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| 臨床データ | |
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| 商号 | テモダール、テモダル、テムカド、その他[1] |
| その他の名前 | TMZ |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a601250 |
| ライセンスデータ | |
| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口、静脈内 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | ほぼ100% |
| タンパク質結合 | 15% (10–20%) |
| 代謝 | 加水分解 |
| 代謝物 | 3-メチル-(トリアゼン-1-イル)イミダゾール-4-カルボキサミド (MTIC、活性種) ; テモゾロミド酸 |
| 消失半減期 | 1.8時間 |
| 排泄 | 主に腎臓 |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.158.652 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ６Ｈ６Ｎ６Ｏ２ |
| モル質量 | 194.154 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| 融点 | 212 °C (414 °F) (分解) |
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  （これは何ですか？）（確認） | |
テモゾロミドは、テモダールなどのブランド名で販売されており、神経膠芽腫や未分化星細胞腫などの脳腫瘍の治療に使用される抗癌剤です。[4] [5]経口または静脈内注入で摂取します。[4] [5]
テモゾロミドの最も一般的な副作用は、吐き気、嘔吐、便秘、食欲不振、脱毛症、頭痛、疲労、けいれん（発作）、発疹、好中球減少症またはリンパ球減少症（白血球数の減少）、血小板減少症（血小板数の減少）です。[5]点滴液を投与された人は、痛み、刺激、かゆみ、熱感、腫れ、発赤、あざなどの注射部位反応を起こすこともあります。[5]
テモゾロミドは重篤な脳腫瘍の治療に使用されるアルキル化剤であり、最も一般的には星細胞腫の第二選択治療薬として、また神経膠芽腫の第一選択治療薬として使用されています。[4] [6] [7] テモゾロミドと併用したオラパリブは、再発性小細胞肺癌において大きな臨床活性を示しました。[8]ジェネリック医薬品として入手可能です。
医療用途
米国では、テモゾロミドは、新たに診断された膠芽腫の成人患者に対する放射線療法との併用療法およびその後の単剤療法として適応がある。 [4] [9]または、新たに診断されたまたは難治性の未分化星細胞腫の成人患者に対する適応がある。[4] [9]
欧州連合では、テモゾロミドは、新たに多形性膠芽腫と診断された成人に対して放射線療法と併用し、その後は単独療法として適応症とされている。[5] [6]また、多形性膠芽腫や未分化星細胞腫などの悪性神経膠腫を有し、標準治療後に再発または進行がみられる3歳以上の小児、青年、成人にも適応症とされている。[5] [6]
テモゾロミドは、進行性下垂体腫瘍や下垂体癌の治療にも使用されます。[10]
禁忌
テモゾロミドは、テモゾロミドまたは類似の薬剤であるダカルバジンに過敏症のある人には禁忌である。[11]
副作用
最も一般的な副作用は、吐き気（気分が悪くなる）、嘔吐、便秘、食欲不振、脱毛症（抜け毛）、頭痛、疲労感（倦怠感）、けいれん（発作）、発疹、好中球減少症またはリンパ球減少症（白血球数の減少）、血小板減少症（血小板数の減少）などです。[5]点滴液を投与された人は、痛み、刺激、かゆみ、熱感、腫れ、赤み、あざなどの注射部位反応を起こすこともあります。[5]
インタラクション
テモゾロミドを他の骨髄抑制剤と併用すると骨髄抑制のリスクが高まる可能性がある。[11]
薬理学
作用機序
テモゾロミドの治療効果は、DNAをアルキル化/メチル化する能力に依存しており、これはグアニン残基のN-7またはO-6位で最もよく起こります。[12] [医学的引用が必要]このメチル化はDNAを損傷し、腫瘍細胞の死を引き起こします。[13] [医学的引用が必要]しかし、一部の腫瘍細胞は、 O -6-メチルグアニン-DNAメチルトランスフェラーゼ（MGMT）遺伝子によってヒトでコードされているタンパク質O 6 -アルキルグアニンDNAアルキルトランスフェラーゼ（ AGT）を発現することにより、このタイプのDNA損傷を修復できるため、テモゾロミドの治療効果を低下させます。 [14]一部の腫瘍では、MGMT遺伝子のエピジェネティックサイレンシングによりこの酵素の合成が妨げられ、その結果、そのような腫瘍はテモゾロミドによる殺傷に対してより敏感になります。[15]逆に、脳腫瘍におけるAGTタンパク質の存在はテモゾロミドに対する反応が悪いことを予測し、これらの患者はテモゾロミドによる化学療法からほとんど利益を得られない。[16]
薬物動態
テモゾロミドは腸から速やかにほぼ完全に吸収され、血液脳関門を容易に通過する。脳脊髄液中の濃度は血漿中の濃度の 30% である。[医学的引用が必要]食事とともに摂取すると、最大血漿濃度が 33% 低下し、曲線下面積が 9% 低下する。[医学的引用が必要]物質のわずか 15% (10～20%) が血漿タンパク質に結合する。[医学的引用が必要]テモゾロミドはプロドラッグであり、生理学的pHで自発的に加水分解されて3-メチル-(トリアゼン-1-イル)イミダゾール-4-カルボキサミド (MTIC) となり、これがさらにモノメチルヒドラジン(おそらく活性メチル化剤) と 5-アミノイミダゾール-4-カルボキサミド (AIC) に分解される。[医学的引用が必要]他の代謝物にはテモゾロミド酸や未確認の親水性物質が含まれる。[11]
血漿半減期は1.8時間である。[医学的引用が必要]この物質とその代謝物は主に尿から排泄される。[11]
![比較対象として関連薬ダカルバジン[17]](https://img-server.japedia.wiki/wikipedia/commons/thumb/1/11/Dacarbazine.svg/500px-Dacarbazine.svg.png)
化学的性質
テモゾロミドはイミダゾテトラジン誘導体である。[17]水や水性酸にわずかに溶け、[18] 212℃（414℉）で分解する。[19]最近、テモゾロミドが爆発物であることが発見され、暫定的にUNクラス1に分類されている。[20] [21]
テモゾロミドは、有機合成において比較的安全で安定したジアゾメタンの原位置供給源であるとも報告されている。 [要出典]特に、メチル化試薬およびシクロプロパン化試薬としての使用が実証されている。[22]
歴史
この薬剤はイギリスのバーミンガムにあるアストン大学で発見されました。その前臨床活性は1987年に報告されました。[17] [23] [24]
1999年1月に欧州連合で医療用として承認され、[5]米国では1999年8月に承認されました。 [25]静脈内投与用の製剤は2009年2月に米国で承認されました。[26]
研究
実験室研究および臨床試験では、テモゾロミドを他の薬理学的薬剤と併用することで抗癌効力を高める可能性の調査が始まっている。例えば、臨床試験では、クロロキンの追加が神経膠腫患者の治療に有益である可能性があることが示唆されている。 [27]実験室研究では、緑茶の成分であるエピガロカテキンガレート（EGCG ）を追加すると、テモゾロミドが脳腫瘍細胞をより効率的に殺すことが判明したが、この効果の有効性は脳腫瘍患者ではまだ確認されていない。 [28] 2010年には、酸素拡散を促進する新規化合物トランスクロセチン酸ナトリウム（TSC）をテモゾロミドおよび放射線療法と併用する研究に関する前臨床研究が報告され[29]、2015年8月現在臨床試験が進行中である。[30] [アップデート]
上述のアプローチでは、テモゾロミドと他の薬剤の併用が治療結果を改善するかどうかが調査されてきたが、テモゾロミド分子自体を変更することでその活性を高めることができるかどうかの研究も始まっている。そのようなアプローチの1つは、脳腫瘍患者で治療活性が実証されている天然化合物であるペリリルアルコール[31]をテモゾロミド分子に永久的に融合させたものである。結果として得られた新規化合物はNEO212またはTMZ-POHと呼ばれ、その抗癌活性は、その2つの親分子であるテモゾロミドとペリリルアルコールのいずれよりも大幅に高いことが明らかになった。2016年現在、NEO212はヒトで試験されていないが、神経膠腫[32]、黒色腫[33]、およびトリプルネガティブ乳がんの脳転移[34][アップデート]の動物モデルで優れた癌治療活性を示している。
O-6-メチルグアニン-DNAメチルトランスフェラーゼ（MGMT）遺伝子を発現する腫瘍細胞はテモゾロミドの効果に対してより耐性があるため、研究者らは、 AGT阻害剤であるO 6 -ベンジルグアニン（O 6 -BG）を含めることでこの耐性を克服し、薬剤の治療効果を改善できるかどうかを調査した。実験室では、この組み合わせにより、in vitroでの腫瘍細胞培養およびin vivoでの動物モデルにおいて、確かにテモゾロミドの活性が高まったことが示された。[35]しかし、最近[ timeframe? ]に完了した脳腫瘍患者を対象とした第II相臨床試験では、さまざまな結果が得られた。テモゾロミド耐性の未分化神経膠腫の患者にO 6 -BGとテモゾロミドを投与したところ、治療効果がいくらか改善されたが、テモゾロミド耐性の多形性神経膠芽腫の患者ではテモゾロミド感受性の顕著な回復は見られなかった。[36]
いくつかの取り組みは、MGMT遺伝子を発現する造血幹細胞を脳腫瘍患者に移植する前に、その細胞を改変することに焦点を当てている。これにより、患者の造血細胞は薬剤に耐性を持つため、患者はより強い用量のテモゾロミドを投与できるようになる。[37]
高悪性度神経膠腫に対するテモゾロミドの高用量投与は毒性が低いが、結果は標準用量と同等である。[38]
テモゾロミド効果に対する耐性のメカニズムとして、1) MGMT 欠損によってもたらされる内因性耐性 (MGMTd)、および 2) MMR 欠損による内因性または獲得性耐性 (MMRd) の 2 つが説明されています。MGMT 酵素は、テモゾロミドによって生成されたミスマッチ塩基の修復の第一線です。細胞は通常、MGMT に堪能 (MGMTp) で、メチル化されていない MGMT プロモーターを持っているため、遺伝子が正常に発現します。この状態では、テモゾロミドによって誘発された DNA 損傷は、活性 MGMT 酵素によって腫瘍細胞 (および正常細胞) で効率的に修復されます。細胞は正常に成長し、停止または死滅することなく細胞周期を通過します。ただし、一部の腫瘍細胞は MGMT 欠損 (MGMTd) です。これは通常、MGMT 遺伝子プロモーターの異常なメチル化と遺伝子発現の抑制が原因です。MGMTd はプロモーターの再配置によって発生することも説明されています。 MGMTd を持つ細胞では、テモゾロミドによる DNA 損傷により、ミスマッチ修復酵素複合体 (MMRp) が豊富な細胞で次の段階の修復が活性化されます。MMRp では、MMR タンパク質複合体が損傷を識別し、細胞を停止させて死滅させ、腫瘍の成長を抑制します。ただし、細胞が MGMTd と MMR の複合欠損 (MGMTd + MMRd) を持つ場合、細胞は誘発された変異を保持し、サイクルを継続してテモゾロミドの効果に抵抗します。[医学的引用が必要]
神経膠腫やその他の癌では、MMRd は一次 MMRd (内因性または生殖細胞系列のリンチ bMMRd) または二次 MMRd (後天性 - 元の未治療腫瘍には存在しない) として発生することが報告されています。後者は、テモゾロミドによる腫瘍の効果的な治療と細胞減量の後に、MMRd およびテモゾロミド耐性の変異 MSH6、MSH2、MLH1、または PMS2 タンパク質および細胞の選択または誘導によって発生します。後者は、神経膠腫患者 (MSH6 p.T1219I) のホットスポット変異を伴う獲得耐性経路として説明されています。[39]
参考文献
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さらに読む
外部リンク
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