エポチロン

エポチロンは、がん治療薬候補の一種です。タキサン系薬剤と同様に、チューブリンに干渉することでがん細胞の分裂を阻害しますが、初期の臨床試験では、エポチロンはタキサン系薬剤よりも有効性が高く、副作用も軽度であることが示されています。^{[ 1 ] [ 2 ]}

エポチロンはもともと、土壌に生息する粘液細菌Sorangium cellulosumによって産生される代謝産物として同定された。^{[ 3 ]} 2008年9月現在エポチロンA～Fが同定され、特性が明らかにされている。^{[ 4 ]}

がん細胞株やヒトがん患者を対象とした初期の研究では、タキサン系薬剤よりも優れた有効性が示されている。作用機序は似ているが、化学構造はより単純である。水溶性が優れているため、クレモフォール（パクリタキセルに使用される可溶化剤で、心機能に影響を与え、重度の過敏症を引き起こす可能性がある）は不要である。^{[ 5 ]} パクリタキセルで知られているエンドトキシン様特性、例えば炎症性サイトカインや一酸化窒素を合成するマクロファージの活性化などは、エポチロンBでは観察されない。^{[ 6 ]}

エポチロンAの構造は1996年にX線結晶構造解析によって決定された。^{[ 7 ]}

エポチロン類の主な作用機序は、微小管機能の阻害である。^{[ 8 ]} 微小管は細胞分裂に不可欠であり、したがってエポチロンは細胞が適切に分裂するのを阻止する。エポチロンBは、試験管内および培養細胞においてパクリタキセルと同じ生物学的効果を有する。これは、両者が同じ結合部位および微小管への結合親和性を共有しているためである。パクリタキセルと同様に、エポチロンBはαβ-チューブリンヘテロ二量体サブユニットに結合する。結合すると、αβ-チューブリンの解離速度が低下し、微小管が安定化する。さらに、エポチロンBはGTPが存在しない場合でもチューブリンを微小管に重合させることも示されている。これは、細胞質全体に微小管束が形成されることによって引き起こされる。最後に、エポチロンBはG2-M移行期で細胞周期停止を引き起こし、細胞毒性を招き、最終的には細胞アポトーシスを引き起こします。^{[ 9 ]}エポチロンが紡錘体機能を阻害する能力は、一般的に微小管ダイナミクスの抑制によるものと考えられています。^{[ 10 ]}しかし、最近の研究では、ダイナミクスの抑制は有糸分裂を阻害するのに必要な濃度よりも低い濃度で起こることが示されています。より高い抗有糸分裂濃度では、パクリタキセルは、通常有糸分裂中に活性化されるプロセスである中心体からの微小管の解離を抑制することによって作用しているようです。エポチロンも同様のメカニズムで作用する可能性は十分にあります。^{[ 11 ]}

エポチロンD（一般名：ウチデロン）は、転移性乳がんの治療薬として2021年に中国で承認された。^{[ 12 ] [ 13 ]}ウチデロンは、カペシタビンに併用した場合、第III相乳がん試験で効果を示した。^{[ 14 ]}

合成類似体であるイキサベピロンは、2007年10月に米国食品医薬品局によって、現在利用可能な化学療法に反応しなくなった進行性転移性または局所進行性乳がんの治療薬として承認された。 ^{[ 15 ]} 2008年11月、欧州医薬品庁はイキサベピロンの販売承認を拒否した。^{[ 16 ]}

エポチロンB（一般名パツピロン）は、いくつかのヒト異種移植モデルにおいて、許容用量レベルで強力な生体内抗がん活性を有することが証明された。 ^{[ 17 ]}その結果、パツピロンおよび様々な類似体は、様々な臨床段階を経てきた。

パトゥピロンと完全合成サゴピロンは第II相試験で、BMS-310705は第I相試験で試験された。パトゥピロンは2010年に卵巣がんの第III相試験で失敗した。 ^{[ 18 ]}

転移性乳がんに対するイキサベピロン（BMS-247550）とカペシタビンの併用療法の第III相試験の結果が発表された（2007年 - FDAの承認につながった）。^{[ 19 ]}

エポチロンは、その高い効力と癌治療における臨床的必要性から、多くの全合成の対象となってきた。^{[ 20 ]} エポチロンの全合成を最初に発表したのは、1996年のSJ Danishefskyらである。^{[ 9 ] [ 21 ]}このエポチロンAの全合成は、分子内エステルエノラート-アルデヒド縮合によって達成された。エポチロンの他の合成は、Nicolaou、^{[ 22 ]} Schinzer、^{[ 23 ]} Mulzer、^{[ 24 ]} Carreira によって発表されている。^{[ 25 ]} このアプローチでは、重要なビルディングブロックであるアルデヒド、グリシドール、ケト酸が構築され、アルドール反応とエステル化カップリングを介してオレフィンメタセシス前駆体に結合された。 前駆体化合物のビス末端オレフィンを閉じるために、グラブス触媒が使用された。得られた化合物は、異なる立体中心を持つシス型およびトランス型の環状異性体であった。 シス型およびトランス型オレフィンのエポキシ化により、エポチロンAとその類縁体が得られる。

エポチロンBの全合成の一つを以下に概説し、KC Nicolaouの研究室によって記述した。^{[ 26 ]}逆合成解析により、 1、2、および3が構成要素であることが明らかになった（図1）。

図2に示すように、ケト酸1は、ケトアルデヒドから生成され、不斉アリルボレーションと生成したアルコールのシリル化によってシリルエーテルに変換された。シリルエーテルのオゾン分解とアルデヒドのリンドグレン-ピニック酸化によりケト酸が得られた。ケトン2は、ヒドラゾンから始まるエンダースアルキル化によって構築された。エンダースアルキル化の最終段階であるオゾン分解に続いて、アルデヒドの還元と生成したアルコールのシリル化が行われた。ベンジルエーテルの水素分解によりアルコールが得られ、これをスワーン条件下で酸化し、グリニャール試薬でアルキル化して第二級アルコールを得た。このアルコールをレイ-グリフィス試薬で酸化すると、目的のケトンが得られた。チアゾール3は、エステルをジイソブチルアルミニウムヒドリドで還元し、アルデヒドをウィッティヒ反応で安定化イリドと反応させることにより合成した。α,β-不飽和アルデヒドの不斉アリルボレーションとヒドロキシ基の保護によりシリルエーテルが得られ、その末端オレフィンを四酸化オスミウムと反応させてジオールを生成し、これを四酢酸鉛で開裂させてアルデヒドを得た。還元、ヨウ素化、およびトリフェニルホスフィン処理によりホスホニウム塩が得られた。

フラグメント1、2、および3をウィッティヒ反応、アルドール反応、および山口エステル化を含む方法で反応させ、エポチロンBを得た（図3）。ジアステレオマーの分離には分取薄層クロマトグラフィーを用いた。

エポチロンBは、メチルチアゾール基がオレフィン結合でマクロ環に結合した16員環ポリケチドマクロラクトンである。ポリケチド骨格はI型ポリケチドシンターゼ（PKS）によって合成され、チアゾール環は非リボソームペプチド合成酵素（NRPS）によって取り込まれたシステインから誘導される。この生合成において、PKSとNRPSはともに、ホスホパンテテイン基によって翻訳後修飾されたキャリアタンパク質を用いて、成長中の鎖に結合させる。PKSは補酵素Aチオエステルを用いて反応を触媒し、βカルボニルをヒドロキシル基（ケトレダクターゼ、KR）、アルケン（デヒドラターゼ、DH）、およびアルカン（エノイルレダクターゼ、ER）に選択的に還元することによって基質を修飾する。PKS-Iは基質のα炭素をメチル化することもできる。一方、NRPSは、酵素上で活性化されたアミノ酸をアミノアシルアデニル酸として利用する。PKSとは異なり、NRPS酵素ではエピマー化、N-メチル化、および複素環形成が起こる。^{[ 27 ]}

エポチロンBは、PKS、EPOS A（epoA）モジュールとNRPS、EPOS P（epoP）モジュール間の翻訳カップリングによって形成された2-メチル-4-カルボキシチアゾール開始ユニットから始まります。EPOS Aは、修飾β-ケトアシルシンターゼ（マロニル-ACPデカルボキシラーゼ、KSQ）、アシル転移酵素（AT）、エノイル還元酵素（ER）、およびアシルキャリアタンパク質ドメイン（ACP）を含みます。一方、EPOS Pは、ヘテロ環化、アデニル化、酸化酵素、およびチオ化ドメインを含みます。これらのドメインは、チアゾールの5員環ヘテロ環の形成に関与するため重要です。図4に示すように、EPOS Pはシステインを活性化し、活性化されたシステインをアミノアシル-S-PCPとして結合します。システインが結合すると、EPOS Aは酢酸ユニットをEPOS P複合体にロードし、分子内環化脱水によってチアゾリン環の形成を開始する。^{[ 27 ]}

2-メチルチアゾール環が形成されると、図5に示すように、PKS EPOS B (epoB)、EPOS C (epoC)、EPOS D (epoD)、EPOS E (epoE)、およびEPOS F (epoF) に転移され、その後の伸長と修飾によってオレフィン結合、16員環、およびエポキシドが生成されます。注目すべき重要な点は、モジュール7におけるgem-ジメチルユニットの合成です。これらの2つのジメチルは、2回の連続したC-メチル化によって合成されたのではありません。代わりに、メチル基の1つはプロピオン酸伸長ユニットから誘導され、もう1つのメチル基はC-メチルトランスフェラーゼドメインによって組み込まれました。^{[ 27 ]}

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