本的な確率的変動が、細胞分化の速度が異なるグループに集団を細分化することを示す実験によって裏付けられている。例えば、エリスロポエチン（赤血球分化因子）の影響下では、細胞集団の一部（Sca-1 の発現レベルによって定義される）が、残りの細胞集団よりも 7 倍高い速度で赤血球に分化しました。 ^{[ 21 ]}さらに、この細胞集団が増殖すると、元の細胞集団が再確立されることが示され、これが確率的で可逆的なプロセスであるという理論を裏付けています。確率性が重要となるもう 1 つのレベルは、アポトーシスと自己複製のプロセスです。この場合、造血微小環境は、一部の細胞が生存し、一方で一部の細胞がアポトーシスを起こして死ぬように作用します。^{[ 3 ]}骨髄は、異なる細胞型間のこのバランスを調節することにより、最終的に産生されるさまざまな細胞の量を変化させることができます。^{[ 22 ]}

赤血球と白血球の産生は健康な人間では高度に精密に制御されており、感染時には白血球の産生が急速に増加します。これらの細胞の増殖と自己複製は成長因子に依存しています。造血細胞の自己複製と発達における主要な役割を担うのは幹細胞因子（SCF）^{[ 25 ]}で、これは造血幹細胞（HSC）上のc-kit受容体に結合します。SCFがないと致命的です。増殖と成熟を制御する他の重要な糖タンパク質成長因子には、インターロイキンIL-2、IL-3、IL-6、IL-7などがあります。コロニー刺激因子（CSF）と呼ばれる他の因子は、分化決定された細胞の産生を特異的に刺激します。3つのCSFは、顆粒球マクロファージCSF（GM-CSF）、顆粒球CSF（G-CSF）、マクロファージCSF（M-CSF）です。^{[ 26 ]}これらは顆粒球の形成を刺激し、前駆細胞または最終産物細胞のいずれにも作用します。

エリスロポエチンは、骨髄前駆細胞が赤血球になるために必要な物質です。^{[ 23 ]}一方、トロンボポエチンは、骨髄前駆細胞を巨核球（血小板形成細胞）に分化させます。^{[ 23 ]}右の図は、サイトカインと、それらが生み出す分化した血液細胞の例を示しています。^{[ 27 ]}

成長因子はシグナル伝達経路を開始し、転写因子の活性化につながります。成長因子は、因子の組み合わせと細胞の分化段階に応じて異なる結果をもたらします。たとえば、 PU.1の長期発現は骨髄系への分化を促し、PU.1活性の短期誘導は未熟好酸球の形成につながります。^{[ 28 ]}最近、 NF-κBなどの転写因子は、造血においてマイクロRNA （例：miR-125b）によって制御されることが報告されました。^{[ 29 ]}

造血幹細胞から多能性前駆細胞（MPP）への分化における最初の重要な因子は、転写因子CCAATエンハンサー結合タンパク質α（C/EBPα ）である。C/EBPαの変異は急性骨髄性白血病と関連している。^{[ 30 ]}この時点から、細胞は赤血球巨核球系またはリンパ系および骨髄系に沿って分化することができる。これらの系には共通の前駆細胞があり、リンパ系プライミング多能性前駆細胞と呼ばれる。主な転写因子は2つある。赤血球巨核球系にはPU.1、リンパ系プライミング多能性前駆細胞にはGATA-1である。^{[ 31 ]}

その他の転写因子には、Ikaros ^{[ 32 ]} ( B 細胞の発達)、Gfi1 ^{[ 33 ]} ( Th2 細胞の発達を促進し、Th1 細胞を阻害)、またはIRF8 ^{[ 34 ]} (好塩基球および肥満細胞) がある。重要なことに、特定の因子は造血の異なる段階で異なる反応を引き起こす。例えば、CEBPα は好中球の発達に、PU.1 は単球および樹状細胞の発達に関与する。プロセスは一方向ではなく、分化した細胞が前駆細胞の特性を取り戻すこともある。^{[ 1 ]}

一例として、B細胞の発達に重要でリンパ腫と関連のあるPAX5因子が挙げられる。 ^{[ 35 ]}驚くべきことに、pax5条件付きノックアウトマウスでは、末梢の成熟B細胞が骨髄の初期前駆細胞に脱分化することがわかった。これらの知見は、転写因子が分化の開始因子としてだけでなく、分化レベルの管理因子としても機能することを示している。^{[ 36 ]}

転写因子の変異は、急性骨髄性白血病（AML）や急性リンパ性白血病（ALL）などの血液がんと密接に関連しています。たとえば、Ikarosは多数の生物学的イベントの調節因子であることが知られています。Ikarosを欠損したマウスは、 B細胞、ナチュラルキラー細胞、T細胞を欠いています。^{[ 37 ]} Ikarosには6つのジンクフィンガードメインがあり、4つは保存されたDNA結合ドメインで、2つは二量体化に使用されます。^{[ 38 ]}非常に重要な発見は、異なるジンクフィンガーがDNAの異なる場所に結合することに関与しており、これがIkarosの多面的効果とがんへの関与の違いの理由ですが、主にBCR-Abl患者に関連する変異であり、予後不良マーカーです。^{[ 39 ]}