Loading article…
 | |
| 臨床データ | |
|---|---|
| 発音 | / ˌ l ɛ n ə ˈ l ɪ d oʊ m aɪ d / |
| 商号 | レブラミド、リナミド、その他 |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a608001 |
| ライセンスデータ | |
| 妊娠 カテゴリー |
|
投与経路 | 経口摂取 |
| ATCコード |
|
| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 未定 |
| タンパク質結合 | 30% |
| 代謝 | 未定 |
| 消失半減期 | 3時間 |
| 排泄 | 腎臓（67% 変化なし） |
| 識別子 | |
| |
| CAS番号 |
|
| パブケム CID |
|
| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
|
| ドラッグバンク |
|
| ケムスパイダー |
|
| ユニ |
|
| ケッグ |
|
| チェムBL |
|
| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
|
| ECHA 情報カード | 100.218.924 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ１３Ｈ１３Ｎ３Ｏ３ |
| モル質量 | 259.265 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
|
| キラリティー | ラセミ混合物 |
| |
| |
| （確認する） | |
レナリドミドは、レブラミドなどのブランド名で販売されており、多発性骨髄腫、くすぶり型骨髄腫、骨髄異形成症候群（MDS）の治療に使用される薬剤です。 [8]多発性骨髄腫の場合、第一選択薬であり、デキサメタゾンと併用されます。[8]経口摂取します。[8]
一般的な副作用としては、下痢、かゆみ、関節痛、発熱、頭痛、睡眠障害などがあります。[8]重篤な副作用としては、血小板減少、白血球減少、血栓などがあります。[8]腎臓に問題のある人は用量を調整する必要がある場合があります。[8]レナリドミドは、重篤な先天異常を引き起こすことが知られているサリドマイド と近縁であるため、妊娠中に使用すると胎児に悪影響を与える可能性が非常に高くなります。[8]
レナリドミドは、免疫調節イミド薬（IMiD）またはセレブロンE3リガーゼモジュレーターとして知られる薬剤のクラスに属し、これにはサリドマイドとその類似体が含まれます。[9]リンパ球では、これらの薬剤はE3ユビキチンリガーゼを標的とし、その特異性を変化させて新しい標的を含めます。[9]これにより、IKZF1、IKZF3、CSNK1A1などのいくつかの疾患関連タンパク質が急速に分解されます。[9]
レナリドミドは2005年に米国で医療用として承認されました。[8]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[10]
医療用途
多発性骨髄腫
レナリドミドは多発性骨髄腫の治療に使用されます。[11]これはサリドマイドのより強力な分子類似体であり、アポトーシスの誘導を通じて腫瘍の血管新生、腫瘍分泌サイトカイン、および腫瘍の増殖を阻害します。[12] [13] [14]
レナリドミドは、完全奏効または「非常に良好な部分奏効」を誘発するのに効果的であり、無増悪生存率を改善します。骨髄腫の治療にレナリドミドを投与された患者によく見られる有害事象には、好中球減少症、深部静脈血栓症、感染症、その他の血液悪性腫瘍のリスク増加などがあります。[15]二次性原発性血液悪性腫瘍のリスクは、再発性または難治性の多発性骨髄腫にレナリドミドを使用することの利点を上回りません。[16]レナリドミドを投与された患者では、自家移植用の幹細胞を動員することがより困難になる可能性があります。 [12]
2006年、レナリドミドは、少なくとも1回の治療歴がある多発性骨髄腫患者を対象に、デキサメタゾンとの併用で米国食品医薬品局（FDA）の承認を受けました。 [17] 2017年、FDAは、自家幹細胞移植後の多発性骨髄腫患者に対するレナリドミド単独の維持療法（デキサメタゾンなし）として承認しました。[18]
2009年、英国国立医療技術評価機構は、イングランドとウェールズで2種類以上の治療を受けた多発性骨髄腫患者の治療選択肢として、レナリドミドとデキサメタゾンの併用を承認する最終評価決定を発表しました。[19]
レナリドミドと他の薬剤の併用が評価された。レナリドミドとデキサメタゾンの併用と、ボルテゾミブとレナリドミドとデキサメタゾンの継続投与は、全生存率の延長につながる可能性が高いことがわかった。[20]
骨髄異形成症候群
レナリドミドは、2005年12月にFDAにより、染色体5q欠失症候群（5q-症候群）を有する低または中等度1リスクの骨髄異形成症候群の患者を対象に、追加の細胞遺伝学的異常の有無にかかわらず、承認されました。[21] [22] [23]レナリドミドは、5q欠失症候群を有するが他の細胞遺伝学的異常はなく、赤血球輸血に依存しており、他の治療選択肢が不十分または不適切であることが判明した低または中等度1リスクの骨髄異形成症候群の患者に使用するために、2013年6月17日に欧州医薬品庁によって承認されました。[24]
マントル細胞リンパ腫
レナリドミドは、少なくとも2回の治療（そのうちの1回にはボルテゾミブという薬剤が含まれていなければならない）後にマントル細胞リンパ腫が再発または進行した患者に対する専門薬局での流通を必要とする専門薬としてFDAに承認されている。[6]
ALアミロイドーシス
レナリドミドはALアミロイドーシスの治療薬としてFDAによって特に承認されていないが、デキサメタゾンと組み合わせてALアミロイドーシスの治療に使用されることがある。[25]
副作用
レナリドミドには、胎児毒性に加えて、血液毒性（好中球減少症および血小板減少症を含む）および血栓塞栓症の黒枠警告がある。[6]重篤な副作用には、血栓症、肺塞栓症、肝毒性、および好中球減少症および血小板減少症を引き起こす骨髄毒性がある。骨髄抑制は主要な用量制限毒性であるが、サリドマイドには当てはまらない。[26]
レナリドミドは、二次性悪性腫瘍、重篤な皮膚反応、過敏症反応、腫瘍崩壊症候群、腫瘍フレア反応、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症などの副作用を伴う可能性がある。[6]
催奇形性
レナリドミドは、催奇形性があることが知られているサリドマイドと関連している。サルの試験では、レナリドミドも同様に催奇形性があることが示唆されている。[27]妊娠中の人や治療中に妊娠する可能性のある人には処方できない。[1]このため、この薬は米国では、リスク評価および軽減戦略と組み合わせた制限された流通システムを通じてのみ入手可能である。妊娠する可能性のある人は、治療中およびレナリドミドによる治療を中止してから少なくとも4週間は、少なくとも2種類の確実な避妊法を使用する必要があります。 [6] [28]
静脈血栓塞栓症
レナリドミドは、その親化合物であるサリドマイドと同様に、静脈血栓塞栓症を引き起こす可能性があり、使用に伴う潜在的に重篤な合併症です。多発性骨髄腫患者でサリドマイドまたはレナリドミドをデキサメタゾン、メルファラン、またはドキソルビシンと併用した場合、静脈血栓塞栓症の発生率が高いことがわかっています。[29]
スティーブンス・ジョンソン症候群
2008年3月、米国食品医薬品局（FDA）は、安全性の問題の可能性について調査中の処方薬20種のリストにレナリドミドを含めました。この薬は、生命を脅かす皮膚疾患であるスティーブンス・ジョンソン症候群の発症リスクを高める可能性があるとして調査されました。[30]
FDAの継続的な安全性審査
2011年、FDAは臨床試験の継続的レビューを開始し、急性骨髄性白血病やB細胞リンパ腫などの癌の発症リスクが上昇することが判明したが[31]、患者に対してレナリドミドによる治療を中止するよう勧告しなかった[32] 。
作用機序
レナリドミドは、DNA結合タンパク質1（DDB1）、カリン4a（CUL4A）、カリン1調節因子（ROC1）、セレブロン（CRBN）からなる複合体であるCRL4 CRBN E3ユビキチンリガーゼの基質特異性を変化させます。 [9]セレブロンは複合体の基質アダプターであり、薬剤の主な分子標的です。[9]レナリドミドによる治療は、リガーゼ複合体の標的を変更します。[9]その後、タンパク質IKZF1、IKZF3、およびCK1αが複合体にリクルートされ、ユビキチン化され、プロテアソームによって分解されます。[9]
IKZF1とIKZF3は悪性形質細胞に必須の転写因子である。 [33]特に、IKZF3が失われると、インターフェロン調節因子4（IRF4）の発現が減少する。[9] IRF4は多くの癌促進遺伝子のマスターレギュレーターであり、多発性骨髄腫の生存に必要である。[9]
IKZF1とIKZF3の喪失は、インターロイキン2とインターフェロンガンマの発現と分泌の増加をもたらし、 T細胞とNK細胞からの局所免疫応答を刺激する。[33]
合成
レナリドミドの最初の合成はセルジーン社が出願した特許で公開されました。[34]
メチル2-メチル-3-ニトロベンゾエートをN-ブロモスクシンイミドで臭素化し、生成物をグルタミンの環状誘導体である3-アミノピペリジン-2,6-ジオンで処理してラクタムを形成する。その後、触媒水素化によりレナリドミドが得られる。[35]
歴史
社会と文化
法的地位
レナリドミドは2005年に米国で医療用として承認されました。[8]
経済
2012年現在、米国の平均的な人の場合、レナリドミドの年間費用は163,381ドルです。[更新が必要] [31]レナリドミドは2018年にセルジーン社に約97億ドルの利益をもたらしました。 [36]
2013年、英国国立医療技術評価機構（NICE）は、イングランドとスコットランドにおける「骨髄疾患である骨髄異形成症候群（MDS）の特定のタイプの患者の治療」に対するレナリドミドの使用を拒否し、セルジーン社は「骨髄疾患である骨髄異形成症候群（MDS）の特定のタイプの患者の治療に使用するレナリドミドの月額3,780ポンド（ 5,746.73米ドル）の価格を正当化する十分な証拠を提示していない」と主張した。[37]
オーストラリアでは、21日間のレナリドミド錠25mgの投与にメディケア2,397豪ドルかかるが、医薬品給付制度により患者が支払うのは30豪ドルのみである。[38]
参考文献
- ^ ab 「妊娠中のレナリドミド（レブラミド）の使用」。Drugs.com。2020年3月13日。2020年10月9日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2020年8月13日閲覧。
- ^ 「FDA提供のブラックボックス警告付き全医薬品リスト（全結果のダウンロードとクエリの表示リンクを使用してください。）」nctr-crs.fda.gov . FDA . 2023年10月22日閲覧。
- ^ 「LENALIDOMIDE VIATRIS (Alphapharm Pty Ltd)」.保健高齢者福祉省. 2022年11月13日時点のオリジナルよりアーカイブ。2023年4月1日閲覧。
- ^ “Lenalidomide Sun/Lenalidomide Rbx/Lenalidomide Ran (Sun Pharma ANZ Pty Ltd)”. Department of Health and Ages Care . 2023年3月18日時点のオリジナルよりアーカイブ。2023年4月1日閲覧。
- ^ Anvisa (2023 年 3 月 31 日)。 「RDC No. 784 - Listas de Substâncias Entorpecentes、Psicotropicas、Precursoras e Outras sob Controle Especial」[大学理事会決議 No. 784 - 特別管理下の麻薬、向精神薬、前駆体、およびその他の物質のリスト] (ブラジルポルトガル語)。Diário Oficial da União (2023 年 4 月 4 日発行)。 2023年8月3日のオリジナルからアーカイブ。2023 年8 月 15 日に取得。
- ^ abcde 「DailyMed - Revlimid- lenalidomide capsule」。dailymed.nlm.nih.gov。2020年2月16日時点のオリジナルよりアーカイブ。2019年10月27日閲覧。
- ^ 「Revlimid EPAR」。欧州医薬品庁。2007年6月14日。 2024年7月2日閲覧。
- ^ abcdefghi 「専門家のためのレナリドミドモノグラフ」。Drugs.com。2016年3月4日時点のオリジナルよりアーカイブ。2019年10月27日閲覧。
- ^ abcdefghi Fink EC、Ebert BL（2015年11月）。「レナリドミド活性の新しいメカニズム」。Blood。126 （ 21 ）：2366–2369。doi ： 10.1182 / blood -2015-07-567958。PMC 4653765。PMID 26438514。
- ^ 世界保健機関(2023).必須医薬品の選択と使用 2023: ウェブ付録 A: 世界保健機関の必須医薬品モデルリスト: 第 23 リスト (2023)。ジュネーブ: 世界保健機関。HDL : 10665 /371090。WHO /MHP/HPS/EML/2023.02。
- ^ Armoiry X 、Aulagner G、Facon T (2008 年 6 月)。「多発性骨髄腫の治療におけるレナリドミド: レビュー」。Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics。33 ( 3): 219–26。doi : 10.1111 /j.1365-2710.2008.00920.x。PMID 18452408。S2CID 1228171 。
- ^ ab Li S, Gill N, Lentzsch S (2010年11月). 「がん治療におけるIMiDsの最近の進歩」Current Opinion in Oncology 22 ( 6): 579–85. doi :10.1097/CCO.0b013e32833d752c. PMID 20689431. S2CID 205547603.
- ^ Tageja N (2011 年 3 月). 「レナリドミド - メカニズム特性に関する最新の理解」.抗がん剤と医薬品化学. 11 (3): 315–26. doi :10.2174/187152011795347487. PMID 21426296.
- ^ Kotla V, Goel S, Nischal S, Heuck C, Vivek K, Das B, et al. (2009年8月). 「血液悪性腫瘍におけるレナリドミドの作用機序」. Journal of Hematology & Oncology . 2:36 . doi : 10.1186/1756-8722-2-36 . PMC 2736171. PMID 19674465.
- ^ Yang B, Yu RL, Chi XH, Lu XC (2013). 「多発性骨髄腫に対するレナリドミド治療：ランダム化比較試験の系統的レビューとメタ分析」. PLOS ONE . 8 (5): e64354. Bibcode :2013PLoSO...864354Y. doi : 10.1371/journal.pone.0064354 . PMC 3653900. PMID 23691202 .
- ^ Dimopoulos MA、Richardson PG、Brandenburg N、Yu Z 、 Weber DM、Niesvizky R、他 (2012 年 3 月)。「レナリドミド治療を受けた再発性または難治性多発性骨髄腫患者の二次性悪性腫瘍のレビュー」。Blood。119 ( 12 ) : 2764–7。doi : 10.1182/blood-2011-08-373514。PMID 22323483。
- ^ 「FDA、多発性骨髄腫患者を対象に、デキサメタゾンとの併用でレナリドミド経口カプセル（レブラミド）の使用を承認」。米国食品医薬品局（FDA）。2006年6月29日。2011年11月25日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2015年10月15日閲覧。
- ^ 「レナリドミド（レブラミド）」。米国食品医薬品局（FDA）。2017年2月22日。2020年8月13日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2020年8月13日閲覧。
- ^ 「REVLIMID、イングランドとウェールズの国民保健サービス（NHS）での使用について、国立医療技術評価機構（NICE）から肯定的な最終評価決定を受ける」ロイター2009年4月23日。2009年6月24日時点のオリジナルよりアーカイブ。
- ^ Piechotta V、Jakob T、Langer P、Monsef I、Scheid C、Estcourt LJ、et al. (Cochrane Haematology Group) (2019年11月)。「移植不適格多発性骨髄腫の成人に対する第一選択治療としてのボルテゾミブ、レナリドミド、サリドマイドの複数薬剤併用：ネットワークメタ分析」。コクラン ・システマティック・レビュー・データベース。2019 (11)。doi : 10.1002/14651858.CD013487。PMC 6876545。PMID 31765002。
- ^ List A、Kurtin S、Roe DJ、Buresh A、Mahadevan D、Fuchs D、et al. (2005 年 2 月)。「骨髄異形成症候群におけるレナリドミドの有効性」。The New England Journal of Medicine。352 ( 6): 549–57。doi : 10.1056 / NEJMoa041668。PMID 15703420。
- ^ List AF (2005 年 8 月)。「骨髄異形成症候群 ( MDS) の治療における IMiDs に関する新たなデータ」。Seminars in Oncology。32 (4 Suppl 5): S31-5。doi : 10.1053 /j.seminoncol.2005.06.020。PMID 16085015 。
- ^ List A、Dewald G、Bennett J、Giagounidis A、Raza A、Feldman E、他 (2006 年 10 月)。「染色体 5q 欠失を伴う骨髄異形成症候群におけるレナリドミド」。The New England Journal of Medicine。355 ( 14): 1456–65。doi : 10.1056/ NEJMoa061292。PMID 17021321。
- ^ 「欧州でレブラミドが骨髄異形成症候群の治療薬として承認」MDSビーコン。2015年9月21日時点のオリジナルよりアーカイブ。2013年6月17日閲覧。
- ^ 「レブラミドとアミロイドーシスAL」（PDF） 。MyelomaUK。 2021年9月27日時点のオリジナル（PDF）よりアーカイブ。 2020年10月3日閲覧。
- ^ Rao KV (2007 年 9 月). 「多発性骨髄腫の治療におけるレナリドミド」. American Journal of Health-System Pharmacy . 64 (17): 1799–807. doi :10.2146/ajhp070029. PMID 17724360.
- ^ 「レブリミド製品特性概要。付録I」(PDF)。欧州医薬品庁。2012年。6ページ。2014年3月1日時点のオリジナルよりアーカイブ(PDF) 。 2014年4月16日閲覧。
- ^ Ness S (2014年3月13日). 「新しい専門薬」. Pharmacy Times . 2014年3月 メンタルヘルス. 80 (3). 2015年9月21日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2015年11月5日閲覧。
- ^ Bennett CL、Angelotta C、 Yarnold PR、Evens AM、Zonder JA、Raisch DW 、他 (2006 年 12 月)。「癌患者におけるサリドマイドおよびレナリドマイド関連血栓塞栓症」。JAMA。296 ( 21): 2558–60。doi : 10.1001 /jama.296.21.2558-c。PMID 17148721 。
- ^ 「2008年1月から3月の間に有害事象報告システム（AERS）から特定された重大なリスクの潜在的兆候/新しい安全性情報」。米国食品医薬品局。2008年3月。2014年4月19日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2019年12月16日閲覧。
- ^ ab Badros AZ (2012年5月). 「骨髄腫におけるレナリドミド - 手間のかかる友人」. The New England Journal of Medicine . 366 (19): 1836–8. doi :10.1056/NEJMe1202819. PMID 22571206.
- ^ 「FDA医薬品安全性情報：レブラミド（レナリドミド）の継続中の安全性レビューと新たな悪性腫瘍の発症リスク増加の可能性」米国食品医薬品局（FDA）。2011年4月。2020年8月13日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2020年8月13日閲覧。
- ^ ab Kulig P, Milczarek S, Bakinowska E, Szalewska L, Baumert B, Machalinski B (2023年2月). 「多発性骨髄腫におけるレナリドミド：耐性機序、現在の治療戦略および将来の展望のレビュー」. Cancers . 15 ( 3): 963. doi : 10.3390/cancers15030963 . PMC 9913106. PMID 36765919.
- ^ 米国特許 5635517、George W Muller、David I Stirling、Roger SC Chen、「アミノ置換 2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソ-および 1,3-ジオキソイソインドリンによる TNFα レベルの低下方法」、1997 年 6 月 3 日発行、Celgene Corp に譲渡
- ^ Ponomaryov Y, Krasikova V, Lebedev A, Chernyak D, Varacheva L, Chernobroviy A (2015). 「抗がん剤レナリドミドの合成のためのスケーラブルで環境に優しいプロセス」複素環式化合物の化学51 (2): 133–138. doi :10.1007/s10593-015-1670-0.
- ^ 「2018年がん治療薬ベストセラートップ10」。遺伝子工学・バイオテクノロジーニュース。2019年4月22日。2019年4月23日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2019年4月25日閲覧。
- ^ 「Revlimid、希少血液がん治療薬としてNICEの承認を拒否される ウォッチドッグのドラフトガイダンスは、セルジーンの薬剤をイングランドとウェールズのNHSで使用することを推奨しない」Pharma News。2013年7月11日。2016年2月13日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2015年11月5日閲覧。
- ^ Care AG、医薬品給付制度（PBS）|、オーストラリア政府保健高齢者ケア省、2023年3月31日時点のオリジナルよりアーカイブ、 2023年3月31日閲覧
