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シクロホスファミド（CP ）は、サイトホスファンなどとも呼ばれ、 [ 3 ]化学療法および免疫抑制剤として使用される薬剤です。[ 4 ]化学療法としては、リンパ腫、多発性骨髄腫、白血病、卵巣がん、乳がん、小細胞肺がん、神経芽腫、肉腫の治療に使用されます。[ 4 ]免疫抑制剤としては、ネフローゼ症候群、ANCA関連血管炎、臓器移植後などの疾患に使用されます。[ 4 ] [ 5 ]経口投与または静脈注射で投与されます。[ 4 ]
ほとんどの人が副作用を発症します。[ 4 ]一般的な副作用には、白血球数の減少、食欲不振、嘔吐、脱毛、膀胱からの出血などがあります。[ 4 ]その他の重篤な副作用には、将来の癌のリスク増加、不妊、アレルギー反応、肺線維症などがあります。[ 4 ]シクロホスファミドは、アルキル化剤およびナイトロジェンマスタード系の薬剤です。[ 4 ] DNAの複製とRNAの生成を阻害することによって作用すると考えられています。[ 4 ]
シクロホスファミドは1959年に米国で医療用途として承認されました。[ 4 ]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[ 6 ]
シクロホスファミドは、がんや自己免疫疾患の治療に用いられます。病状を迅速にコントロールするために使用されます。腎機能のモニタリング、薬剤誘発性膀胱合併症の予防、骨髄毒性のスクリーニングのため、定期的かつ頻繁な臨床検査が必要です。
シクロホスファミドの主な用途は、リンパ腫、一部の脳腫瘍、神経芽腫、白血病、乳がん、および一部の固形腫瘍の治療において、他の化学療法剤と併用することです。 [ 7 ]
シクロホスファミドは免疫系の反応を低下させ、毒性への懸念から重症患者への使用が制限されるものの、疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARD）が効果を示さない生命を脅かす自己免疫疾患の重要な治療法であり続けている。例えば、重症ループス腎炎を伴う全身性エリテマトーデスは、パルス療法によるシクロホスファミドに反応する可能性がある。シクロホスファミドは、微小変化型疾患[ 8 ]、重症関節リウマチ、多発血管炎性肉芽腫症[ 5 ]、グッドパスチャー症候群[ 9 ] 、多発性硬化症[ 10 ]の治療にも使用される。
シクロホスファミドは無月経や卵巣機能不全などの副作用の可能性があるため、治療の初期段階で使用され、その後、ミコフェノール酸やアザチオプリンなどの他の薬剤に置き換えられます。[ 11 ] [ 12 ]
シクロホスファミドは、サリドマイドまたはレナリドミドおよびデキサメタゾンと併用して、ALアミロイドーシスの適応外治療として有効であることが証明されています。自家幹細胞移植に適さない人々にとって、メルファランによるより伝統的な治療の代替となるようです。 [ 13 ] [ 7 ]
移植片対宿主病（GVHD）は、ドナーT細胞が移植を受けた人に対して免疫反応を起こすため、同種幹細胞移植の大きな障壁となっています。移植片からT細胞を除去することで、GVHDを回避できる場合が多くあります。 [ 14 ]半一致または半合致ドナー造血幹細胞移植において、移植後に高用量シクロホスファミドを使用すると、減量した前処置レジメンを使用した場合でもGVHDが軽減されます。[ 15 ] [ 16 ]
他のアルキル化剤と同様に、シクロホスファミドは催奇形性があり、母親の生命を脅かす状況を除き、妊婦には禁忌である（妊娠カテゴリーD）。シクロホスファミドの使用に対するその他の相対的禁忌には、授乳、活動性感染症、好中球減少症、膀胱毒性などがある。[ 7 ]
シクロホスファミドは妊娠カテゴリーDの薬剤であり、先天異常を引き起こします。癌やループスの治療のために妊娠初期にシクロホスファミドに曝露すると、「シクロホスファミド胎児症」と呼ばれる一連の異常がみられ、成長制限、耳や顔の異常、指の欠損、四肢の低形成などが含まれます。[ 17 ]
シクロホスファミドの副作用は累積投与量に関連しており、化学療法誘発性の吐き気や嘔吐[ 18 ] 、骨髄抑制[ 19 ] 、腹痛、出血性膀胱炎、下痢、皮膚や爪の黒ずみ、脱毛症（毛髪の喪失）または毛髪の薄毛、毛髪の色や質感の変化、倦怠感、重度の性腺毒性などが含まれます。その他の副作用には、あざができやすい/出血しやすい、関節痛、口内炎、既存の傷の治癒が遅い、尿量の異常な減少、または異常な疲労感や脱力感などが含まれる場合があります。潜在的な副作用には、白血球減少症、感染症、膀胱毒性、癌なども含まれます。[ 20 ]
肺損傷はまれであるが、[ 21 ]早期の急性肺炎と慢性進行性線維症という 2 つの臨床パターンで現れる可能性がある。[ 22 ]心毒性は、高用量レジメンで治療を受けた人々にとって大きな問題である。[ 23 ]
高用量の静脈内シクロホスファミドは、抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）を引き起こす可能性があり、薬剤誘発性膀胱炎を予防するために投与される静脈内輸液と相まって、致死的な低ナトリウム血症を引き起こす可能性がある。 [ 24 ] SIADHは主に高用量のシクロホスファミドで報告されているが、炎症性疾患の治療に使用される低用量でも発生する可能性がある。[ 25 ]
アクロレインは膀胱上皮に毒性があり、顕微鏡的または肉眼的血尿および時折排尿困難を伴う出血性膀胱炎を引き起こす可能性があります。[ 26 ]出血性膀胱炎のリスクは、十分な水分摂取、夜間投与の回避、およびアクロレインに結合して解毒するスルフィドリル供与体であるメスナ（2-メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム）の使用によって最小限に抑えることができます。[ 27 ]シクロホスファミドの間欠投与は累積薬物投与量を減らし、アクロレインへの膀胱曝露を減らし、ループス腎炎の管理において毎日治療と同等の有効性があります。[ 28 ]
シクロホスファミドの使用に続発する好中球減少症またはリンパ球減少症は、さまざまな細菌、真菌、および日和見感染症にかかりやすくする可能性がある。[ 29 ]免疫抑制剤を投与されているリウマチ性疾患患者に対するPCP予防に関する公表されたガイドラインはないが、高用量の薬剤を投与されている場合はその使用を推奨しているものもある。[ 30 ] [ 31 ]
シクロホスファミドは、女性では早期閉経のリスクを、男性と女性では不妊のリスクを著しく増加させることがわかっており、その可能性は累積投与量と患者の年齢の上昇とともに高まります。このような不妊は通常一時的なものですが、永続的になることもあります。 [ 32 ]生殖年齢の女性に間欠投与のシクロホスファミドを投与する前にリュープロレリンを使用すると、早期閉経と不妊のリスクが軽減される可能性があります。[ 33 ]
シクロホスファミドは発がん性があり、リンパ腫、白血病、皮膚がん、膀胱移行上皮癌、その他の悪性腫瘍の発症リスクを高める可能性があります。 [ 34 ]急性白血病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫などの骨髄増殖性腫瘍は、シクロホスファミド投与後最初の10年以内に119人の関節リウマチ患者のうち5人に発生しましたが、既往歴のない119人の関節リウマチ患者では慢性リンパ性白血病が1例発生しました。 [ 35 ]二次性急性骨髄性白血病（治療関連AML、または「t-AML」）は、シクロホスファミド誘発変異または高リスク骨髄クローンの選択によって発生すると考えられています。[ 36 ]
このリスクは、投与量や、病状、他の薬剤や治療法（放射線療法を含む）、治療期間や強度などの他の要因によって左右される可能性があります。一部の治療法では、AMLの発症はまれです。例えば、乳がんに対するCMF療法（通常、シクロホスファミドの累積投与量は20グラム未満）では、AMLの発症リスクは2000分の1未満であり、一部の研究では、背景リスクと比較してリスクの増加は見られませんでした。より高用量の投与を伴う他の治療法では、1～2％以上のリスクが生じる可能性があります。
シクロホスファミド誘発性急性骨髄性白血病（AML）は、発症する場合、通常は治療後数年経過してから現れ、発症率は3～9年後にピークを迎えます。9年後には、リスクは背景レベルまで低下します。AMLが発症する場合、多くの場合、明らかな急性白血病へと進行する前に、骨髄異形成症候群の段階を経ます。シクロホスファミド誘発性白血病は、複雑な細胞遺伝学的異常を伴うことが多く、これは新規発症のAMLよりも予後不良です。
経口シクロホスファミドは速やかに吸収され、肝臓の混合機能酸化酵素（チトクロムP450系）によって活性代謝物に変換される。 [ 37 ] [ 38 ]主な活性代謝物は4-ヒドロキシシクロホスファミドであり、これは互変異性体であるアルドホスファミドと平衡状態にある。アルドホスファミドの大部分は、アルデヒド脱水素酵素（ALDH）によって酸化され、カルボキシシクロホスファミドとなる。アルドホスファミドのごく一部は細胞内に自由に拡散し、そこでホスホラミドマスタードとアクロレインの2つの化合物に分解される。[ 39 ]シクロホスファミドの活性代謝物はタンパク質に強く結合し、すべての組織に分布し、胎盤を通過すると考えられており、母乳中に存在することが知られている。[ 40 ]
これは特にオキサザホスホリン系の薬剤である。[ 41 ]
シクロホスファミドの代謝物は主に未変化体のまま尿中に排泄されるため、腎機能障害がある場合は薬剤投与量を適切に調整する必要があります。[ 42 ]肝ミクロソーム酵素活性を変化させる薬剤（例：アルコール、バルビツール酸系薬剤、リファンピシン、フェニトイン）は、シクロホスファミドの活性代謝物への代謝を促進し、薬剤の薬理作用と毒性作用の両方を増加させる可能性があります。一方、肝ミクロソーム酵素を阻害する薬剤（例：コルチコステロイド、三環系抗うつ薬、アロプリノール）は、シクロホスファミドの代謝物への変換を遅らせ、結果として治療効果と毒性作用を低下させます。[ 43 ]
シクロホスファミドは血漿偽コリンエステラーゼ活性を低下させ、サクシニルコリンと併用投与すると神経筋遮断が長引く可能性がある。[ 44 ] [ 45 ]三環系抗うつ薬やその他の抗コリン薬は膀胱排出の遅延や膀胱へのアクロレイン曝露の長期化を引き起こす可能性がある。
シクロホスファミドの主な作用は、その代謝産物であるホスホラミドマスタードによるものです。この代謝産物は、ALDHのレベルが低い細胞でのみ生成されます。ホスホラミドマスタードは、グアニンN-7 位置で DNA 鎖間および鎖内の両方の DNA 架橋を形成します(それぞれ鎖間架橋および鎖内架橋として知られています)。これは不可逆であり、細胞のアポトーシスを引き起こします。[ 46 ]
シクロホスファミドは、 ALDHが骨髄幹細胞、肝臓、腸上皮に比較的高い濃度で存在するため、一般的な化学療法の毒性は比較的少ない。ALDHは、アルドホスファミドを毒性代謝物であるホスホラミドマスタードやアクロレインを生じないカルボキシシクロホスファミドに変換することにより、これらの活発に増殖する組織をホスホラミドマスタードやアクロレインの毒性作用から保護する。これは、カルボキシシクロホスファミドがβ脱離を起こさないためである（カルボキシレートは電子供与基として働き、変換の可能性を無効化する）。これにより、窒素マスタードの活性化とその後のアルキル化が防止される。[ 26 ] [ 47 ] [ 48 ]
シクロホスファミドは適応免疫療法において有益な免疫調節効果を誘導する。示唆されているメカニズムには以下が含まれる：[ 49 ]
このように、レシピエント宿主（ドナーT細胞の場合）に対するシクロホスファミドの前処置は、ナイーブ宿主の免疫力を高め、養子T細胞免疫療法レジメンや能動ワクチン接種戦略を強化し、客観的な抗腫瘍免疫を誘導するために用いられてきた。
OM Colvinがシクロホスファミドの開発とその臨床応用に関する研究で報告したように、
シクロホスファミドの主要な毒性代謝産物の1つであるホスホラミドマスタードは、1954年にフリードマンとセリグマンによって合成され報告された[ 50 ] ...窒素原子へのリン酸結合の存在が窒素マスタード部分を不活性化する可能性があると仮定されたが、リン酸結合は、ホスファミダーゼ含有量が高い胃癌やその他の腫瘍で切断されるだろう。しかし、シクロホスファミドの臨床的有効性が実証された後に行われた研究では、ホスホラミドマスタードはin vitroで細胞毒性があることが判明したが（脚注省略）、 in vivoでは治療指数が低いことがわかった[ 51 ]。
シクロホスファミドと関連する窒素マスタード由来のアルキル化剤イホスファミドは、ノーバート・ブロックとASTA（現在のバクスター・オンコロジー）によって開発されました。[ 52 ] ブロックと彼のチームは、1,000種類以上のオキサザホスホリン化合物候補を合成し、スクリーニングしました。 [ 53 ]彼らは、ベースとなる窒素マスタードを無毒の「輸送形態」に変換しました。この輸送形態はプロドラッグであり、その後、能動的に癌細胞に輸送されました。細胞内に入ると、プロドラッグは酵素的に活性で毒性のある形態に変換されました。最初の臨床試験は1950年代末に発表されました。[ 54 ] [ 55 ] [ 56 ] 1959年には、 FDAによって承認された8番目の細胞毒性抗癌剤となりました。[ 26 ]
CPという略語は一般的ですが、薬の名前を略すことは医学において最善の方法ではありません。 [ 57 ]
免疫系への影響から、動物実験に用いられています。げっ歯類には、150 mg/kgの単回投与、または2日間にわたって2回（150 mg/kgと100 mg/kg）の投与が腹腔内注射されます。[ 58 ]これは、以下のような用途に使用できます。