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メトトレキサート（旧名アメトプテリン）は、化学療法剤および免疫抑制剤です。がん、自己免疫疾患、および異所性妊娠の治療に使用されます。乳がん、白血病、肺がん、リンパ腫、妊娠性絨毛性疾患、骨肉腫などのがん、および乾癬、関節リウマチ、クローン病などの自己免疫疾患に使用されます。経口または注射で投与できます。 [ 4 ]
一般的な副作用には、吐き気、倦怠感、発熱、感染リスクの増加、白血球数の減少、口内粘膜の損傷などがあります。その他の副作用には、肝疾患、肺疾患、リンパ腫、重度の皮膚発疹などがあります。長期治療を受けている人は、副作用について定期的に検査を受ける必要があります。授乳中は安全ではありません。腎臓に問題のある人は、より少ない用量が必要になる場合があります。葉酸の体内利用を阻害することで作用するため、葉酸サプリメントを摂取すると効果が低下する可能性があります。葉酸（ロイコボリン）は、メトトレキサートの副作用を軽減するために使用されます（救済療法）。[ 4 ]
メトトレキサートは1947年に初めて製造され、当時主流だった治療法よりも毒性が低かったため、当初は癌の治療に使用されました。[ 8 ] 1956年には転移性癌の最初の治癒をもたらしました。[ 9 ]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[ 10 ]メトトレキサートはジェネリック医薬品として入手可能です。[ 4 ] 2023年には、米国で130番目に多く処方された医薬品であり、400万件以上の 処方がありました。[ 11 ] [ 12 ]
メトトレキサートはもともと化学療法薬として開発され、現在も単独または他の薬剤との併用で使用されています。乳房、頭頸部、肺、膀胱の固形腫瘍、急性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、骨肉腫、絨毛癌、その他の栄養芽細胞性腫瘍など、いくつかの癌の治療に有効です。また、侵襲性線維腫症（デスモイド腫瘍）の治療にも使用されます。 [ 4 ] [ 13 ] [ 14 ]
メトトレキサートは元々化学療法薬として開発されたが、低用量であれば、特定の自己免疫疾患の治療において一般的に安全で忍容性の高い薬剤である。
メトトレキサートは、成人のいくつかの自己免疫疾患の疾患修飾療法として、関節リウマチ[ 15 ] 、乾癬および乾癬性関節炎、反応性関節炎、腸疾患性関節炎、筋炎、全身性硬化症、 ループス、サルコイドーシス、クローン病[ 16 ] [ 17 ]、および多くの形態の血管炎に使用されます。小児では、若年性皮膚筋炎、若年性特発性関節炎、ぶどう膜炎、限局性強皮症に使用できます。[ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]
メトトレキサートは、関節リウマチの治療における第一選択薬の一つです。 コクランレビューでは、週5～25mgの投与量が12～52週間の治療期間に有効であることが示されていますが、臨床現場ではより長期間使用されています。副作用による中止率は16%にも達します。[ 21 ] [ 18 ] [ 22 ] [ 23 ]
メトトレキサートを低用量でアスピリンなどのNSAIDやパラセタモールなどの鎮痛剤と併用することは、適切なモニタリングを行えば、関節リウマチの治療を受けている患者にとって比較的安全である。[ 24 ]メトトレキサートは、スルファサラジンやヒドロキシクロロキンなどの他の従来のDMARDと併用されることもある。[ 25 ]
X線検査では、メトトレキサートを投与された多くの人で病気の進行が遅くなったり止まったりし、約30%の患者では進行が完全に止まったことが示されました。[ 26 ]メトトレキサートで治療された関節リウマチ患者は、心筋梗塞や脳卒中などの心血管イベントのリスクが低いことがわかっています。[ 27 ]
早期関節リウマチの治療の比較有効性を検討した系統的レビューの結果によると、メトトレキサート単剤療法と比較して、抗TNF製剤または他の生物学的製剤との併用療法で治療効果が向上することが示されている。[ 15 ] [ 28 ]
同様に、2016年の研究では、メトトレキサートと抗TNF剤の併用が潰瘍性大腸炎の治療に効果的であることがわかった。[ 29 ]
メトトレキサートは多発性硬化症にも使用されており[ 4 ] 、全身性エリテマトーデスにも時折使用されており、その使用を支持する暫定的な証拠がある[ 30 ] 。
メトトレキサートは、他の免疫抑制剤とともに、重度のアトピー性皮膚炎（湿疹）の治療に使用されます。[ 31 ] [ 32 ] [ 33 ]
メトトレキサートは堕胎薬であり、卵管が破裂していない限り、異所性妊娠の治療に使用されます。 [ 4 ] [ 34 ]メトトレキサートと拡張掻爬術は胞状奇胎の治療に使用されます。まれに、子宮内妊娠を中絶するためにミソプロストールと併用されることがあります。[ 35 ]
メトトレキサートは経口または注射（筋肉内、静脈内、皮下、または髄腔内）で投与できます。 [ 4 ]毒性を抑えるため、通常は毎日ではなく週に1回投与します。[ 4 ]血球数、肝機能検査、およびクレアチニンの定期的なモニタリングが推奨されます。[ 4 ]クレアチニンの測定は少なくとも2か月に1回推奨されます。[ 4 ]
最も一般的な副作用には、肝毒性、口内炎、血液異常（白血球減少症、貧血、血小板減少症）、感染リスクの増加、脱毛、吐き気、食欲不振、腹痛、下痢、疲労、発熱、めまい、眠気、頭痛、急性肺炎、腎機能障害などがあります。[ 4 ] [ 18 ] [ 36 ] [ 13 ]メトトレキサートは粘膜炎を引き起こすこともあります。[ 37 ]
メトトレキサート肺炎は治療のまれな合併症であり、最近のほとんどの関節リウマチ治療試験では頻度が減少しているようです。[ 38 ]関節リウマチ間質性肺疾患の状況では、メトトレキサート治療は時間の経過とともにILDの発生率の低下と関連している可能性があります。
メトトレキサートは催奇形性があり、妊娠する少なくとも4週間前には服用を中止することが推奨されており、妊娠中（妊娠カテゴリーX）および授乳中は服用を避けるべきである。[ 39 ]ガイドラインが更新され、男性パートナーが妊娠を試みている間はいつでも服用しても安全であると記載されている。[ 40 ]
メトトレキサートに対する中枢神経系の反応が報告されており、特に髄腔内投与（脳脊髄液に直接投与）した場合に多く見られ、脊髄症や白質脳症などが含まれる。また、特に高用量で投与した場合に、さまざまな皮膚の副作用がある。[ 41 ]
メトトレキサートのあまり知られていないが深刻な副作用として、神経障害や記憶喪失が挙げられる。[ 42 ]神経毒性は、薬剤が血液脳関門を通過して大脳皮質のニューロンを損傷することによって生じる可能性がある。この薬剤を投与されたがん患者は、これらの症状を「ケモブレイン」または「ケモフォグ」と呼ぶことが多い。[ 42 ]
ペニシリンはメトトレキサートの排泄を減少させ、メトトレキサートの毒性のリスクを高める可能性があります。[ 4 ]併用することは可能ですが、モニタリングの強化が推奨されます。[ 4 ]アミノグリコシド系薬剤 であるネオマイシンとパロモマイシンは、メトトレキサートの消化管吸収を減少させることがわかっています。[ 43 ]プロベネシドはメトトレキサートの排泄を阻害し、メトトレキサートの毒性のリスクを高めます。[ 43 ]同様に、レチノイドとトリメトプリムはメトトレキサートと相互作用し、それぞれ肝毒性と血液毒性を増強することが知られています。[ 43 ]
シクロスポリンなどの他の免疫抑制剤はメトトレキサートの血液学的効果を増強し、毒性を引き起こす可能性がある。[ 43 ]また、 NSAIDも多数の症例報告でメトトレキサートと致命的な相互作用を起こしていることがわかっている。[ 43 ]亜酸化窒素がメトトレキサートの血液毒性を増強することも報告されている。[ 43 ]
オメプラゾールなどのプロトンポンプ阻害薬や抗けいれん薬のバルプロ酸は、シスプラチンなどの腎毒性物質、消化器系薬剤のコレスチラミン、ダントロレンと同様に、メトトレキサートの血漿濃度を上昇させることがわかっている。[ 43 ]
トリメトプリム/スルファメトキサゾールとメトトレキサートを併用すると、両方の薬剤が葉酸を阻害し、TMP-SMXがメトトレキサートの腎排泄を減少させるため、臓器毒性、肝毒性、腎障害、粘膜炎を引き起こす可能性があります。この毒性は、メトトレキサートを週5～25mgという低用量で服用した場合でも、急速に進行し、生命を脅かす可能性があります。[ 44 ]
メトトレキサートを服用すると、インフルエンザやA型肝炎などのさまざまな病気に対するワクチンの有効性が低下する可能性があります。これは、ワクチンに対する体の免疫反応を鈍らせることによって起こります。 [ 45 ] [ 46 ]
メトトレキサートはCOVID-19ワクチンに対する免疫反応も抑制し、ワクチンの効果を低下させる。[ 47 ] [ 48 ] COVID-19ワクチン接種後2週間メトトレキサートの服用を中断すると、免疫力が向上する可能性がある。2週間服用しないと、一部の人では炎症性疾患の再燃がわずかに増加する可能性がある。[ 45 ] [ 49 ] [ 50 ]
メトトレキサートは抗葉酸剤型の抗代謝薬です。癌と関節リウマチには2つの異なる経路で作用すると考えられています。癌の場合、メトトレキサートはテトラヒドロ葉酸合成に関与する酵素であるジヒドロ葉酸還元酵素（DHFR）を競合的に阻害します。[ 51 ] [ 52 ]メトトレキサートのDHFRに対する親和性は、ジヒドロ葉酸の約1000倍です。DHFRはジヒドロ葉酸を活性テトラヒドロ葉酸に変換する反応を触媒します。[ 51 ]テトラヒドロ葉酸はチミジン塩基とプリン塩基のde novo合成に必要であるため、合成が阻害されます。したがって、メトトレキサートはDNA、RNA、およびチミジル酸の合成を阻害します。[ 51 ]
関節リウマチの治療において、DHFRの阻害は主なメカニズムとは考えられておらず、むしろ複数のメカニズムが関与していると考えられている。これには、プリン代謝に関与する酵素の阻害によるアデノシンの蓄積、T細胞活性化の阻害およびT細胞による細胞間接着分子発現の抑制、 B細胞の選択的ダウンレギュレーション、活性化T細胞のCD95感受性の増加、およびメチルトランスフェラーゼ活性の阻害による免疫系機能に関連する酵素活性の不活性化などが含まれる。[ 53 ] [ 54 ]もう一つのメカニズムは、インターロイキン1βの細胞表面受容体への 結合の阻害である。 [ 55 ]
1947年、シドニー・ファーバー率いる研究チームは、レーダーレのイェラプラガダ・スバラオが開発した葉酸の化学類似体であるアミノプテリンが、急性リンパ芽球性白血病の小児の寛解を誘導できることを示した。葉酸類似体の開発は、葉酸の投与が白血病を悪化させ、逆に葉酸欠乏食が改善をもたらすという発見によって促されたものであった。これらの効果の背後にある作用機序は、当時まだ不明であった。[ 56 ]葉酸の他の類似体も開発中で、1950年までに、メトトレキサート（当時はアメトプテリンとして知られていた）が白血病の治療薬として提案されていた。[ 57 ] 1956年に発表された動物実験では、メトトレキサートの治療指数がアミノプテリンよりも優れていることが示され、そのためアミノプテリンの臨床使用は中止され、メトトレキサートが使用されるようになった。
1951年、ジェーン・C・ライトは固形腫瘍におけるメトトレキサートの使用を実証し、乳がんの寛解を示した。[ 58 ]ライトのグループは、骨髄の癌である白血病とは対照的に、固形腫瘍におけるこの薬剤の使用を実証した最初のグループであった。ミン・チウ・リーとその共同研究者は、 1956年に絨毛癌と絨毛腺腫の女性における完全寛解を実証し、 [ 59 ] 1960年にはライトらが菌状息肉症の寛解を実証した。[ 60 ] [ 61 ]
現在までに、SLE患者を対象とした小規模なRCTが3件発表されており、そのうちアクティブ群には合計76名の患者が含まれている[86–88]。