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| 臨床データ | |
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| 商号 | ベルケイド、その他 |
| その他の名前 | PS-341 |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a607007 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 皮下、 静脈内 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| タンパク質結合 | 83% |
| 代謝 | 肝臓、CYPが広範囲に関与 |
| 消失半減期 | 9～15時間 |
| 識別子 | |
| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェムBL |
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| PDBリガンド |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.125.601 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | C 19 H 25 B N 4 O 4 |
| モル質量 | 384.24 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| （確認する） | |
ボルテゾミブは、ベルケイドなどのブランド名で販売されており、多発性骨髄腫やマントル細胞リンパ腫の治療に使用される抗がん剤です。[4]これには、以前に治療を受けたことがある人や受けたことがない人の多発性骨髄腫が含まれます。[3]通常は他の薬剤と併用されます。[3]注射で投与されます。[4]
一般的な副作用には、吐き気、下痢、疲労、血小板減少、発熱、しびれ、白血球減少、息切れ、発疹、腹痛などがあります。[4]その他の重篤な副作用には、低血圧、腫瘍崩壊症候群、心不全、可逆性後白質脳症症候群などがあります。[4] [3]これは、プロテアソーム阻害剤として知られるクラスの薬剤です。[4]これは、タンパク質を分解する細胞複合体であるプロテアソームを阻害することで作用します。 [3]
ボルテゾミブは2003年に米国で、2004年に欧州連合で医療用として承認されました。[4] [3]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[5]ジェネリック医薬品として入手可能です。[6]
医療用途
2つのオープンラベル試験では、再発性/難治性多発性骨髄腫で、多くの前治療を受けた患者を対象に、21日サイクルの1、4、8、11日目にボルテゾミブ（デキサメタゾンの有無にかかわらず）を最大8サイクル投与する有効性が確立されました。 [7]第3相試験では、ボルテゾミブが高用量デキサメタゾン療法よりも優れていることが実証されました（例：TTP中央値6.2 vs 3.5か月、1年生存率80% vs 66%）。[7]新しい研究では、急性リンパ性白血病の治療において、ボルテゾミブをビンクリスチンの代わりに使用すると、ビンクリスチン治療からの回復に役立つ可能性があることが示されています。[8]
ボルテゾミブは成人の多発性骨髄腫の治療において他の薬剤との併用も評価されました。ボルテゾミブとレナリドミドとデキサメタゾンの併用、およびボルテゾミブとメルファランとプレドニゾンの併用により、無増悪生存期間が大幅に延長する可能性があることが確認されました。[9]
副作用
最も一般的な副作用は、胃腸への影響と無力症です。 [10]ボルテゾミブは、 30%の患者で末梢神経障害を引き起こし、痛みを引き起こします。これは、既存の神経障害を持つ患者では悪化する可能性があります。さらに、好中球減少症と血小板減少症を引き起こす骨髄抑制も発生する可能性があり、用量制限となります。ただし、これらの副作用は、進行した病気の患者に対する骨髄移植やその他の治療オプションと比較して、通常は軽度です。ボルテゾミブは帯状疱疹の発生率が高いことが関連していますが、[11]予防的アシクロビルでこのリスクを軽減できます。[12]
霰粒腫や麦粒腫（ものもらい）などの眼の副作用は女性に多く見られ、治療中止につながることがある。[13] 急性間質性腎炎も報告されている。[14]
薬物相互作用
エピガロカテキンガレート（EGCG）を含む緑茶抽出物由来のポリフェノールは相乗効果が期待されていたが、細胞培養実験ではボルテゾミブの有効性を低下させることが判明した。[15]
薬理学
構造
この薬はN保護ジペプチドで、Pyz-Phe-boroLeuと表記されます。これはピラジノ酸、フェニルアラニン、ロイシンを表し、カルボン酸の代わりにボロン酸が含まれています。
機構
ボルテゾミブのホウ素原子は、 26Sプロテアソーム[16]の触媒部位に高い親和性と特異性で結合すると考えられています。正常な細胞では、プロテアソームはユビキチン化されたタンパク質を分解することでタンパク質の発現と機能を調節し、異常なタンパク質や誤って折り畳まれたタンパク質を細胞から除去します。臨床および前臨床データは、骨髄腫細胞の不死化表現型の維持におけるプロテアソームの役割を支持しており、細胞培養および異種移植データは、固形腫瘍癌における同様の機能を支持しています。複数のメカニズムが関与している可能性がありますが、プロテアソーム阻害はプロアポトーシス因子の分解を防ぎ、それによって腫瘍細胞のプログラム細胞死を引き起こす可能性があります。ボルテゾミブは、プロテアソームによって生成される細胞内ペプチドのレベルに急速かつ劇的な変化を引き起こします。[17]いくつかの細胞内ペプチドは生物学的に活性であることが示されており、そのため、ボルテゾミブが細胞内ペプチドのレベルに及ぼす影響は、薬剤の生物学的効果および/または副作用に寄与する可能性がある。
薬物動態学と薬力学
皮下投与後、血漿中濃度のピークは約25～50 nMで、このピークは1～2時間持続します。静脈内注射後、血漿中濃度のピークは約500 nMですが、約5分間で、その後は薬物が組織に分布するにつれて濃度は急速に低下します（分布容積は約500 L）。[18] [19]どちらの投与経路でも薬物の曝露量は同等で、治療効果は概ね同等です。消失半減期は9～15時間で、薬物は主に肝臓代謝によって消失します。[20]
ボルテゾミブの薬力学は、この薬を投与された人から採取した末梢血単核細胞におけるプロテアソーム阻害を定量化することによって決定されます。
歴史
ボルテゾミブは1995年にミオジェニックス社で最初に開発されました。この薬（PS-341）は、多発性骨髄腫患者を対象とした小規模な第I相臨床試験でテストされました。 1999年10月にミレニアム・ファーマシューティカルズ社によってさらなる臨床試験が行われました。[21]
2003年5月、ボルテゾミブ（ミレニアム・ファーマシューティカルズ社がベルケードとして販売）は、SUMMIT第2相試験の結果に基づき、米国食品医薬品局（FDA）により多発性骨髄腫の治療薬として承認された。 [22] [23] 2008年、ボルテゾミブは米国で多発性骨髄腫患者の初期治療薬として承認された。[24]ボルテゾミブは、以前に少なくとも1回の治療を受けた多発性骨髄腫患者の治療薬として2005年に承認され、さらに2003年にはより難治性の多発性骨髄腫の治療薬として承認された。[24]
2008年の承認は、未治療の症状のある多発性骨髄腫患者を対象とした国際的、多施設、非盲検、実薬対照試験に基づいています。[24]患者は、経口メルファラン（M）＋プレドニゾン（P）の9サイクル、またはMP＋ボルテゾミブのいずれかを無作為に受けました。[24]患者は、M（9 mg/m2）＋プレドニゾン（60 mg/m2）の投与を6週間ごとに4日間毎日受けるか、またはボルテゾミブを加えた同じMPスケジュールで、6週間サイクルの1、8、11、22、25、29、32日目に1.3 mg/m2をiv投与するのを4サイクル行い、その後4週間週1回を5サイクル受けました。[24]無増悪期間（TTP）が主要有効性評価項目でした。[24]全生存率（OS）、無増悪生存率（PFS）、奏効率（RR）が副次評価項目であった。[24]対象者は65歳以上であった。[24]合計682人が無作為に割り付けられ、338人がMP投与を受け、344人がボルテゾミブとMPの併用投与を受けた。[24] 人口統計学的およびベースラインの疾患特性は2つのグループ間で類似していた。[24]
試験は、事前に規定された中間解析の結果、MPにボルテゾミブを追加することでTTPがMP単独（中央値15か月）と比較して統計的に有意に改善したことが示されたため中止されました[HR: 0.54（95% CI: 0.42, 0.70）、p = 0.000002]。[24] OS、PFS、およびRRもボルテゾミブとMPの併用で有意に優れていました。[24]
2014年8月、ボルテゾミブは米国で、以前にベルケイド療法に反応し、以前の治療完了後少なくとも6ヶ月以内に再発した多発性骨髄腫の成人の再治療薬として承認されました[25] [26]。[26]
2014年10月、ボルテゾミブは米国で未治療のマントル細胞リンパ腫患者の治療薬として承認されました。[26]
ボルテゾミブのすぐに使用できる製剤は、2024年9月に米国で医療用に承認されました。[2] [27]
社会と文化
経済
英国では、NICEは2006年10月にベルケードの使用を当初推奨しなかった。その理由は、ベルケードの費用が1人当たり約1万8000ポンドであることと、NICEが検討した研究で標準治療に比べて平均6か月しか余命を延ばすことができないと報告されていたためである。[28]しかし、同社は後に多発性骨髄腫に対するパフォーマンス連動型コスト削減を提案し、[29]これは受け入れられた。[30]
参考文献
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外部リンク
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