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| 臨床データ | |
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| 商号 | ハイカムチン、その他 |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a610007 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 静脈内注入、経口 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | ヒトでは31.4% [5] [6] |
| タンパク質結合 | 35% |
| 代謝 | 肝臓 |
| 消失半減期 | 2～3時間 |
| 排泄 | 腎臓 |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.213.372 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３Ｏ５ |
| モル質量 | 421.453 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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  （これは何ですか？）（確認） | |
トポテカンは、ハイカムチンなどのブランド名で販売されており、トポイソメラーゼ阻害剤である化学療法薬です。天然の化合物カンプトテシンの合成水溶性類似体です。塩酸塩の形で、卵巣癌、肺癌、その他の癌の 治療に使用されます。
グラクソ・スミスクラインが2007年10月15日にFDAからトポテカンの最終承認を受けた後、トポテカンは経口投与可能な最初のトポイソメラーゼI阻害剤となった。[7]
用途
実験的使用
2016年現在、神経芽腫、脳幹神経膠腫、ユーイング肉腫、アンジェルマン症候群に対する実験が進行中です。さらに、トポテカンは非小細胞肺がん、大腸がん、乳がん、非ホジキンリンパ腫、子宮内膜がん、乏突起膠腫の治療にも実験的に使用されています。[13]
アンジェルマン症候群
アンジェルマン症候群は、重度の発達遅延、発作、言語障害、身体障害を特徴とする神経遺伝性疾患です。これはエピジェネティック疾患であり、他の治療法は症状に焦点を当てています。これは、ユビキチン タンパク質 リガーゼE3Aの母親の対立遺伝子の欠失または変異によって引き起こされます。[14] UBE3Aはほとんどの体組織で発現しています。しかし、ニューロンでは遺伝子の母親のコピーのみが発現しています。UBE3Aは15番染色体に位置し、遺伝子の父親のコピーは遺伝的に刻印されており、アンチセンスRNA転写によってサイレンシングされています。遺伝子の母親のコピー制御センターはメチル化されており、アンチセンス方向の転写を抑制しますが、父親のコピー制御センターはメチル化されていません。[15]
治療では、父方の対立遺伝子のサイレンシングを解除し、正常な父方のUBE3A対立遺伝子が転写されるようにします。UBE3Aは正常に機能し、タンパク質にユビキチン鎖を付加して、不要なタンパク質や損傷したタンパク質を標的とし、プロテアソームによる分解を行います。[16]
16種類のトポイソメラーゼ阻害剤が父方の UBE3A のサイレンシングを解除します。トポイソメラーゼは DNA の巻き戻しを制御する酵素です。[17]これらの 16 種類の阻害剤のうち、トポテカンが UBE3A の最も強力なアップレギュレーションを引き起こすことがわかりました。[18]この酵素は DNA に結合してリン酸骨格を切断し、DNA の巻き戻しを可能にします。トポテカンはアンチセンス転写の転写を減らすことで父方の UBE2A アレルのサイレンシングを解除します。トポテカンは培養ミンスニューロンでトポイソメラーゼ I を阻害し、UBE3A レベルを野生型の範囲に戻します。[14]
蛍光タグ付きUBE3Aを持つトランスジェニックマウスは、父方のコピーのサイレンシング解除の有効性を試験するために使用された。[15]マウスで生体内で試験したところ、トポテカンは海馬、線条体、大脳皮質に影響を及ぼしたが、より高用量（5日間で21.6マイクログラム/時）を投与しない限り小脳には影響を及ぼさなかった。この研究は、トポイソメラーゼ阻害剤が正常に機能するUBE3Aタンパク質を生成する可能性があることを示唆した。アンジェルマン症候群による症状のほとんどは、伝統的に言語療法、理学療法、作業療法によって治療されている。発作はアンジェルマン症候群の一般的な症状であるため、抗てんかん薬が処方されることが多い。 [19]これらの治療は症状のみを標的とする。
この薬は癌患者に投与されてきました。小児および成人患者に投与した場合、忍容性は良好でした。
作用機序
トポテカンは、カンプトテシンの半合成誘導体です。カンプトテシンは、カンプトテカ・アクミナタという樹木の樹皮から抽出された天然物です。トポイソメラーゼIは、一本鎖切断を開いてDNAのねじれ歪みを軽減する核酵素です。 [20] トポイソメラーゼIが一本鎖切断を起こすと、DNAは前進する複製フォークの前で回転することができます。生理学的環境では、トポテカンは不活性なカルボキシレート形態と平衡状態にあります。[21]トポテカンの活性ラクトン形態は、トポイソメラーゼI切断複合体のDNA塩基間に挿入されます。[22]切断複合体中のトポテカンの結合は、歪みを軽減した後、トポイソメラーゼIが切断されたDNA鎖を再結合するのを防ぎます。[22]このインターカレーションにより、トポイソメラーゼ I は DNA に結合した切断複合体に捕捉される。[22]複製フォークが捕捉されたトポイソメラーゼ I と衝突すると、DNA 損傷が発生する。[22]切断されていない DNA 鎖が切断され、哺乳類細胞はこれらの二重鎖切断を効率的に修復できない。[23]捕捉されたトポイソメラーゼ I 複合体の蓄積は、アポトーシス刺激に対する既知の反応である。[24]この破壊により DNA 複製が妨げられ、最終的には細胞死につながる。このプロセスにより DNA 鎖が切断され、アポトーシスが起こる。トポテカンを投与すると、その標的であるトポイソメラーゼ I がダウンレギュレーションされるため、有効性を最大化し、関連する毒性を最小限に抑えるように投与される。[21]トポテカンは、進展期小細胞肺がんの第一選択治療としてパクリタキセルとの併用で投与されることが多い。[21]
副作用
- 骨髄抑制、具体的には好中球減少症、白血球減少症、貧血、血小板減少症
- 下痢、吐き気、嘔吐、口内炎、便秘
- 感染症に対する感受性の増加
- 無力症[21]
ジェネリック版
欧州連合では2つのジェネリック版が承認されている。2010年11月には米国FDAがジェネリック版を承認した。[25] [26]
参考文献
- ^ 「FDA提供のブラックボックス警告付き全医薬品リスト（全結果のダウンロードとクエリの表示リンクを使用してください。）」nctr-crs.fda.gov . FDA . 2023年10月22日閲覧。
- ^ 「Hycamtin-topotecan capsule」DailyMed 2022年7月7日2024年8月26日閲覧。
- ^ 「ハイカムチン-トポテカン塩酸塩注射液、粉末、凍結乾燥、溶液用」。DailyMed。2022年7月7日。 2024年8月26日閲覧。
- ^ 「Hycamtin EPAR」。欧州医薬品庁（EMA） 1996年11月12日。 2024年8月26日閲覧。
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- ^ Gelderblom H、Loos WJ、 Sissung TM、Burger H、Nooter K、Soepenberg O、他 (2004 年 7 月)。「ABCG2 遺伝子型と mRNA 発現がトポテカンのバイオアベイラビリティに及ぼす影響」。Journal of Clinical Oncology。22 ( 14 補足): 2015。doi :10.1200/jco.2004.22.90140.2015。PMID 28015603 。
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- ^ 「トポテカン塩酸塩のFDA承認」国立がん研究所。2015年4月6日時点のオリジナルよりアーカイブ。2009年2月7日閲覧。
- ^ 「FDA が、子宮頸がんステージ IVB の再発または持続性の治療に、トポテカン塩酸塩 (ハイカムチン) とシスプラチンの併用を承認」。FDA /医薬品評価研究センター。2008 年 11 月 7 日時点のオリジナルからアーカイブ。2009年2 月 7 日閲覧。
- ^ 「経口トポテカン、米国で第2選択SCLCにFDA承認」Onc Talk。2009年6月26日時点のオリジナルよりアーカイブ。2009年2月7日閲覧。
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- ^ Pommier Y 編 (2012)。DNAトポイソメラーゼと癌。ニューヨーク: Humana Press。ISBN 978-1-4614-0322-7。
出典
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外部リンク
- NCI 薬物辞書におけるトポテカンの定義
- トポテカン塩酸塩
