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| 臨床データ | |
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| 商号 | クロラー、エボルトラ |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a607012 |
| ライセンスデータ | |
投与経路 | 静脈内 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.159.663 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | C 10 H 11 Cl F N 5 O 3 |
| モル質量 | 303.68 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| （確認する） | |
クロファラビンはプリン ヌクレオシド 代謝拮抗薬で、米国およびカナダではClolarとして販売されています。欧州およびオーストラリア/ニュージーランドでは、この製品はEvoltraという名前で販売されています。FDA の承認を受けており、少なくとも 2 種類の他の治療法が失敗した小児の 再発性または難治性の急性リンパ性白血病(ALL) の治療薬として使用されています。急性骨髄性白血病(AML) および若年性骨髄単球性白血病 (JMML) の症例における有効性に関する調査がいくつか実施されています。進行中の試験では、他の癌の管理に対する有効性を評価しています。
承認
Clolar は、 2004 年 12 月 28 日に米国食品医薬品局(FDA) の承認を受けました。(さらなる臨床試験を必要とする迅速承認規制に基づきます。)
副作用
- 腫瘍崩壊症候群(TLS)。クロファラビンは血液中の白血病細胞を急速に殺します。体はこれに反応する可能性があります。兆候には、高カリウム血症、高尿酸血症、高リン血症などがあります。TLS は非常に深刻で、すぐに治療しないと死に至る可能性があります。
- 全身性炎症反応症候群 (SIRS): 症状には、呼吸の速まり、心拍数の上昇、低血圧、肺水腫などがあります。
- 骨髄障害（抑制）。クロファラビンは骨髄が十分な赤血球、白血球、血小板を生成できないようにする可能性があります。骨髄抑制によって起こる可能性のある重篤な副作用には、重度の感染症（敗血症）、出血、貧血などがあります。
- 妊娠と授乳への影響。治療中は、女児や女性は妊娠したり授乳したりしないでください。胎児に害を及ぼす可能性があります。
- 脱水と低血圧。クロファラビンは嘔吐や下痢を引き起こし、体液減少（脱水）につながる可能性があります。脱水症状には、めまい、ふらつき、失神、排尿減少などがあります。
- その他の副作用。最も一般的な副作用は、胃の不調（嘔吐、下痢、吐き気など）と、血液細胞への影響（赤血球数の低下、白血球数の低下、血小板数の低下、発熱、感染症など）です。クロファラビンは頻脈を引き起こす可能性があり、肝臓や腎臓に影響を及ぼすこともあります。
禁忌
- 妊娠または計画妊娠
- 授乳
- 肝臓の問題
- 腎臓の問題
薬物相互作用
- 腎毒性薬
- 肝毒性薬
配達
- 静脈内注入により。
- 投与量は、5日間毎日2時間の点滴（52 mg/m 2）です。サイクルは2～6週間ごとに繰り返されます。
- 血液細胞、腎機能、肝機能を監視するための定期的な血液検査。
生物学
クロファラビンは、アラ-A およびフルダラビンで観察された生物学的限界を克服するために設計された第 2 世代のプリンヌクレオシド類似体です。クロファラビンの 2'(S)-フッ素は、フルダラビンと比較して、酸性溶液中のグリコシド結合の安定性とリン酸分解による切断に対する安定性を大幅に向上させました。 [3]アデニン塩基の 2 位の塩素置換により、毒性のある 2-フルオロアデニン類似体の生成が回避され、アラ-A と比較して塩基の脱アミノ化が防止されます。[4]
クロファラビンは静脈内投与または経口投与できます。クロファラビンは hENT1、hENT2、hCNT2 を介して細胞に入り、デオキシシチジンキナーゼによってリン酸化されてクロファラビン-5´-一リン酸を生成します。クロファラビン代謝の律速段階はクロファラビン-5´-二リン酸です。クロファラビン-5´-三リン酸は活性代謝物で、リボヌクレオチド還元酵素を阻害し、細胞内の dNTP 濃度を低下させます。これにより、DNA 合成中にクロファラビン-5´-三リン酸の取り込みが増加します。DNA に埋め込まれたクロファラビン-5´-一リン酸は、複製フォークでのポリメラーゼ停止を促進し、DNA 修復メカニズムを誘発します。修復されない場合、in vitro では DNA 鎖切断が、in vitro ではシトクロム c 媒介アポトーシスが起こります。細胞株を用いた研究では、クロファラビン-5´-三リン酸もRNAに組み込むことができることが示されています。[5]
耐性と代謝回転のメカニズムが報告されている。クロファラビン耐性は、in vitroでのデオキシシチジンキナーゼ活性の低下から生じる。 [6] ABCトランスポーターABCG2はクロファラビン-5'-一リン酸の輸出を促進し、したがって生体内でのこの類似体の細胞毒性効果を制限する。 [7]生化学的には、クロファラビン-5'-三リン酸はSAMHD1の基質であることが示されており、したがって細胞内の活性化合物の量を制限する可能性がある。[8]
参考文献
- ^ 「Clolar- クロファラビン注射」DailyMed 2019年12月31日. 2020年9月27日閲覧。
- ^ 「Evoltra EPAR」。欧州医薬品庁（EMA） 2009年3月6日。 2020年9月27日閲覧。
- ^ Parker WB、Allan PW、Hassan AE、Secrist JA 3rd、Sorscher EJ、Waud WR (2003 年 1 月)。「大腸菌プリンヌクレオシドホスホリラーゼを発現する腫瘍に対する 2-フルオロ-2'デオキシアデノシンの抗腫瘍活性」。Cancer Gene Ther . 10 (1): 23–29. doi : 10.1038/sj.cgt.7700520 . PMID 12489025. S2CID 35923404。
- ^ Bonate PL、Arthaud L、Cantrell WR Jr、Stephenson K、Secrist JA 3rd、Weitman S (2014 年 2 月)。「クロファラビンの発見と開発: がん治療のためのヌクレオシド類似体」Nat Rev Drug Discov . 5 (10): 855–63. doi :10.1038/nrd2055. PMID 17016426. S2CID 21361350.
- ^ Shelton J、Lu X、Hollenbaugh JA、Cho JH、Amblard F、Schinazi RF（2016年12月）。「抗がんヌクレオシド、ヌクレオチド、塩基類似体の代謝、生化学的作用、化学合成」。Chem Rev . 116（23）：14379–14455。doi ：10.1021/ acs.chemrev.6b00209。PMC 7717319。PMID 27960273。
- ^ Lotfi K, Månsson E, Spasokoukotskaja T, Pettersson B, Liliemark J, Peterson C, Eriksson S, Albertioni F (1999). 「ヒト白血病細胞におけるクラドリビンの新規類似体である2-クロロ-2'-アラビノ-フルオロ-2'-デオキシアデノシンの生化学的薬理学および耐性」Clin Cancer Res . 5 (9): 2438–44. PMID 10499616.
- ^ Nagai S, Takenaka K, Nachagari D, Rose C, Domoney K, Sun D, Sparreboom A, Schuetz JD (2011 年 3 月). 「デオキシシチジンキナーゼは ABC トランスポーター ABCG2 のクロファラビン細胞毒性に対する影響を調節する」. Cancer Res . 75 (1): 1781–91. doi :10.1158/0008-5472.CAN-10-1919. PMC 3531552. PMID 21245102 .
- ^ Arnold LH、Kunzelmann S、 Webb MR、Taylor IA（2015年1月）。「HIV-1制限因子SAMHD1のトリホスホヒドロラーゼ活性の連続酵素結合アッセイ」。Antimicrob Agents Chemother。59 （ 1 ）：186–92。doi ：10.1128/AAC.03903-14。PMC 4291348。PMID 25331707。
外部リンク
- 「クロファラビン」。薬物情報ポータル。米国国立医学図書館。
