形質細胞異常

血液学において、形質細胞疾患（形質細胞障害、形質細胞増殖性疾患とも呼ばれる）は、次第に重症化するモノクローナル免疫グロブリン血症の一連の疾患であり、前悪性または悪性の形質細胞のクローン（リンパ形質細胞様細胞またはBリンパ球を伴うこともある）が骨髄腫タンパク質、すなわち異常なモノクローナル抗体またはその一部を過剰に産生し、血流中に分泌する。この規則の例外は、非分泌型多発性骨髄腫と呼ばれる疾患である。この疾患は形質細胞疾患の一種であり、クローン性骨髄形質細胞の増加の明らかな証拠および/またはクローン性形質細胞を介した組織損傷の証拠（形質細胞腫腫瘍など）がある個人の血清または尿中に骨髄腫タンパク質が検出されない（少なくとも従来の検査方法で判定した場合）ここで、形質細胞のクローンとは、同一の遺伝的アイデンティティを持ち、したがって遺伝的に異なる単一の祖先細胞の子孫であるという点で異常な形質細胞のグループを指します。

この血液疾患のスペクトルの一端では、個人の血液または尿中にこれらの骨髄腫タンパク質の1つが検出されるのは、 MGUS（意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症）と呼ばれる一般的で臨床的に無症状の疾患によるものです。このスペクトルのもう一方の端では、骨髄タンパク質の検出は、MGUSの前駆細胞から段階的に進行することが多い多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、またはその他のB細胞関連腫瘍などの血液悪性腫瘍によるものです。 ^{[1] [2]}

この一連の疾患を理解することの臨床的重要性は、次のことに利用できることである。a )患者に対して、病状が悪性化する可能性についてアドバイスする。b )疾患のどの段階でも起こりうる多くの合併症について患者を監視し、臨床的影響を回避または軽減するための治療を行う。c )悪性化への移行について患者を監視し、治療結果が最良の早い段階で悪性腫瘍を治療する。^[3]特に断りのない限り、ここでのアドバイスと監視は、国際骨髄腫ワーキンググループが2014 年に推奨し、2016 年に更新したものである。 ^{[4 ]}

形質細胞は、適応免疫システムの重要なエフェクター要素です。形質細胞は、侵入する病原体や異物の表面にある特定の抗原に結合して中和するプロセスを開始することで、免疫に貢献します。形質細胞は、T リンパ球がこれらの抗原を処理する際に、 T リンパ球によって成熟するように刺激されたB リンパ球(B 細胞) から発生します。形質細胞になるように刺激されると、B 細胞はゲノムの一部を作り直して、機能的な抗体をコードする新しい遺伝子を作成しようとします。ヒトでは、抗体は、ガンマ (γ)、アルファ (α)、イプシロン (ε)、デルタ (δ)、またはミュー (μ) サブタイプの 2 つの同一の重鎖と、カッパ (κ) またはラムダ (λ) サブタイプの2 つの同一の軽鎖で構成されています。抗体は、それぞれγ、α、ε、δ、μ重鎖から構成されていることから、IgG、IgA、IgE、IgD、IgMに分類されます。これらの抗体を作る遺伝子の形成には、B細胞やその子孫の形質細胞が、V(D)J組み換え、体細胞超変異、免疫グロブリンクラススイッチと呼ばれるプロセスによって、ヒト14番染色体の長腕（q腕）の位置32.33（14q32.33と表記）にある免疫グロブリン重鎖抗原結合遺伝子座、および22番染色体のq腕の位置11.2（22 q11.2）にある免疫グロブリン軽鎖抗原結合遺伝子座でさまざまな遺伝子を変異、破壊、および組み換える必要があります。これらのゲノム変化は、細胞の成長や生存を制御する遺伝子を、通常は非常に活発な抗体遺伝子プロモーターの隣に配置したり、余分な染色体の形成を引き起こしたりすることで、うまく機能しなくなる可能性がある（トリソミーを参照）。) または染色体に大きな欠失が生じ、その結果、細胞の成長や生存を制御する遺伝子がそれぞれ過剰発現または過少発現します。これらの「一次ゲノム変化」の結果、細胞のクローンが拡大し、モノクローナル IgM、IgG、IgA、IgE、または IgD 抗体、κ または λ 軽鎖、α、γ、または μ 重鎖、または非常にまれにこれらのタンパク質の断片を過剰に産生して分泌し、「二次ゲノム変化」が蓄積して悪性化する場合があります。過剰産生されたモノクローナル タンパク質は骨髄腫タンパク質と呼ばれ、通常は血液中に循環し、尿中に蓄積する可能性があり、最も悪性の形態である多発性骨髄腫、軽鎖多発性骨髄腫、および形質細胞白血病を含む形質細胞疾患の特徴です。^{[6] [7] [8]} IgG分泌型、IgA分泌型、および軽鎖分泌型の多発性骨髄腫は、それぞれ全多発性骨髄腫症例の52%、21%、および16%を占め、これらの骨髄腫はさまざまな種類の染色体異常および変異に関連しています。IgD分泌型多発性骨髄腫は、多発性骨髄腫症例のわずか1%から2%に発生し、モノクローナル抗体のgV（すなわち可変）領域をコードする遺伝子の体細胞変異と一般的に関連しています。IgE分泌型多発性骨髄腫は、2013年時点で50件未満で報告されており、特徴的には染色体11と14のq腕間の転座、すなわちt（11;14）（q13;q32）転座と関連しています。^[9]

他のケースでは、形質細胞および/またはリンパ形質細胞様細胞（形質細胞に似ており、形質細胞の前駆体である可能性のあるB細胞の一種）が、IgM骨髄腫タンパク質の産生につながる他の種類の変異を患う。この骨髄腫タンパク質の過剰産生は、形質細胞/リンパ形質細胞様細胞の悪性腫瘍の別の形態であるワルデンシュトレームマクログロブリン血症に進行する可能性がある。後者の疾患の発症および/または進行に関与していると考えられる遺伝子変異には、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症患者の90％以上に見られるMYD88遺伝子のL265P変異、およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症患者の27％から40％に見られるCXCR^{遺伝子のさまざまな変異がある。 [6] [7] [10] [11]}

形質細胞疾患に関与するクローン性形質細胞は、高度な遺伝的不安定性を示す。例えば、多発性骨髄腫を引き起こす最初の遺伝子変化によって形成されたクローン性形質細胞集団には、生存、増殖、組織損傷、転移能力を高めるさらなる遺伝子変化を発現する細胞が含まれる。これにより、新しい細胞クローンが古い細胞クローンを押しのけ、より悪性の疾患を確立することができる。このような遺伝子変化の繰り返しが、臨床的には無症状の形質細胞疾患から明らかな悪性腫瘍への進化の根底にある。^{[6] [7] [11]クローン性形質細胞における進行性の遺伝子変化には、多数の}一塩基多型の蓄積、遺伝子および染色体コピー数の増減、染色体転座などがある。影響を受ける遺伝子には、ゲノム安定性そのものを制御する遺伝子（例：KIF2B ^[12]）や、細胞の活性化、増殖、アポトーシスを制御する遺伝子（例：CIDEC ^{[13] 、} TP52、ATM、KRAS、NRAS、Wnt、NF-κB ）が含まれます。形質細胞疾患の中で最も悪性度が高い原発性形質細胞白血病では、形質細胞集団に600を超える遺伝子で1900を超える異なるDNA変異が含まれます。^[14]

一般的に、形質細胞疾患は、1)遺伝的に不安定なクローン形質細胞、リンパ形質細胞様細胞、または B 細胞が骨髄に浸潤しているか、骨やその他の組織に明確な塊を形成していること（関与組織の生検で確認）と、2)さまざまな種類のゲル電気泳動で確認された血液や尿中のこれらの細胞の骨髄腫タンパク質（つまり、完全なモノクローナル抗体、遊離軽鎖、遊離重鎖、これらのタンパク質の短縮バージョン、またはこれらのタンパク質の任意の組み合わせ）の存在によって定義されます。明らかに、後者の基準は、まれな真の非分泌性骨髄腫の症例には当てはまりません。^[6]

骨髄腫タンパク質は、外来抗原の刺激に対する生理的遺伝子リモデリング反応ではなく、遺伝子変異の結果として形成されます。通常、これらのタンパク質は機能しません。ただし、腎臓が特に脆弱な標的となり、深刻な組織損傷を引き起こすことがあります。モノクローナルタンパク質の毒性効果は、形質細胞疾患スペクトルの初期段階で発生する可能性があり、骨髄腫タンパク質産生細胞の大量または組織破壊効果とは無関係に治療が必要です。骨髄腫タンパク質の毒性には次のものがあります。

• モノクローナル遊離軽鎖、遊離重鎖、またはこれらの鎖の混合物が腎臓やその他の臓器に沈着して全身性モノクローナル免疫グロブリン沈着症を引き起こす可能性があります。遊離κまたはλ軽鎖は腎臓の近位尿細管に選択的に沈着して軽鎖近位尿細管症を引き起こしたり、腎臓の遠位尿細管に選択的に沈着して軽鎖骨髄腫円柱腎症を引き起こしたりする可能性があります。また、さまざまな骨髄腫タンパク質が腎臓の糸球体に選択的に沈着して、さまざまな形態の組織化沈着物および非組織化沈着物糸球体腎炎を引き起こす可能性があります。^[15]
• 遊離κまたはλ軽鎖は互いに凝集して細胞外アミロイド沈着を引き起こし、アミロイドーシスと呼ばれる疾患を引き起こします。この疾患では、沈着物が腎臓、心臓、肝臓、胃、腸などの臓器に損傷を与え、最終的には機能不全を引き起こします。 ^{[15]これらの沈着物は、}末梢神経障害や自律神経障害を引き起こすこともあります。^[1]
• IgM骨髄腫タンパク質、またはまれにIgA、遊離κ軽鎖、遊離λ軽鎖などの他の骨髄腫タンパク質が血液粘度を高め、末梢血管に沈着し、それによってクリオグロブリン血症と呼ばれる症候群で四肢の血管閉塞や壊疽を引き起こすことがあります。^[7]
• モノクローナルIgM骨髄腫タンパク質は血液の過粘稠度を高める作用を介して中枢神経系への血流を減少させ、視力低下、頭痛、めまい、運動失調、寒冷誘発性溶血性貧血を引き起こす可能性がある。^[8]
• IgM、IgG、そして程度は低いがκおよびλ遊離軽鎖骨髄腫タンパク質は、広範囲の出血傾向を伴う免疫血小板減少性紫斑病を引き起こす可能性がある。 ^[16]

意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症（MGUS）は、より重篤な形質細胞疾患の症状や徴候がない人の血液または尿中に、モノクローナル抗体、抗体重鎖、または抗体軽鎖が存在することと定義されます。この病態は、典型的には、形質細胞疾患とは関係のないさまざまな理由で血清タンパク質電気泳動を行ったときに、偶発的な発見として発見されます。タンパク質電気泳動では、通常、次のパターンの単クローン性骨髄腫タンパク質スパイクのいずれかが検出されます。a )完全なIgG、IgA、IgE、 IgE 、またはIgM。b )完全な IgG、IgA、IgE、 IgD、または IgM に加えて、高濃度の遊離（つまり、重鎖に結合していない）κ または λ 軽鎖。c ) λ 鎖より大幅に過剰な遊離 κ 鎖、または κ 鎖より大幅に過剰な遊離 λ 鎖。およびd)軽鎖に結合していない遊離 γ、δ、または μ 重鎖（遊離 α および ε 重鎖骨髄腫タンパク質スパイクは報告されていない）。完全な抗体を発現している MGUS 症例のうち、70%、15%、12%、および 3% が、それぞれ IgG、IgM、IgA、またはこれらの M タンパク質のうち 2 つを、過剰な軽鎖の有無にかかわらず発現しており、これらの症例はすべての MGUS の約 80% を占めています。MGUS 症例の約 20% は、κ または λ 軽鎖のいずれかを発現しています。グループとして、これらの MGUS 所見は男性に多く見られ、アフリカ系の個人では白人よりも約 2 倍多く見られます。^{[2] [17]}遊離 γ、δ、または μ 重鎖を発現している MGUS 症例は非常にまれです。^{[17] [11]} MGUSは、検出された骨髄腫タンパク質の同定とレベル、およびこれらの骨髄腫タンパク質の所見によって示される進行性疾患の予後に基づいて、以下のサブタイプに分類されます。^[要出典]

非 IgM MGUS (一般に MGUS と呼ばれる) は、血清中の IgG、IgD、IgA、または IgE モノクローナル タンパク質が、血液および/または尿中の遊離 κ または λ 軽鎖の増加の有無にかかわらず現れる個人で診断されます。これらの患者は通常、骨髄形質細胞のわずかな増加も示します。非 IgM MGUS の診断のためのさらなる要件は次のとおりです。a )骨髄クローン形質細胞が全有核細胞の 10% 未満であること。b) 4 つのCRAB基準のいずれも満たさないこと(CRAB 基準は、C =血清カルシウム濃度が正常値より>1 mg / dL高、および/または血清濃度が >11 mg/dL、R = 糸球体濾過率<40 mL /分、および/または骨髄腫タンパク質誘発性腎障害による血清クレアチニン>2グラム/dL で定義される腎不全、A =血中ヘモグロビン濃度が正常より >2 グラム/dL 低、および/または鉄欠乏症や失血ではなく形質細胞疾患による <10 グラム/dL で定義される貧血、B = 骨病変、すなわち、骨格レントゲン撮影、コンピューター断層撮影、または陽電子放出断層撮影-コンピューター断層撮影によって検出された形質細胞腫による ≥ 1 つの溶解性 (すなわち骨再吸収) 骨病変)。c)骨または軟部組織の形質細胞腫、アミロイドーシス、またはその他の形質細胞障害の証拠がない。 d)遊離血清軽鎖比（すなわち、遊離κ/λまたはλ/κ軽鎖比）が100未満であり、高軽鎖濃度が100ミリグラム/リットルを超える場合。e)循環血中の形質細胞絶対数が2x10 ⁹未満および/または循環血中の全有核細胞の20%未満。^{[2] [18] [19]}後者の所見のいずれかが存在する場合、形質細胞異常がMGUS段階を超えて進行していることを示しています。^[要出典]

非 IgM MGUS は、50 歳の人の 3%、70 歳の人の 5% が罹患する比較的安定した病状です。平均すると、25 年間にわたって患者を追跡した研究で定義されているように、年間 0.5～1% の割合で多発性骨髄腫に進行します。メイヨー クリニックが実施した研究では、非 IgG 骨髄腫タンパク質に関連する MGUS または血清中の骨髄腫タンパク質レベルが 15 グラム/リットルを超える MGUS では、多発性骨髄腫に進行する年間リスクが高いことがわかりました。スペインの研究グループは、骨髄細胞に異数性(つまり、異常な染色体数) を示す MGUS 患者、またはクローン性の性質を持つ常在骨髄形質細胞の 95% 以上が骨髄腫に進行する年間リスクも高いことを発見しました。^[6]最近の研究では、血清Mタンパク質レベルが15グラム/リットルを超え、非IgGアイソタイプであり、遊離軽鎖比が異常であるという3つのリスク要因のうち、1つ、2つ、または3つが存在しないMGUS患者は、20年以内に多発性骨髄腫に進行する可能性がそれぞれ5、32、37、58％でした。別の研究では、骨髄形質細胞の95％以上がクローン性であり、3年以内にモノクローナルタンパク質のレベルが10％以上上昇するというリスク要因のうち、1つ、2つが存在しないMGUS患者は、7年以内に進行するリスクがそれぞれ2、16、72％でした。^[3]ただし、これらのパラメーターの一部の進行リスクの推定は暫定的なものであり、変更される可能性があります。例えば、MGUSのIgA型はかつてIgG型MGUSよりも予後が悪いと考えられていましたが、最近の研究ではIgG型MGUSと同様の予後であることがわかりました。^[20]

従来はそのように分類されていますが、IgM MGUS がクローン性形質細胞疾患であるかどうかは明らかではありません。IgM MGUS では、形質細胞とリンパ球の両方の形態学的特徴を持つB 細胞誘導体、すなわちリンパ形質細胞が増加します。研究によると、形質細胞とリンパ芽球細胞の両方が関与する組織に浸潤し、1 つまたはおそらく両方の細胞型がa) MYD88遺伝子(IgM MGUS で約 20%、IgM 関連悪性腫瘍で >90%) の変異を抱えており、そのほとんどは L265P 変異 (つまり、MYK88タンパク質の265 番目のアミノ酸位置でロイシンがプロリンに変化し、その結果、タンパク質が継続的に活性化して、Toll 様受容体が生理学的に断続的に活性化するのと同じ細胞活性化経路を刺激する) です。b) CXCR4遺伝子（IgM MGUSで8％、IgM関連悪性腫瘍で25％）、c)染色体再編成による遺伝子コピー数の増加（IgM MGUSで36％、IgM関連悪性腫瘍で82％）。 ^[17]各細胞型がIgM悪性腫瘍の異なる特徴に寄与していることは明らかですが、クローン性形質細胞がIgM MGUSの発生または進行に重要であるかどうかは明らかではありません。^[17]いずれの場合も、IgM MGUSは血清IgMレベルが30グラム/リットル未満の個人で診断されます。リンパ形質細胞形態の有核骨髄細胞が10％未満であり、貧血、白血球数の減少、寒冷凝集素症、血液の過粘稠度、リンパ節腫大、肝腫大、脾腫大、末梢神経障害、クリオグロブリン血症、または全身症状などのワルデンシュトレームマクログロブリン血症に起因する末端臓器機能障害の症状または所見がない。^[2] [ ^{8] [17]}

アフリカ系の人々では、IgM MGUS の発生率がわずかに上昇している可能性がある。IgM MGUS と診断された 213 人の被験者を対象とした研究では、5 年で 10%、15 年で 24% が、非ホジキンリンパ腫、ワルデンストームマクログロブリン血症、全身性アミロイドーシス、慢性リンパ性白血病などのより重篤な IgM 関連疾患に進行したことが判明した。IgM MGUS の 116 人の被験者を対象とした 2 つ目の長期研究では、リンパ系悪性腫瘍 (主にワルデンストームマクログロブリン血症) に進行するリスクが 15 倍に増加していることが判明した。一般に、これらの悪性転帰のいずれかへの進行は、年間 2% から 3% の割合で発生する。血清 IgM 値が高い、または血清アルブミン値が低い被験者は、これらのパラメータが正常レベルの被験者よりも進行速度が速い。^[17]

軽鎖 MGUS と診断された人は、通常、血液中に IgG、IgA、IgD、IgE、または IgM の完全な骨髄腫タンパク質が検出可能なレベルで発現しません。むしろ、モノクローナルで異常な遊離κ (カッパ) または λ (ラムダ) 免疫グロブリン軽鎖が過剰発現しています。診断では、κ および λ 遊離軽鎖を免疫学的手法で定量化し、κ 軽鎖と λ 軽鎖の比率を使用して、モノクローナル軽鎖形質細胞疾患の兆候である不均衡な軽鎖合成を検出します。軽鎖 MGUS は、血清中の κ 対 λ 遊離軽鎖比が正常範囲の 0.26～1.65 (平均 =0.9) から外れた疾患として定義され、次のいずれにも関連しないことを条件とします: a) CRAB 基準のいずれか、b)骨髄形質細胞数中の有核細胞の割合が 10 以上、c)アミロイド沈着の証拠 (軽鎖沈着症を参照)、およびd) 24 時間にわたって尿中に 0.5 グラム以上のモノクローナル軽鎖が蓄積していること。このように定義される軽鎖 MGUS は、MGUS 症例全体の約 19% を占め、一般人口の約 0.8% に発生し、100 年あたり 0.3 例という非常に遅い割合で軽鎖多発性骨髄腫に進行します。^{[2] [6] [3]}

初期の研究では、遊離軽鎖κ/λまたはλ/κ比が100以上（κ/λ比が0.02～100の範囲外）の軽鎖MGUS患者では、進行速度が非常に速いことが報告されています。これらの軽鎖比を持つ人の約80％が2年以内に軽鎖多発性骨髄腫に進行することがわかりました。その結果、これらの人は軽鎖多発性骨髄腫と診断され、治療されることが推奨されました。^[3]しかし、最近の2つの研究では、これらの患者の2年進行率がそれぞれ64％と30％であると報告されています。したがって、0.02～100の範囲外の遊離κ/λ軽鎖比のみに基づいて軽鎖多発性骨髄腫と診断するのは時期尚早である可能性があります。^[20]

腎意義のある単クローン性免疫グロブリン血症（MGRS）は、腎機能に臨床的に重大な影響を及ぼすあらゆるMGUS疾患を指します。MGRSは、腎臓への単クローン性免疫グロブリンの沈着と、その結果としての腎臓の損傷によって引き起こされる可能性があります。この形態のMGRSの診断は、次の存在に基づいて行われます。1) MGUSの基準を満たす疾患、b)糸球体濾過率<40などの証拠として示される腎機能の低下、およびc)生検で確認された、または疑いのある円柱腎症、糸球体腎炎、またはクローン性免疫グロブリン誘発性腎障害のその他の形態学的発現。尿中単クローン性軽鎖の排泄量の増加（通常>0.5グラム/日）は、特に重篤な形態の腎障害（骨髄腫円柱腎症）の存在を示唆し、MGRSの診断を裏付けますが、診断の要件ではありません。^{[5] [15] [21]}この疾患は、モノクローナル免疫グロブリンによって引き起こされることもあります。モノクローナル免疫グロブリンは自己抗体として作用し、血液補体系を活性化して補体関連腎障害を引き起こします。この形態のMGRSは通常、モノクローナル免疫グロブリンに関連する糸球体症やモノクローナル免疫グロブリンに関連するC4高密度沈着症などの他の症候群を伴います。診断は、これらの他の症候群を特定し、腎生検で補体成分を特定することによって決まります。

モノクローナル免疫グロブリン誘発性腎障害を引き起こす正確な病態生理学にかかわらず、MGRSは他の形態のMGUSよりも罹患率と死亡率が高い。腎機能障害は通常、基礎にある形質細胞異常に対する治療で改善するため、形質細胞異常の重症度を示す他のパラメータ（血清モノクローナル免疫グロブリンおよび骨髄形質細胞レベルが低いなど）が軽微な非悪性疾患の存在を示唆している場合でも、MGRSは治療を必要とする可能性がある。^[21]

くすぶり型多発性骨髄腫またはSMM（くすぶり型骨髄腫とも呼ばれる）は、形質細胞疾患の範囲においてMGUSに続く次の段階です。まだ前悪性状態と考えられていますが、悪性形質細胞疾患に進行する可能性は、一般的にMGUSよりも高くなります。^[20] SMMは、対応するMGUSサブタイプの進行を表す次のサブタイプで構成されています。^{[引用が必要]}

非 IgM SMM (IgD および IgE SMM がまれであるため、IgG および IgA SMM とも呼ばれる) は、無症状の個人において、上記の非 IgM MGUS と同一の基準に基づいて診断されますが、以下の点が異なります: 完全な IgG または IgA 骨髄腫タンパク質レベルが 15 グラム/リットルではなく 30 グラム/リットル以上であること; 骨髄において、形質細胞が有核細胞の 10% 未満ではなく 10% から 60% 未満であること; および/または 24 時間尿に 0.5 グラム以上のベンス ジョーンズ(すなわち、軽鎖骨髄腫) タンパク質が含まれていること。また、患者は、CRABの特徴、アミロイドーシス、複数の孤立性形質細胞腫、および/または血清または尿中の遊離軽鎖κ/λ比またはλ/κ比が100以上など、最近確立された多発性骨髄腫の定義基準の証拠も欠いている必要がある。^{[2] [20]}

全体的に、非IgM SMMが多発性骨髄腫に進行するリスクは、最初の5年間は年間10％ですが、次の5年間は年間3％に急激に低下し、その後は年間1％になります。^[2]

くすぶり型ワルデンシュトレームマクログロブリン血症は、血清IgMレベルが30グラム/リットル、および/または骨髄リンパ形質細胞様細胞浸潤が全有核細胞の10％を超える無症状の個人で診断されます。これらの症例では、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症に起因する末梢臓器機能障害の症状や所見（貧血、白血球数の減少、寒冷凝集素症、血液の過粘稠度、リンパ節腫大、肝腫大、脾腫大、末梢神経障害、クリオグロブリン血症、または全身症状など）は認められません。^[17]

メイヨー クリニックが 48 名を対象に実施した調査によると、くすぶり型ワルデンシュトレーム マクログロブリン血症がワルデンシュトレーム マクログロブリン血症に進行するリスクは年間約 12% と推定され、その後少なくとも次の 5 年間は年間 2% まで急激に低下します。この調査では、より急速な進行を予測する唯一の要因は、貧血 (ヘモグロビン レベル <115 グラム/リットル) の所見でした。その後、15 年間の追跡調査で、患者が 1 年目、3 年目、5 年目、10 年目にそれぞれ 6%、39%、59%、68% の割合でワルデンシュトレーム マクログロブリン血症、アミロイドーシス、または関連する IgM 関連腫瘍に進行したと、メイヨー クリニックは報告しました。しかし、サウスウェスト腫瘍学グループは231人を対象にした研究で、くすぶり型疾患が9年かけて明らかなワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症に進行したのは症例のわずか26%であったと報告した。^{[2] [8] [17]}

軽鎖くすぶり型多発性骨髄腫（軽鎖SMM）は、以前は特発性ベンス・ジョーンズ蛋白尿症と呼ばれていました。この疾患は現在、24時間尿ベンス・ジョーンズ、すなわち軽鎖骨髄腫蛋白レベルが0.5グラムを超え、骨髄形質細胞が有核細胞の10%～60%未満である無症候性の個人で診断されます。これらの個人はまた、血清中にIgG、IgA、IgD、IgE、またはIgM骨髄腫蛋白が検出されないこと、遊離κ/λまたはλ/κ軽鎖比が0.26～1.65の範囲外であるが100未満であること、および/または骨髄腫蛋白または形質細胞に起因するCRAB基準、アミロイドーシス、または末端臓器障害のいずれかの存在を示す証拠がないことが必要です。^{[2] [3] [6]}

メイヨークリニックが軽鎖SMM患者101人を対象に行った研究では、軽鎖SMM患者が活動性多発性骨髄腫または軽鎖アミロイドーシスに進行する累積確率は、5年後、10年後、15年後にそれぞれ28%、45%、56%であった。進行の主な危険因子は、Mタンパク質の尿中排泄量、骨髄形質細胞の割合、免疫不全（すなわち、血清中の完全な免疫グロブリン濃度の低下）であった。^{[2] [22]}

腫瘍細胞量、骨髄腫タンパク質レベル、または疾患が悪性期に入ったことを示すその他の基準の有無にかかわらず、形質細胞疾患では重篤で生命を脅かす可能性のある腫瘍随伴性合併症が発生することがあります。これらの合併症の多くは骨髄腫タンパク質の組織破壊作用によって引き起こされ、急速に進行する疾患の前兆であり、骨髄腫タンパク質産生細胞の負荷を軽減するための化学療法またはその他の治療が必要です。形質細胞疾患を合併し、そのような治療が必要になる可能性のある重篤な腫瘍随伴性疾患には、次のものがあります。^{[引用が必要]}

アミロイドーシスは、細胞外組織に低分子量のβプリーツシートを含むタンパク質が沈着するタンパク質ミスフォールディング症候群の総称です。これらのタンパク質は通常は血液中を循環していますが、構造変化を起こしてβプリーツシートに沿って自己凝集し、不溶性になり、循環の内外で原線維沈着物を形成することがあります。これらの沈着物は組織構造を破壊し、軽鎖の場合は細胞を直接傷つけるため、壊滅的な臓器不全を引き起こす可能性があります。循環タンパク質にはミスフォールドして明確に異なるタイプのアミロイドーシスを引き起こす可能性のあるものが31種類ありますが、その中でも骨髄腫タンパク質、特に遊離軽鎖が疾患の主な原因です。^{[20] [23]}遊離κまたはλ軽鎖レベルの上昇は、形質細胞疾患の一般的な特徴です。これらの増加は、IgM MGUS、IgM SMM、およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症の40%、非分泌型多発性骨髄腫の60%～70%、完全免疫グロブリン多発性骨髄腫の90%～95%、および定義上、軽鎖型多発性骨髄腫の100%で発生します。^[2]形質細胞疾患関連アミロイドーシス症候群には、アミロイド沈着が遊離軽鎖からなるアミロイド軽鎖アミロイドーシス (AL アミロイドーシス) と、アミロイド沈着が遊離重鎖のみからなるアミロイド重鎖アミロイドーシス (AH アミロイドーシス) の2種類があります。3つ目のタイプであるAHL アミロイドーシスの沈着は、遊離軽鎖と遊離重鎖の両方で構成されています。AHL アミロイドーシスは、最近のいくつかの報告と同様に、ここでは AH アミロイドーシスとグループ化されています。^[24]

AL アミロイドーシスは、形質細胞疾患のど​​の段階でも発生する可能性があります。通常、このタイプのアミロイドーシスを発症する患者は、診断前の何年も前から尿中に過剰な κ または λ 遊離軽鎖を持っています。しかし、診断時には、形質細胞負荷が比較的少ないのが一般的であり (骨髄形質細胞は全有核細胞の 5% ～ 7% 未満)、その他の所見から悪性疾患の存在が示唆されるのは症例の 5% ～ 10% 未満のみです (つまり、クローン性軽鎖の過剰産生に関連する多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、または慢性リンパ性白血病の明確な兆候)。それにもかかわらず、これらの患者では、それぞれ 70% または 60% の症例で腎臓 (タンパク尿、ネフローゼ症候群) または心臓 ( 拘束性心筋症、不整脈) の重篤な障害が認められることが多く、また、それぞれ 20% または 15% の症例で末梢神経系 ( しびれ、知覚異常) または自律神経系(起立性低血圧) の機能障害が認められます。また、肝臓障害 ( 肝不全 、 循環肝酵素の上昇、第 X 因子欠乏による出血)、消化管障害 (吸収不良)、および表面組織へのアミロイド沈着 (巨舌症、肩パッド腫瘤、 皮膚結節 ) の証拠が認められる場合もあります。診断前に発現することが多い複数の関節の関節炎も AL アミロイドーシスの一般的な特徴であり、関節リウマチと最初に誤診される原因となっています。^[25]この疾患の診断には、血液および/または血液中のκまたはλ骨髄腫タンパク質のレベルの上昇、アミロイド関連臓器障害症候群の存在、コンゴーレッドによる複屈折染色に基づく組織におけるアミロイド沈着の検出、電子顕微鏡法または質量分析法に基づく組織におけるκまたはλ沈着の検出が必要である。^[1]この疾患の広範な全身性の性質を反映して、患者の生存期間の中央値は診断時からわずか8か月である。治療により、この低い生存期間が改善することが一般的である。例えば、メイヨークリニックの研究では、ALアミロイドーシスは、0、1、2、または3つの予後徴候（[心臓トロポニンT]の高血中レベル）、うっ血性心不全のマーカー（すなわち、NT-ProBNP）、遊離軽鎖比）の中央生存期間はそれぞれ94.1、40.3、14、5.8か月であった。予後不良を示すその他の因子としては、複数の臓器の障害、骨髄形質細胞の10％以上、11番染色体と14番染色体の転座の存在（すなわちt(11;14)）、および染色体トリソミーが挙げられる。^[20]

AHおよびAHLアミロイドーシスは、全身性アミロイドーシスの極めてまれな形態であり、アミロイド沈着物が遊離重鎖（AHアミロイドーシス）または遊離重鎖と遊離軽鎖（AHLアミロイドーシス）である。^[26]症例報告では、遊離γ、α、またはμ重鎖（またはこれらの鎖のいずれかの一部）を含むアミロイド沈着が検出されており、多くの場合、遊離κまたはλ軽鎖が伴い、主に腎臓だが脾臓や他の組織にも見られる。AH+AHLアミロイドーシスの症例は、ALアミロイドーシスの症例の約17倍少ない。^{[26]この疾患は、}ネフローゼ症候群に関連するものなどの腎不全の徴候や症状が進行後に現れることが多いため、悪性疾患として治療される。^{[24] [27]}腎アミロイドーシス患者16名を対象とした小規模研究では、AHアミロイドーシス患者5名とAHLアミロイドーシス患者11名は、腎ALアミロイドーシス患者202名よりも同時心臓病変の頻度が低く、全生存率が良好であった。AHおよびAHL腎アミロイドーシス患者の化学療法に対する血液学的反応は、腎ALアミロイドーシス患者の反応と同等であった。^[24]

POEMS 症候群 (クロウ・フカセ症候群、高月病、PEP 症候群とも呼ばれる) は、複数の臓器の機能不全により、症候群を定義する兆候と症状の組み合わせを伴う、まれで複雑な医学的症候群です。この症候群は、症例のほぼ 100% で形質細胞異常を伴い、症例の 95% 以上で特定のサイトカインの病的な過剰発現を伴い、症例の約 15% でキャッスルマン病と呼ばれるリンパ増殖性疾患を伴います。 （POEMS のまれな症例は、クローン性形質細胞ではなくポリクローナルな形質細胞と関連付けられており、これらの症例は形質細胞疾患ではなく、慢性感染症または自己免疫疾患における非悪性免疫細胞応答の過剰活性によって引き起こされるようです。） POEMS は、症候群の特徴的な兆候または症状の頭字語です：多発神経障害、臓器腫大、内分泌障害、形質細胞障害（通常、POEMS 患者では形質細胞量が少ない）、および皮膚変化（例、血管腫、色素沈着）。この症候群は、2 つの主要基準である末梢神経障害とクローン性形質細胞疾患（症例の約 67% で骨髄形質細胞の増加、症例の約 33% で ≥ 1 形質細胞腫）の両方の存在によって定義されます。少なくとも 1 つの他の主要基準（キャッスルマン病、骨硬化性病変、血清中のサイトカインVEGFレベルの上昇）; および少なくとも 1 つの副次基準（臓器腫大、血管外容量負荷 [例:腹水、浮腫、胸水、および/または心嚢液貯留]、内分泌障害 [例:性腺機能低下症、視床下部‐下垂体‐副腎系の欠陥]、皮膚変化、乳頭浮腫、および/または血液学的症状 [例:血小板増多症または赤血球増多症]）。^[28] POEMS患者のモノクローナルタンパク質は、通常IgAまたはIgGとして同定され、95％以上の症例で、Vラムダ1サブファミリーの2つのメンバー、すなわちIGLV1-40*01とIGLV1-44*01のいずれかに限定されたλ鎖を含みます（Vラムダファミリーには他に29のメンバーがあります）。つまり、POEMSの骨髄腫タンパク質は、ほぼ常にクローンλ軽鎖変異体です。POEMS患者では、染色体数の増加ではなく、染色体13の欠失と染色体転座が発生することも報告されています。^[29]

孤立性形質細胞腫が 1 個または 2 個ある患者は、標的放射線療法で症状の緩和が得られ、時には病気が完全に寛解する治療に成功しています。(孤立性形質細胞腫は自然に退縮する場合があります。) 2 個を超える形質細胞腫または症状のある播種性疾患の患者は、化学療法で治療され、その後に自家幹細胞移植が行われることがよくあります。これらの治療により、病気の症状が軽減され、病気が長期間にわたって部分的に寛解することがわかっています。^{[28] [29]} 治療を受けた POEMS 患者の全生存率は、平均年齢 50 歳の患者に発生する病気としては比較的良好です。全生存率の中央値は 14 年と推定されています。低リスクおよび中リスク グループに分類された POEMS 患者の 10 年生存率は 85% 以上でした。高リスク グループの患者のこの期間の生存率は 40% でした。^[30]

クリオグロブリンは、血液中を循環し、37 °C (98.6 °F) 未満の温度で沈殿し、生理的な血液温度に戻ると再び溶解するタンパク質、主に免疫グロブリンです。これらは、炎症、感染、または悪性腫瘍などの基礎病態の結果として生成され、血液中に分泌されます。まれに、クリオグロブリン血症 (すなわち本態性クリオグロブリン血症) が、これらの病態またはその他の特定可能な病態のない患者に発生します。非本態性クリオグロブリン血症は 3 つのタイプに分類されます。タイプ 1 クリオグロブリン血症 (症例の 10～25%) には、循環する骨髄腫タンパク質、通常は IgM または IgG が関与しますが、まれに IgA の症例も報告されています。この疾患は、I 型症例の約 40% でワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症または多発性骨髄腫、I 型症例の約 44% で MGUS またはこれらの疾患の前駆病変、I 型症例の約 16% でその他のB 細胞リンパ増殖性疾患を伴います。^[31] II 型クリオグロブリン血症 (症例の 50～60%) では、リウマチ因子活性を持つ循環 IgM 骨髄腫タンパク質が関与しており、ポリクローナル IgG および血液補体系タンパク質成分と結合しています。C型肝炎ウイルス、およびはるかにまれですが、B 型肝炎ウイルスまたはヒト免疫不全ウイルス感染がこのクリオグロブリン血症の主な原因です。III 型クリオグロブリン血症 (症例の 15～30%) では、リウマチ因子活性を持つ循環ポリクローナル IgM タンパク質がポリクローナル IgG および血液補体成分と結合しています。自己免疫疾患、まれにC型肝炎ウイルス感染症やリンパ増殖性疾患がこのタイプのクログロブリン血症の原因となる。I型とII型のみが形質細胞異常症として定義されている。^[32]

1 型クリオグロブリン血症の患者は、低温によって引き起こされる血液の過粘稠度とそれに伴う血流の遮断によって、皮膚病変 (下肢の紫斑および丘疹、肢端チアノーゼ、壊死性 皮膚潰瘍、網状皮斑、 じんましん)、末梢神経障害、かすみ目、視力喪失、聴力喪失、頭痛、混乱、一過性虚血発作、胸痛、心不全、糸球体腎炎、腎不全、口腔出血、鼻出血などの症状を呈します。まれに、患者は重要組織への血流の壊滅的な減少を呈し、緊急治療を必要とする場合があります。症状のある患者は、通常、骨髄腫タンパク質のレベルが 5 グラム/リットルを超えており、温度によって引き起こされる可逆的な血清沈殿物形成を観察するだけで診断できます。患者、特に破局的な症状を呈する患者は、血漿交換や血漿交換療法で治療し、循環する骨髄腫タンパク質の負荷を軽減し、急性症状を緩和する。明らかな悪性腫瘍の患者は、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症や多発性骨髄腫に使用される化学療法レジメンで治療する。これらの疾患の前駆段階であるMGUS患者は、これらの化学療法レジメンに対する反応性が低いようである。これらの患者および明らかな悪性腫瘍の患者は、リツキシマブ（ CD20抗原を持つ正常および悪性のB細胞を殺す）またはプロテアソーム阻害剤であるボルテゾミブで治療されることがある。^[31]

II型（またはIII型）クリオグロブリン血症の患者は、I型疾患の症状の多くに加えて、炎症性血管炎の症状を呈する。その治療法は、基礎にある感染症、自己免疫疾患、または悪性疾患に合わせて調整される。モノクローナル抗体およびクローン性形質細胞または他のタイプのクローン性B細胞に関連するII型患者は、通常、ウォルスデンストームマクログロブリン血症または多発性骨髄腫に使用される治療法で治療される。^[31]

形質細胞疾患の悪性段階では、明らかに過剰な腫瘍細胞量により、急速で生命を脅かす病気の進行を予測する症状や所見がみられます。これらの疾患は、いくつかの明確なカテゴリに分類されます。

孤立性形質細胞腫は、形質細胞疾患の範囲内でMGUSと多発性骨髄腫の間に位置する臨床経過をたどる早期悪性腫瘍である。^[5]孤立性形質細胞腫は、典型的には、骨の孤立性形質細胞腫で起こる骨痛や病的骨折、または脳の鞍部および傍鞍部の髄外形質細胞腫で起こる頭痛、局所神経欠損、および脳神経麻痺など、形質細胞の塊が増大することによる局所症状を呈する。 ^[33]その診断は、以下の4つの基準をすべて満たす必要がある：生検でクローン性形質細胞からなる腫瘍であることが証明されていること、骨検査およびMRI（またはMRIの代わりにCTスキャン）に基づいて他の形質細胞腫の証拠がないこと、骨髄検査が正常であること、および形質細胞疾患に起因する末端臓器障害、CRABの特徴、または全身疾患の他の兆候や症状がないこと。^[5]孤立性形質細胞腫では、血液または尿中の骨髄腫タンパク質は通常検出されないか、または低い。孤立性形質細胞腫はまれな疾患で、米国での発症率は年間450例未満である。米国での1,691例の検討では、診断時年齢の中央値は63歳で、男性が全症例の約60％を占めた。形質細胞腫の最も一般的な罹患部位は骨（約58％）で、次いで上気道または下気道（約16％）、軟部組織または結合組織（約5％）、中枢神経系（約3％）、消化管（約3％）、皮膚（約1％）、その他すべての部位（約3％）であった。全生存期間の中央値は8.12年で、年齢とともに生存率は40歳未満の患者での12.4年から60歳以上の患者での5.2年に減少した。^[34] 3年以内に再発または明らかな多発性骨髄腫に進行するリスクは約10％である。^[5]

孤立性形質細胞腫のサブセットである骨髄浸潤が最小限の孤立性形質細胞腫は、骨髄検査で形質細胞が正常値の約 0% ～ 1.5% から 1.6% 以上に増加しているが、総有核細胞の 10% 未満である点を除き、孤立性形質細胞腫と同じ診断基準が適用されます。症状や所見は孤立性形質細胞腫と類似していますが、最小限の骨髄浸潤を伴う孤立性形質細胞腫は進行する可能性が高く、3 年以内に 20% ～ 60% の症例で再発または明らかな多発性骨髄腫になります。10% 以上の形質細胞を伴う孤立性形質細胞腫は、明らかな多発性骨髄腫と診断されます。^[5]

非分泌型多発性骨髄腫は、骨髄中のクローン性形質細胞の増加および/または多発性形質細胞腫（特に骨だけでなく軟部組織に発生）の証拠がある患者の血清または尿中に骨髄腫タンパク質が検出されない、形質細胞疾患の一種です。前癌段階である可能性が高いものの、非分泌型多発性骨髄腫の新規症例のほとんどは、定義上存在しない偶発的な M タンパク質の検出ではなく、形質細胞起源の可能性がある悪性腫瘍を示唆する患者の症状のために注目されています。この疾患は、基礎にある形質細胞疾患に起因する末端臓器障害の証拠がある個人において、生検で証明されたクローン性形質細胞腫瘍および/または骨髄中に核細胞の 10% 以上で形質細胞が存在することに基づいて診断されています。これらの患者は通常、1 つ以上の CRAB 徴候も示し、タンパク質電気泳動および免疫固定法で測定された骨髄腫タンパク質の証拠がありません。しかし、酵素結合免疫吸着法を用いた尿および血清中の軽鎖骨髄腫タンパク質のより感度の高い検出法では、当初非分泌型多発性骨髄腫と診断された症例の60%以上で、尿または血清中にクローンκまたはλ軽鎖の異常なレベルが見られ、そのため軽鎖型多発性骨髄腫と診断した方がよいことが示されています。^{[35] [36] [37]}後者の定義に基づくと、非分泌型多発性骨髄腫は多発性骨髄腫症例全体の約1%を占め、以前に診断された非分泌型骨髄腫は主に軽鎖型多発性骨髄腫の症例であると考えられていますが、時には「偽非分泌型」、つまり腎骨髄腫タンパク質沈着などの骨髄腫タンパク質分泌の証拠がある症例であることもあります。^[36]

メイヨー クリニックの研究では、当初は非分泌型多発性骨髄腫と診断された 124 人の患者のうち、65% が遊離軽鎖分泌型、35% が真の非分泌型であることが後に判明しました。グループとして、これらの患者の治療に対する反応、再発までの時間、および全生存率は、典型的な骨髄腫患者と同様でした。しかし、2001 年以降に診断され、自家幹細胞移植を含むより効果的な治療を受けた患者のサブセットでは、非分泌型多発性骨髄腫患者 (中央生存期間 8.3 年) の予後は、典型的な骨髄腫患者 (中央生存期間 5.4 年) と比較して大幅に良好でした。さらに、非分泌型患者は軽鎖分泌型患者よりも良好な予後を示しました。^[35]

慢性リンパ性白血病またはその前癌状態であるモノクローナル B 細胞リンパ球増多症と同時に発生する多発性骨髄腫は、患者に形質細胞異常の所見に加えて前述のクローン性リンパ球疾患のいずれかが認められる極めてまれな疾患です。患者は典型的には高齢 (年齢の中央値は 74 歳、範囲は 42～91 歳) の男性 (症例報告 66 件中 51 件) であり、慢性リンパ性白血病の症状 (疲労、自己免疫性溶血性貧血、肝臓や脾臓の腫大、リンパ節腫脹) に関連する症状と多発性骨髄腫の症状の組み合わせを呈することが一般的です。患者の骨髄、血液、その他の組織には、未熟な形質芽球形態をとる形質細胞と慢性リンパ性白血病細胞に典型的な形態をとる小型リンパ球という 2 つの異なるクローン性細胞集団が認められます。患者の血液や尿には、IgG、IgA、遊離軽鎖のいずれかの形質細胞由来の骨髄腫タンパク質がそれぞれ約50%、20%、20%の症例で検出されますが、リンパ球細胞によって生成されたIgMまたはIgGのいずれかの2番目の骨髄腫タンパク質も検出される可能性があります。慢性リンパ性白血病の徴候や症状は、多発性骨髄腫の徴候や症状に先行することが多く、場合によっては何年も先行します。^{[38]この複合疾患における2つの細胞クローンの関係は確立されていませんが、ある研究ではクローン形質細胞とクローンリンパ球は共通の造血}幹細胞から発生することが示唆されています。^[39]一般的に、慢性リンパ性白血病/モノクローナルB細胞リンパ球増多症を併発した形質細胞骨髄腫の患者は、疾患のリンパ球成分に関連する重大な合併症（自己免疫性溶血性貧血など）により慢性リンパ性白血病の治療が必要となる場合を除き、多発性骨髄腫患者に使用されるのと同じレジメンで治療されている。顕著な症状がない一部の患者は、疾患に対する特別な治療を行わずに経過観察されている。^[38]

ワルデンシュトレームマクログロブリン血症に関する国際ワークショップによると、この疾患は血清中のIgMモノクローナルタンパク質と骨髄中の核細胞の10%以上がリンパ形質細胞である患者で診断されます。症状のある疾患、特定のレベルのIgMタンパク質、または骨髄外（つまり骨以外の）リンパ形質細胞浸潤の存在は必要ありません。この悪性腫瘍の5年生存率は62%、10年生存率は5,000人以上の患者で39%で、今後は新しい治療法によってこれらの生存率が向上することが期待されています。^[8]

多発性骨髄腫は、血清中にクローン性 IgG、IgA、IgD、または IgE 骨髄腫タンパク質があり、血清または尿中にクローン性 κ または λ 軽鎖があり、さらに 2 つの基準セットのいずれかを満たす患者で診断されます (非分泌型多発性骨髄腫患者を除く)。最初の基準セットでは、患者は骨髄クローン性形質細胞が 10% 以上で、CRAB 基準の 1 つ以上を満たしている必要があります。2 番目の基準セットでは、患者は骨髄クローン性形質細胞が 10 個以上で、さらに以下の所見の 1 つ以上を満たしている必要があります。骨髄クローン性形質細胞が 60% 以上、血清中の遊離 κ/λ または λ/κ 軽鎖比が 100 以上 (関与するクローン性軽鎖濃度が 100 mg/リットル以上)、および/または磁気共鳴画像法で 1 つ以上の局所骨病変。^[4]現在使用されている治療法で治療された多発性骨髄腫患者の5年生存率は48.5％である。^[40]

軽鎖型多発性骨髄腫は、a)多発性骨髄腫の診断基準を満たし、血清遊離軽鎖比が正常範囲の 0.26 ～ 1.65 から外れており、免疫グロブリンまたは遊離重鎖が損なわれていないこと、またはb)形質細胞疾患の段階に関係なく、遊離軽鎖比が極端に高く、すなわち 0.02 ～ 100 の範囲外であること（低濃度の軽鎖が 10 mg/リットルを超えて存在する）。^[41]診断時に、軽鎖型多発性骨髄腫患者の 30% ～ 50% は、軽鎖型骨髄腫円柱腎症または遊離軽鎖が腎尿細管細胞に及ぼす腎毒性作用により、重度の腎機能障害または腎不全を呈している。患者は多発性骨髄腫の患者と同様に治療されるが、モノクローナル軽鎖の産生を減らす化学療法を用いて腎障害を治療または予防し、それによって腎障害を阻止、回復、または予防することに重点が置かれている。^[42]

形質細胞白血病は多発性骨髄腫の一種で、典型的には未熟な形質細胞、すなわち形質芽球が血液中を循環しています。非 IgM 多発性骨髄腫、非 IgM SMM、および例外的に非 IgM MGUS では、ごく少数の形質細胞が循環血中に到達することがあります。これらの形質細胞疾患では、循環血中の形質細胞がごく少数であっても、予後不良の指標となります。しかし、形質細胞白血病では、循環血中の形質細胞の数ははるかに多く、このような循環レベルでは生存率が非常に低くなります。国際骨髄腫ワーキンググループは、形質細胞白血病の診断基準を、血液中に存在する形質細胞数が 1 リットルあたり 2 x 10 ^{9 個}を超えるか、または有核血球の 20% 以上が形質細胞である場合と定義しています。さらに最近では、グループは、それぞれ 0.5x10 ⁹または 5% の値が治療の観点からより適切である可能性があり、したがってこの疾患の決定的な基準として研究されるべきであると示唆しています。^[43]最近の研究では、循環血中形質細胞が 5% を超える多発性骨髄腫患者の予後は多発性骨髄腫よりもはるかに悪く、形質細胞白血病と同程度であることがわかり、この示唆が裏付けられました。^[44] 多発性骨髄腫で見られる形質細胞のクローン表現型 (例: CD138 ⁺、CD38 ⁺、CD19 ⁻、CD4 ^{+/-表現型) を検出するために血液細胞を}フローサイトメトリーで 免疫表現型検査することは、循環血中クローン形質細胞を数えて形質細胞白血病を診断するためのより感度の高い方法である可能性があります。^[45]

形質細胞白血病には2つの形態がある。原発性形質細胞白血病では、多発性骨髄腫の病歴がなく、診断上高レベルの循環血中形質細胞を呈する。二次性形質細胞白血病では、多発性骨髄腫の患者は、悪性形質細胞が大量に循環血中や遠隔組織に広がり、疾患が進行する。歴史的には、原発性形質細胞白血病は二次性よりも一般的であったが、新しい治療計画により多発性骨髄腫患者の生存率が向上したため、二次性形質細胞白血病の症例が増えており、現在では2つの形態がほぼ同数発生している。^[43]原発性形質細胞白血病の患者は、多発性骨髄腫ではあまり見られない臨床所見を呈し、例えば、肝腫大、脾腫大、リンパ節腫脹、神経および中枢神経系の欠陥、血小板減少症に起因する出血傾向、胸水などがみられることが多い。多発性骨髄腫患者に比べ、骨溶解性病変を呈する可能性は低い。いずれかの形態の形質細胞白血病患者を対象とした複数の研究では、クローンIgGは28～56％、IgAは4～7％、軽鎖は23～44％の症例で認められ、骨髄腫タンパク質が認められなかった患者は0～12％であった。原発性および二次性形質細胞疾患の平均生存期間はそれぞれ7～13か月と2～7か月であったが、新しい治療レジメンにより改善しているようである。^{[18] [45]}

4 つの重鎖疾患は、遊離したクローン重鎖が産生され、血液中に循環し、尿中にしばしば存在し、クローン軽鎖が検出されない極めてまれな疾患である。重鎖は機能せず、それぞれのコード遺伝子の体細胞変異による欠失、挿入、点突然変異によって変化する。しかし、この共通点以外に、これらの疾患は臨床的に非常に異なる違いがある。さらに、重鎖疾患のそれぞれは、リンパ腫のまれな変異に起因するようで、そのためB 細胞疾患と見なされることもある。^[11]しかし、重鎖疾患は依然として形質細胞疾患に分類されることが多い。^[46]重鎖疾患は、α、γ、μ 重鎖疾患に分類され、2014 年の出版物でレビューされた 400 件超、130 件、30～40 件の症例報告に基づいている。^[11]

α重鎖病（免疫増殖性小腸疾患またはIPSID、地中海リンパ腫、セリグマン病とも呼ばれる）は、主に地中海、北アフリカ、中東出身の経済的に恵まれない人々を悩ませています。症例の多くは中東に集中しており、比較的不衛生な生活環境に関連しています。この疾患は通常10歳から30歳の間に発症し、寄生虫や他の微生物に対する異常な免疫反応である場合もあります。^[47]この疾患は一般的に消化管を侵して吸収不良症候群の徴候や症状を引き起こしますが、まれに呼吸器を侵して呼吸機能障害の徴候や症状を引き起こすこともあります。影響を受ける組織には通常、粘膜関連リンパ組織が含まれ、組織学的には多数の形質細胞と小型リンパ球を伴うリンパ形質細胞様浸潤の証拠が見られます。そこにある形質細胞はモノクローナル α 鎖を発現するため、本質的にクローン性であり、α 鎖骨髄腫タンパク質の唯一の、または寄与する産生者です。患者の約 57% ～ 66% は播種性リンパ腫を呈し、患者の 17% ～ 36% は局所性リンパ腫を呈し、患者の 9% ～ 17% はリンパ形質細胞腫瘍の証拠がありません。後者の患者の大多数は自己免疫疾患または慢性感染症を患っており、これが α 重鎖の産生の原因または寄与となっている可能性があります。研究により、重鎖疾患の消化型のサブセットは、特に感染症によって引き起こされることが示されました。これは、α重鎖病患者の大多数が不衛生な環境で暮らす低所得層であり、これらの患者の多くで胃腸の細菌および寄生虫感染が記録されており、適切に選択された長期（6か月以上）抗生物質療法により、病気の初期段階で感染が記録されている患者の33％から71％で症状が改善したという調査結果に基づいています。しかし、これらの患者は頻繁に再発します。抗生物質試験に耐性のある患者は、多剤化学療法で治療され、64％の完全寛解率と67％の5年生存率が得られています。^[11]

γ 重鎖病（フランクリン病またはフランクリン病とも呼ばれる）には、次の 3 つのパターンがあります。a )全身症状を伴い、症例の 50% でリンパ節、脾臓、および/または肝臓の腫大を伴う悪性リンパ腫（症例の 57% ～ 66%）。 b)骨髄またはリンパ節外部位（通常は皮膚ですが、ときに甲状腺、耳下腺、口腔、結膜、または消化管）に限局したリンパ腫（症例の約 25%） 。c)リンパ腫なし（症例の 9% ～ 17%）。典型的には既存の自己免疫疾患を伴うが、リンパ腫の証拠はありません。関与するリンパ腫浸潤組織では、典型的にはリンパ形質細胞様細胞、形質細胞、リンパ球が混在し、ときにさまざまな数の好酸球と組織球が見られます。病気の治療は、その臨床的重症度によって異なります。悪性リンパ腫の患者は多剤化学療法で治療され、限定的なリンパ腫の患者は病気の進行を監視または局所治療（放射線療法、外科的切除など）され、リンパ腫のない患者は、自己免疫疾患の治療を受けながら病気の進行を監視されています。γ 重鎖病では自然寛解がみられます。症状のパターンに関係なく、これらの患者は、血清または尿中に安定したモノクローナル重鎖が無症状で存在する状態（MGUS など）から、数週間にわたる急速な悪化進行まで、さまざまな経過をたどる悪性または緩慢な病気である可能性があります。メイヨー クリニックの研究では、γ 重鎖病の生存期間は 1 か月から 20 年以上（中程度の生存期間は 7.4 年）でした。^{[11] [48]}

μ 重鎖病は、慢性リンパ性白血病または小リンパ球性リンパ腫に似たリンパ腫瘍の像を呈する。この像には、ほぼすべての症例で脾腫、約 75% の症例で肝腫大、約 40% の症例でリンパ節腫脹、約 20% の症例で骨溶解性病変が含まれる。患者は低ガンマグロブリン血症、尿中遊離軽鎖の増加、空胞化した形質細胞またはリンパ系細胞を含む骨髄を呈することが多い。μ 重鎖病の治療は、無症状の患者では経過観察のみから、症状のある患者では単剤または多剤化学療法まで多様である。この疾患の生存期間は 1 か月未満から 10 年以上までで、中央生存率は約 2 年である。^{[11] [47] [48]}

• ガンマグロブリン
• 異常タンパク血症