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腫瘍低酸素症とは、腫瘍細胞が酸素を欠乏した状態を指します。腫瘍が成長するにつれて、血液供給が急速に追いつかなくなり、腫瘍の一部では酸素濃度が健康な組織よりも著しく低い領域が生じます。固形腫瘍における低酸素微小環境は、腫瘍血管から70～150μm以内の利用可能な酸素が急速に増殖する腫瘍細胞によって消費され、腫瘍組織にさらに拡散できる酸素量が制限されることによって生じます。困難な低酸素環境下で継続的な成長と増殖を維持するために、がん細胞は代謝を変化させることがわかっています。さらに、低酸素症は細胞の挙動を変化させ、細胞外マトリックスのリモデリングや遊走・転移行動の増加と関連していることが知られています。[ 1 ] [ 2 ]
歴史的にワールブルク効果[ 3 ]として知られる代謝の特定の変化は、正常酸素および低酸素の癌細胞の両方で解糖の速度を上昇させる。解糖酵素とグルコース輸送体に関わる遺伝子の発現は、RAS、SRC、MYCなどの多数の癌遺伝子によって促進される。[ 4 ] [ 5 ]
がんの進行に伴い、腫瘍細胞は包括的な代謝再プログラミングを獲得し、組織低酸素症は固形腫瘍の顕著な特徴であり、細胞代謝の適応変化を引き起こします。低酸素誘導因子-1α（HIF-1α）は、酸素によって調節される重要な転写活性化因子であり、細胞生存、増殖、血管新生、抗アポトーシスなど、複数の生物学的プロセスに関連する標的遺伝子の転写を上方制御することにより、腫瘍細胞の低酸素症への適応において基本的な役割を果たします。HIF1Aの有意な発現は、胃がんや結腸がんを含む、研究されたほとんどの固形腫瘍で認められています。[ 6 ]
HIF-1αによって転写が影響を受ける遺伝子には、溶質キャリアファミリー2（GLUT1）、ヘキソキナーゼ（HK）、ホスホグルコースイソメラーゼ（PGI）、ホスホフルクトキナーゼ（PFKL）、フルクトースビスリン酸アルドラーゼ（ALDO）、グリセルアルデヒド-3-リン酸デヒドロゲナーゼ（GAPDH）、ホスホグリセリン酸キナーゼ（PGK）、ホスホグリセリン酸ムターゼ（PGM）、エノラーゼ1（ENOA）、ピルビン酸キナーゼ（PK）、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ、アイソザイム1（PDK1）、乳酸デヒドロゲナーゼA（LDH-A）などがある。 [ 7 ]
低酸素微小環境に伴う酸素濃度の変化に加えて、腫瘍に見られるグルコース濃度勾配も好気性および嫌気性解糖の速度に影響を与える。炭水化物応答エレメント（ChoRE）は、 HIF-1と同じコンセンサス配列での結合相互作用を介して、グルコース濃度の変化に応じて解糖系酵素遺伝子の発現を調節する役割を担っている。HIF-1とChoREがDNA配列5'-RCGTG-3'と相互作用すると、上記の遺伝子の発現が増加する。[ 8 ]
GLUT1は、濃度勾配に沿ってヘキソース糖の輸送を促進する役割を担う14種類のヘキソース輸送体からなるGLUT輸送体ファミリーの一員です。GLUT1は、このファミリーの中で最も豊富に発現しており、ほぼすべての細胞種において基礎的なグルコース輸送を維持していると考えられています。低酸素状態に対するGLUT1レベルは、mRNAレベルとタンパク質レベルの両方で変化し、増加することが示されています。[ 9 ]さらに、GLUT1の輸送は、これらの低酸素状態下で増加することが示されています。細胞外から細胞内環境へ糖を輸送する役割を担うGLUT1は、GLUTファミリーの他のメンバーとともに、細胞の解糖代謝の速度制御因子となり得ます。低酸素腫瘍の場合、GLUT1レベルが増加すると、細胞へのグルコース流入が増加し、解糖速度が上昇するため、転移のリスクが高まります（後述）。[ 10 ]
ヘキソキナーゼ（HK）は、解糖経路で最初にグルコースをATP依存性リン酸化反応によってグルコース-6-リン酸に変換する酵素です。解糖が進行するために重要なヘキソキナーゼ反応は、後続のステップのためにグルコースを活性化します。低酸素腫瘍では、ヘキソキナーゼmRNA量とタンパク質レベルが著しく増加します。[ 11 ]ヘキソキナーゼ2の発現増加は、場合によっては10倍近くになり、GLUT1による取り込みの増加に続いて、解糖経路を通るグルコースの流れを増加させます。[ 12 ]
ホスホグルコースイソメラーゼ（PGI）は、解糖系と糖新生経路の両方に関与するハウスキーピング細胞質酵素です。グルコース6-リン酸とフルクトース6-リン酸の相互変換を触媒する役割を担っています。細胞外では、PGIは自己分泌運動因子（AMF）として知られており、有糸分裂促進、運動促進、分化機能、腫瘍の進行および転移を引き起こします。[ 13 ] HIF-1誘導メカニズムによってPGIが活性化されると、グルコース6-リン酸からフルクトース6-リン酸への変換が増加し、癌転移中の細胞運動性および浸潤にも寄与します。
6-ホスホフルクト-2-キナーゼ/フルクトース2,6-ビスホスファターゼ（PFKFB）は、解糖系の中間体であるフルクトース-1,6-ビスリン酸のレベルを制御する二機能性ATP依存性酵素ファミリーに属します。HIF-1誘導によるこれらの酵素（PFK-2/FBPase-2）の発現は、フルクトース-2,6-ビスリン酸のバランスを変化させ、これがホスホフルクトキナーゼ1（PFK-1）のアロステリック活性化因子として重要な役割を果たします。PFK-1は、解糖系の最も重要なステップの1つを制御する酵素です。PFK-1の調節は、ATPの阻害効果の結果として、細胞のエネルギー状態によっても媒介されます。 HIF-1によるPFK-2/FBPase-2の発現の結果、がん細胞内のフルクトース-2,6-ビスリン酸の量が増加し、PFK-1が活性化され、フルクトース-6-リン酸をフルクトース-1,6-ビスリン酸に変換する解糖フラックスが増加します。フルクトース-2,6-ビスリン酸による解糖のallosteric調節により、がん細胞は生体エネルギーと生合成の要求に合わせて解糖バランスを維持することができます。[ 14 ]
フルクトース-1,6-ビスリン酸アルドラーゼ（ALDO）は、アルドラーゼA、B、Cを含むファミリーに属します。解糖系において、アルドラーゼ酵素はフルクトース-1,6-ビスリン酸をグリセルアルデヒド-3-リン酸（GAP）とジヒドロキシアセトンリン酸（DHAP）を含む2つの3炭素分子に切断するという点で独特です。低酸素条件下でHIF-1を介してアルドラーゼAが発現すると、フルクトース-2,6-ビスリン酸からグリセルアルデヒド-3-リン酸とジヒドロキシアセトンリン酸への触媒作用が増加し、解糖フラックスが増加します。[ 15 ]
解糖系酵素であるグリセルアルデヒド-3-リン酸デヒドロゲナーゼ（GAPDH）は、グリセルアルデヒド-3-リン酸（GADP）を1,3-ビスホスホグリセリン酸（1,3BPG）に酸化変換する役割を担っています。血管内皮細胞では、約24時間の低酸素状態の後、グリセルアルデヒド-3-リン酸デヒドロゲナーゼの発現が最大（4～5倍）に増加します。[ 16 ]グリセルアルデヒド-3-リン酸デヒドロゲナーゼの正確な活性化メカニズムについては、さまざまなモデルが提案されています。
低酸素症は、マウス肝癌細胞（Hepa 1c1c7）においてホスホグリセリン酸キナーゼ1（PGK-1）mRNAの10倍の蓄積を誘導することが示されている。ホスホグリセリン酸キナーゼ1は、1,3-ビスホスホグリセリン酸（1,3-BPG）を3-ホスホグリセリン酸（3-PG）に変換する酵素であり、ADPからATPを生成する。HIF-1による遺伝子発現の誘導は、芳香族炭化水素受容体核トランスロケーター（ARNT1）の存在に依存すると考えられている。ArntのN末端領域とHIF-1は、ホスホグリセリン酸キナーゼ1の転写を誘導するために協調して働くと考えられている。[ 17 ]
ホスホグリセリン酸ムターゼB（PGM-B）は、3-ホスホグリセリン酸（3PG）を2-ホスホグリセリン酸（2PG）に変換する後期の解糖酵素の1つです。胎児ラット肺線維芽細胞を低酸素状態に曝露する研究では、タンパク質レベルとmRNAレベルの両方が2～3倍に増加することが示されました。増加したレベルは、他の多くの解糖酵素と同様に、転写レベルで制御されているようです。最大アップレギュレーションは16時間後に示され、細胞の低酸素への適応のための解糖フラックスの増加に寄与する役割を裏付けています。[ 18 ]
エノラーゼ1（α-エノラーゼとも呼ばれる）はENOA遺伝子によってコードされ、解糖経路で2-ホスホグリセリン酸をホスホエノールピルビン酸に変換する役割を担っています。エノラーゼ1の過剰発現とその翻訳後修飾は、癌の診断と予後に関して有用である可能性があります。翻訳後修飾の正確な役割は完全には解明されていませんが、特定の癌細胞型間でパターンが示されており、機能、局在、免疫原性に重要な影響を与える可能性があることが示唆されています。[ 19 ] 解糖フラックスと嫌気性エネルギー産生を促進する役割に加えて、特定の液性および細胞性免疫応答を誘導することが示されています。あらゆるレベルで、低酸素誘導性のエノラーゼ1の過剰発現は、最も直接的な嫌気性呼吸の増加を含め、低酸素性腫瘍において重要な役割を担っている可能性があります。
HIF-1によって活性化されるピルビン酸キナーゼMには、PKM1およびPKM2として知られる複数のアイソフォームが存在する。ピルビン酸キナーゼは、ホスホエノールピルビン酸をピルビン酸に変換し、ADPからATPを生成することが示されている。ピルビン酸キナーゼは、ホスホフルクトキナーゼ1とともに、フルクトース-2,6-ビスリン酸によってアロステリックに活性化される。がん細胞では、ピルビン酸キナーゼM2がHIF-1αと直接相互作用し、HIF-1の結合と低酸素応答エレメントへのp300のリクルートメントを促進することが示されている。この正のフィードバックループは、HIF-1の転写活性化とグルコース代謝への増幅効果につながる。[ 20 ]
ピルビン酸キナーゼM2は、様々な並列、フィードフォワード、正および負のフィードバック機構に関与し、がん代謝の主要な調節因子としてしばしば考えられています。ピルビン酸キナーゼM1とピルビン酸キナーゼM2の遺伝的差異は、531個のアミノ酸のうちわずか22個であり、これは大きな違いを生み出します。ピルビン酸キナーゼM2の代謝活性は、アセチル化、酸化、リン酸化、水酸化、SUMO化などの翻訳後修飾によって調節されます。これらの様々な修飾により、代謝活性のある四量体から不活性な単量体へと移行することがあります。よく知られているEGFR活性化細胞外シグナル調節キナーゼ2（ERK2）と死関連タンパク質キナーゼは、いずれもピルビン酸キナーゼM2に結合して直接リン酸化することで、解糖経路の活性を高めることが示されています。[ 21 ]固形腫瘍に見られる低酸素状態では、ピルビン酸キナーゼM2が嫌気性エネルギー産生を促進する上で大きな役割を果たしている。
ピルビン酸デヒドロゲナーゼは解糖経路に直接関与し、ピルビン酸をアセチルCoAに変換してTCAサイクルに導入する役割を担っています。TCAサイクルは直接酸素を必要としませんが、好気性条件下では電子伝達系によってNADHからNAD+へのサイクルが行われます。低酸素腫瘍などで見られるような嫌気性条件下では、電子伝達系の機能が欠如しているため、TCAサイクルによるATP産生はごくわずかです。解糖系で生成されたピルビン酸をTCAサイクルから遠ざけるために、低酸素状態に応じてピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼが過剰発現します。ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼは解糖系酵素ではなく、むしろ解糖系の調節因子です。低酸素状態においてHIF-1によって転写的に活性化されるピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼは、ピルビン酸デヒドロゲナーゼのE1サブユニットをリン酸化し、最終的にその機能を抑制する役割を担っています。[ 22 ]この特定の経路を阻害することで、解糖産物はミトコンドリアTCAサイクルから乳酸脱水素酵素へと導かれる。[ 23 ]
乳酸脱水素酵素 A (LDH-A) の活性化発現は、ピルビン酸脱水素酵素キナーゼによって媒介されるピルビン酸脱水素酵素の不活性化と並行しています。リン酸化後のピルビン酸脱水素酵素の不活性化と乳酸脱水素酵素 A の発現増加により、ピルビン酸はミトコンドリア TCA サイクルから外れます。多くの異なる腫瘍タイプで乳酸脱水素酵素 A は高レベルで見つかり、予後不良や転移能の増大と関連付けられています[ 24 ]乳酸産生の高レベルは、乳酸が低酸素腫瘍で見られる攻撃的な挙動に何らかの影響を与えているかどうかという疑問を提起します。
低酸素状態の腫瘍では、ほぼすべての解糖系酵素の発現増加がみられる。これらのタンパク質の過剰発現はHIF-1によって媒介され、正常な細胞代謝を完全に変化させる。ミトコンドリア酸化速度の低下に伴い、乳酸とプロトンが蓄積し始める。低酸素状態の腫瘍細胞に見られるように、高レベルの解糖と乳酸産生は、酸素が存在する場合でも癌細胞の特徴である。
腫瘍細胞の酸性化を緩和するために、HIF-1活性化の下流で炭酸脱水酵素が再び高発現しているようです。これらの酵素は、二酸化炭素を重炭酸イオンとプロトンに可逆的に水和する反応を触媒します。また、細胞外環境を酸性化し、細胞内コンパートメントをわずかにアルカリ性に保つことで、腫瘍細胞の生存に貢献しています。[ 25 ]低酸素状態の腫瘍細胞からの乳酸は、炭酸脱水酵素9とナトリウム-水素交換体1 MCT4によって周囲の環境に排出されます。局所の好気性癌細胞がこの乳酸を取り込んで代謝共生を形成すると考えられています。[ 26 ]
がん細胞（低酸素状態と正常酸素状態の両方）は、酸化的リン酸化から解糖系の変化への大きな代謝シフトの結果として、大量の乳酸を産生することが一般的に認められています。放出された高レベルの乳酸は、腫瘍細胞の免疫回避に寄与します。活性化T細胞は解糖系をエネルギー源として利用するため、自身の乳酸レベルを調節する必要があります。従来は分泌法によって行われていましたが、乳酸が豊富な環境にある免疫細胞は、濃度勾配のために自身の乳酸を排出することができません。白血球は乳酸によって窒息する可能性があり、細胞外pHが低いと細胞傷害性T細胞の機能も低下する可能性があると考えられています。[ 27 ]
内皮細胞では、乳酸が血管内皮増殖因子（VEGF）の産生を刺激し、乳酸誘導性血管新生の結果として細胞遊走を促進することも示されている[ 28 ]。最近の研究では、内皮細胞におけるMCT-1による乳酸の取り込みがNF-κBの活性化を刺激し、その結果IL-8の発現を促進することも明らかになった。MCT-4を介した腫瘍細胞からの乳酸の放出は、IL-8依存性メカニズムを介して血管新生と腫瘍増殖を刺激するのに十分であった。
乳酸はヒアルロン酸産生を増加させ、CD44の発現上昇につながる能力があることが実証されている。ヒアルロン酸は、細胞外マトリックスの完全性を維持し、細胞間相互作用を調節するために重要なグリコサミノグリカンポリマーである。ヒアルロン酸は、カベオリンに富む脂質ラフトに固定されているCD44によって細胞表面に繋がれている。ヒアルロン酸の切断とさらなる分解は、それぞれHyal2とHyal1によって促進される。 [ 29 ] 癌の周囲のヒアルロン酸レベルの上昇は、細胞の増殖と運動性の促進につながる。ヒアルロン酸代謝に関与する線維芽細胞の遺伝子に対する乳酸感受性応答エレメントが同定されている。
最後に、乳酸濃度が放射線抵抗性と正の相関関係にあることも注目に値する。電離放射線や多くの化学療法剤を含む多くの抗がん療法は、活性酸素種の過剰産生を利用してゲノム不安定性を引き起こす。乳酸は抗酸化物質として、活性酸素種のレベルを低下させ、放射線や化学療法に対する抵抗性を高める可能性がある。[ 30 ]
低酸素腫瘍の低pHは、高レベルの乳酸によって生じ、隣接する非癌性組織を破壊することで腫瘍細胞の浸潤を促進すると考えられている。[ 31 ]弱アルカリ性の細胞内pHを維持する炭酸脱水酵素9は、細胞外空間から炭酸塩を除去することで、細胞周囲を酸性化させる。さらに、低酸素腫瘍細胞からのプロトンポンプ作用により、周囲のpHはさらに低下する。全く別の点として、上記で簡単に述べたように、ホスホグルコースイソメラーゼの自己分泌機能も細胞運動性と転移を促進する。
低酸素状態の腫瘍細胞はエネルギー恒常性を維持するために大量のグルコースを消費するため、腫瘍は資源を最も効率的に利用する方法を見出した。低酸素状態の腫瘍の解糖最終産物である乳酸は、低酸素誘導性トランスポーターであるモノカルボン酸トランスポーター4（MCT4）によって低酸素細胞外に輸送される。細胞外空間に放出された遊離乳酸は、好気性細胞の表面に存在する非低酸素誘導性トランスポーターであるモノカルボン酸トランスポーター1（MCT1）によって取り込まれる。このトランスポーターにより、好気性癌細胞は乳酸を効率的に取り込み、酸素依存的に発現する乳酸脱水素酵素B（LDH-B）によってピルビン酸に変換し、エネルギー源として利用することができる。これにより、これらの細胞は大量のグルコースを必要としなくなり、低酸素状態の細胞が利用可能な資源の大部分を取り込むことができるようになる。
腫瘍細胞は、酸素供給の地域的な変動に適応する驚くべき能力も示しています。がん細胞は、ある時点では低酸素状態になり、次の時点では好気性になる能力を示します。[ 32 ]これは、酸素化の周期的な変動を示しており、乳酸産生状態と乳酸消費状態の間の代謝共生の動的な調節を示唆しています。
腫瘍は急速な増殖の要求を満たすために、栄養供給が枯渇する中で完全な娘細胞の合成を支える方法を見つけなければなりません。細胞の成長、増殖、生存能力を損なうことなく、高分子合成の前駆体の生産を調整し、細胞の生体エネルギーを維持する必要があります。これを行う方法の1つは、グルコース-6-リン酸などの解糖中間体をペントースリン酸経路にシャッフリングしてリボース-5-リン酸とNADPHを生成することです。リボース-5-リン酸はヌクレオチド生成の中間体として機能し、低酸素腫瘍細胞における解糖とヌクレオチド合成の間のつながりを提供します。正常酸素条件下で解糖が非常に活発な場合、NADPHは抗酸化反応のメディエーターとして機能し、細胞を酸化損傷から保護します。[ 33 ]
酸素の有無は、電離放射線が腫瘍細胞と正常細胞の細胞死を引き起こすことに強い影響を与える。[ 34 ]これは酸素効果と呼ばれる。低酸素状態では、細胞はHIF-1を介したメカニズムによって放射線抵抗性を獲得することが示されている。この問題を克服するために、放射線腫瘍医は、同時統合ブースト強度変調放射線療法（SIB-IMRT）などの強力なツールとアプローチを開発してきた。SIB-IMRTは、悪性腫瘍の小さな標的部分に放射線の追加線量を照射することを可能にする。また、低酸素選択性細胞毒素/薬剤、HIF-1阻害剤も開発されている。[ 35 ] さらに、イオンビーム療法、特に炭素イオンを用いて低酸素腫瘍を治療することも可能。[ 36 ]イオンによる損傷は直接的であるため、OER（酸素増強比）は1であり、酸素の影響は重要ではない。
低酸素症関連治療介入の重要なアプローチは、腫瘍の低酸素サブボリュームに高線量の放射線を照射する、線量ペインティングと呼ばれる手順です。[ 37 ]しかし、大きな課題の1つは、腫瘍の低酸素症を検出するための臨床的に適用可能な方法が不足していることです。[ 38 ]そのため、陽電子放出断層撮影（PET）や磁気共鳴画像法（MRI）などの非侵襲的な低酸素症検出方法の評価は、ここ数年集中的に研究されてきました。PETイメージングは臨床使用において好ましい方法であり、[ 39 ]腫瘍の低酸素症イメージングのために最も研究されているPET放射性トレーサーは、18F- FMISO、18F-EF5、18F -FAZA、および18F-HX4です。[ 40 ]低酸素症PETに基づく線量ペインティングの実現可能性は、すでにいくつかの介入臨床試験で評価されています。[ 41 ] [ 42 ]
生体還元性プロドラッグは、このような細胞への対処において重要な役割を果たします。低酸素活性化プロドラッグとして、酸素欠乏状態の腫瘍細胞を選択的に死滅させることができるからです。例としては、チラパザミンやエボホスファミドなどが挙げられます。このような条件下での腫瘍の研究は、LH グレイ博士によって開拓されました。
腫瘍低酸素症に対処するために、いくつかの手法が取られてきました。一部の企業は低酸素環境で活性化する薬剤の開発を試み（Novacea, Inc.、Proacta, Inc.、Convert Pharmaceuticals、Threshold Pharmaceuticals, Inc.）、他の企業は現在、腫瘍低酸素症を軽減することを目指しています（Diffusion Pharmaceuticals, Inc.、NuvOx Pharma, LLC）。[ 45 ]
低酸素環境で活性化する薬剤の開発を試みた企業は複数あります。これらの薬剤候補は、腫瘍では一般的だが正常組織ではまれな低酸素レベルを標的としています。腫瘍の低酸素領域は一般的に従来の化学療法剤を回避し、最終的に再発につながります。文献では、低酸素は予後不良と関連していることが示されており、癌の進行と治療反応の決定要因となっています[ 43 ]。いくつかの総説記事では、低酸素細胞毒素（低酸素活性化プロドラッグ）の現状をまとめています。[ 46 ] [ 47 ] [ 48 ]低酸素環境で活性化する薬剤を試みた企業には、Novacea, Inc.、Proacta、Convert Pharmaceuticals、Threshold Pharmaceuticalsなどがあります。[ 45 ] Novacea Incは、低酸素活性化薬剤の開発を中止しました。[ 49 ] Proactaの薬剤PR610は、毒性のため第I相臨床試験に失敗しました。[ 50 ] Threshold Pharmaceuticals は、第 III 相試験で統計的に有意な全生存期間を示せなかったため、低酸素活性化プロドラッグ TH-302 の販売を中止した。[ 51 ]
2025年現在、Convert Pharmaceuticals社のDNAアルキル化剤CP506 [ 52 ]は、進行中の臨床試験中の 唯一の低酸素活性化プロドラッグであると思われる。[ 45 ]
ビタミンB3の活性型であるナイアシンアミドは、腫瘍の血流を増加させ、それによって腫瘍の低酸素状態を軽減することにより、化学療法および放射線療法の増感剤として作用します。ナイアシンアミドはまた、放射線または化学療法によって誘発されたDNA鎖切断の再結合に関与する酵素であるポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ(PARP-1)を阻害します。[ 53 ] 2016年8月現在、この適応症に対する臨床試験は実施されていないようです。
腫瘍低酸素症の治療に対する別のアプローチは、酸素拡散促進化合物を使用して腫瘍の低酸素領域を再酸素化することです。酸素拡散促進化合物の開発元であるDiffusion Pharmaceuticals 社は、新たに多形性膠芽腫と診断された 59 人の患者を対象に、主力化合物であるトランスナトリウムクロセチン酸塩(TSC) を第 II 相臨床試験で試験しました。[ 54 ] 第 II 相試験の結果、TSC を全量投与した患者の 36% が 2 年生存しており、標準治療の過去の生存率 27% ～ 30% と比較して高いことが示されました。[ 55 ] この試験の主要評価項目は、全生存率ではなく、2 年生存率でした。[ 54 ]
腫瘍低酸素症を軽減するように設計された開発中の別の薬剤は、NuvOx Pharma社のNVX-108です。NVX-108は、パーフルオロカーボンであるドデカフルオロペンタン（DDFPe）の製剤です。NVX-108は静脈注射され、肺を通過して酸素を取り込み、その後動脈を通過して低酸素組織の存在下で酸素を放出します。新たに診断された多形性膠芽腫を対象とした第Ib/II相臨床試験が進行中です。[ 56 ]初期の結果では腫瘍低酸素症の改善が示されており、試験は引き続き進行中です。[ 57 ]
低酸素症を標的とする別のアプローチは、特定の標的化分子でコーティングまたは搭載されたナノ粒子を使用することです。ヒアルロン酸CD44経路による癌および癌転移の標的化は以前に研究されていますが、Almoustafaらは、ヒアルロン酸でコーティングされたナノ粒子でCD44受容体を標的にすると、遊離薬および非標的化ナノ粒子と比較してドキソルビシンに対する薬剤耐性が低下することを実証しました。しかし、in vitroおよびin vivoでの低酸素症モデルを使用した前臨床研究をさらに実施する必要があります。[ 58 ]