有糸分裂の破局

有糸分裂崩壊という用語の用法の一つは、細胞が欠陥のある有糸分裂を起こし、それを検出したときに起こる腫瘍抑制機構（すなわち、癌細胞の増殖と腫瘍の発生を防ぐ機構）を説明することです。^{[ 5 ]}この機構の定義は、細胞死に関する国際命名委員会によって記述されています。^{[ 6 ] [ 5 ]}この定義によれば、有糸分裂崩壊を起こした細胞は、老化して分裂を停止するか、有糸分裂中に制御された細胞死を起こすか、細胞周期の次のG1期に別の形態の細胞死を起こします。_[ 5 ] ^{[ 3 ]この機構の}機能は、腫瘍形成につながる可能性のあるゲノム不安定性が細胞に蓄積するのを防ぐことです。^{[ 3 ] [ 6 ]}

細胞が有糸分裂中に細胞死を起こす場合、これは有糸分裂死として知られています。^{[ 3 ]} これは、細胞死の時点で細胞内に高レベルのサイクリンB1がまだ存在していることが特徴であり、細胞が有糸分裂を完了しなかったことを示しています。 ^{[ 3 ]}有糸分裂の破局は、細胞周期の間期 に続いてアポトーシスまたは壊死によって細胞が細胞死に至る運命にあることにもつながります。 ^{[ 3 ]} しかし、細胞死のタイミングは、有糸分裂完了後数時間から数年後までと様々であり、放射線療法を受けたヒト組織で観察されています。^{[ 3 ]} 有糸分裂の破局の最もまれな結果は老化であり、細胞は分裂を停止し、細胞がそれ以上増殖できない永久的な細胞周期停止に入ります。^{[ 3 ]}

有糸分裂カタストロフィーという用語の別の用法は、有糸分裂中に起こる細胞死の様式を説明することです。^{[ 2 ]} この細胞死は、機能不全のDNA構造チェックポイントまたは機能不全の紡錘体形成チェックポイントの存在下でのDNA損傷の蓄積によって発生する可能性があります。^{[ 2 ]} 有糸分裂カタストロフィー死を経る細胞は、アポトーシスなどの従来の死経路の経路の活性化を欠く可能性があります。^{[ 7 ]} 有糸分裂カタストロフィーのより最近の定義では、これを真の細胞死メカニズムを説明するために使用していませんが、いくつかの出版物では、これを細胞死のメカニズムとして説明しています。^{[ 5 ] [ 7 ]}

細胞には、紡錘体形成チェックポイントまたは有糸分裂チェックポイントとして知られる染色体の不適切な分離を防ぐメカニズムがあります。 ^{[ 3 ]}紡錘体形成チェックポイントは、細胞分裂中に染色体が分離する前に、有糸分裂紡錘体が各染色体対の動原体に適切に結合していることを確認します。^{[ 6 ]}有糸分裂紡錘体が動原体に適切に結合していない 場合、紡錘体形成チェックポイントは中期から後期への移行を阻止します。^{[ 6 ]} このメカニズムは、細胞内のDNAが2つの娘細胞に均等に分配されることを保証するために重要です。^{[ 3 ]} 紡錘体形成チェックポイントが活性化されると、すべての染色体が適切に結合して整列するまで細胞は有糸分裂で停止します。^{[ 3 ]} チェックポイントが長期間活性化されると、有糸分裂の破局につながる可能性があります。^{[ 3 ]}

紡錘体形成チェックポイントの長期活性化は、後期促進複合体を阻害する。^{[ 8 ]} 通常、後期促進複合体の活性化は、姉妹染色分体の分離と細胞の有糸分裂からの脱出につながる。^{[ 9 ]} 有糸分裂チェックポイント複合体は、後期促進複合体の負の調節因子として機能する。^{[ 9 ]}未結合の動原体は、ヒトではMad2、Cdc20、BubR1、Bub3 として知られる 4 種類のタンパク質から構成される有糸分裂チェックポイント複合体の形成を促進する。^{[ 9 ]} 有糸分裂チェックポイント複合体が形成されると、それは後期促進複合体に結合し、細胞周期の進行を促進する能力を阻害する。^{[ 9 ]}

一部の細胞は、誤った有糸分裂を起こしても生き残り、別の細胞分裂を行うことがあり、その結果、有糸分裂の破局が起こる可能性が高くなります。^{[ 3 ]} 例えば、細胞は有糸分裂のプロセスが完了する前に有糸分裂から早すぎる段階で離脱する有糸分裂スリップと呼ばれるプロセスを経ることがあります。^{[ 10 ]} この場合、細胞は通常は有糸分裂からの離脱を防ぐ紡錘体形成チェックポイントシグナルが存在する状態で有糸分裂を完了します。^{[ 3 ]} この現象は、サイクリンB1の不適切な分解によって引き起こされ、染色体分離異常を引き起こす可能性があります。^{[ 3 ]} サイクリンB1は細胞周期の主要な調節因子であり、細胞をG2期からM期へと進行させます。^{[ 11 ]} サイクリンB1は結合パートナーであるCDK1と協働してこの進行を制御し、この複合体は有糸分裂促進因子として知られています。^{[ 11 ]} 有糸分裂促進因子は細胞を有糸分裂に導くために利用されるが、その分解は細胞を有糸分裂から脱出させる役割も果たす。^{[ 11 ]} 通常、サイクリン B1 の分解は、すべての動原体が有糸分裂紡錘体繊維に適切に付着した後、後期促進複合体によって開始される。^{[ 11 ]} しかし、サイクリン B1 のレベルが急速に分解されると、細胞が有糸分裂から時期尚早に脱出し、染色体の分離異常などの有糸分裂エラーを引き起こす可能性がある。^{[ 11 ]}

四倍体細胞またはその他の異数体細胞は、有糸分裂崩壊のリスクが高い。^{[ 4 ]} 四倍体細胞は、遺伝物質を複製したが、細胞質分裂を起こして 2 つの娘細胞に分裂せず、1 つの細胞のままになっている細胞である。^{[ 12 ]} 異数体細胞は、染色体の完全な追加や染色体の完全な欠失など、染色体の数が間違っている細胞である。^{[ 13 ]} 染色体の数が異常な細胞は、有糸分裂崩壊を引き起こす染色体分離エラーを起こしやすい。^{[ 4 ]} 異数体になった細胞は、多くの場合、p53 などの腫瘍抑制経路の活性化によって、それ以上の細胞の成長と分裂が阻止され、細胞は細胞老化として知られる非増殖状態になる。^{[ 4 ]} 異数体細胞はしばしば腫瘍形成性になる可能性があるため、このメカニズムはこれらの細胞の増殖を阻止し、したがって生体内での癌の発生を阻止する。^{[ 3 ]}

多極分裂、つまり 2 個以上の娘細胞に分裂する細胞は、有糸分裂の破局のリスクも高くなります。^{[ 3 ]} 多極分裂の子孫の多くは染色体数の著しい不均衡のために生存しませんが、生存してその後の有糸分裂を行う細胞のほとんどは有糸分裂の破局を経験する可能性が高いです。^{[ 3 ]} これらの多極分裂は、2 個以上の中心体の存在によって発生します。^{[ 14 ]}中心体は、有糸分裂中に細胞内で有糸分裂紡錘体集合を組織化し、有糸分裂中の染色体の分離を誘導する細胞小器官です。^{[ 15 ]} 通常、細胞には、姉妹染色分体を分裂細胞の反対側の極に誘導する 2 つの中心体があります。^{[ 16 ]} しかし、有糸分裂中に 2 個以上の中心体が存在すると、染色体を誤った方向に引っ張ってしまい、生存できない娘細胞が生じる可能性があります。^{[ 12 ]} 多くの癌では中心体が過剰に存在しますが、生存不能な娘細胞の発生を防ぐため、癌細胞は中心体をクラスター化するメカニズムを発達させてきました。^{[ 12 ]}中心体が分裂細胞の2つの極にクラスター化されると、染色体は適切に分離され、2つの娘細胞が形成されます。^{[ 12 ]} したがって、より多くの中心体に適応できる癌は、有糸分裂の破局を防ぎ、余分な中心体の存在下で増殖することができます。^{[ 3 ]}

細胞が有糸分裂に入る前に修復されない高レベルのDNA損傷は、有糸分裂の破局を引き起こす可能性があります。^{[ 3 ]} G2チェックポイント が損なわれた細胞は、細胞のゲノムにDNA損傷が存在する場合でも、細胞周期の進行を阻止する能力がありません。^{[ 3 ]} G2チェックポイントは通常、損傷したDNAを持つ細胞が有糸分裂に進むのを阻止する機能を持っています。^{[ 17 ]}腫瘍抑制因子p53が細胞内に存在しなくなった場合、G2チェックポイントが損なわれる可能性があります。[ 3 ^]有糸 分裂中に存在するDNA損傷に対する反応は、細胞周期の残りの期間に検出されるDNA損傷に対する反応とは異なります。^{[ 3 ]} 細胞は細胞周期の残りの期間にDNA欠陥を検出し、可能であれば修復するか、アポトーシスまたは老化を起こすことができます。^{[ 3 ]} この場合、細胞は有糸分裂に進まないため、有糸分裂の破局とはみなされません。^{[ 3 ]}

ゲノム不安定性は癌細胞の特徴の一つであり、癌細胞における遺伝子変化（大きな染色体変化と個々のヌクレオチド変化の両方）を促進し、腫瘍細胞における遺伝子変異を通じて腫瘍進行のレベルを高める可能性がある。^{[ 18 ]}ゲノム不安定性のレベルが高い癌は、ゲノム不安定性のレベルが低い癌よりも患者の予後が悪いことが示されている。^{[ 19 ]} 細胞は、細胞内のゲノム不安定性の増加に抵抗するメカニズムを獲得している。^{[ 3 ]}有糸分裂崩壊は、細胞がゲノム不安定な細胞の増殖を防ぐ方法の一つである。^{[ 3 ]} ゲノムが不安定になった細胞で有糸分裂崩壊が失敗すると、制御不能に増殖し、潜在的に腫瘍形成性になる可能性がある。^{[ 6 ]}

ゲノム不安定性のレベルは癌の種類によって異なり、上皮癌は血液系または間葉系の癌よりもゲノム不安定性が高い。^{[ 20 ]}中皮腫、小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、肝癌はゲノム不安定性のレベルが高い一方、急性リンパ性白血病、骨髄異形成、骨髄増殖性疾患は不安定性のレベルが低い。^{[ 20 ]}

がん細胞における有糸分裂崩壊の促進は、がん治療研究の分野で注目を集めており、現在の化学療法に対する耐性を克服するための潜在的な標的と見なされている。^{[ 4 ]} がん細胞は、体内の非がん細胞よりも有糸分裂崩壊の誘導に対して感受性が高いことがわかっている。^{[ 3 ]} 腫瘍細胞は、p53タンパク質などのアポトーシスに必要な機構を不活性化していることが多い。^{[ 4 ]} これは通常、p53タンパク質の変異、またはその遺伝コードを含む染色体領域の喪失によって達成される。^{[ 21 ]} p53は腫瘍細胞の増殖を阻止する働きをし、主要な腫瘍抑制タンパク質と考えられている。^{[ 21 ]} p53は、制御不能な細胞分裂が感知されたときに細胞周期の進行を停止するか、修復不可能なDNA損傷が存在する場合にアポトーシスによる細胞死を促進することによって機能する。^{[ 21 ]} 有糸分裂崩壊はp53非依存的に起こり得るため、治療の興味深い道筋となる。^{[ 4 ]} さらに、致死量以下のDNA損傷薬の投与量でも有糸分裂崩壊を誘発することが示されている。^{[ 4 ]}これにより、患者への副作用が少ない状態で薬剤を投与することが可能になる。^{[ 3 ]}

がん治療は、細胞のDNAを損傷したり、紡錘体形成を阻害したりすることで、有糸分裂の破局を引き起こす可能性があります。^{[ 4 ]} 紡錘体毒と呼ばれる薬剤は、微小管紡錘体の重合または脱重合に影響を与え、有糸分裂紡錘体の正しい形成を妨げます。^{[ 4 ]} この場合、紡錘体形成チェックポイントが活性化され、中期から後期への移行が阻害されます。^{[ 4 ]}