粘膜炎

粘膜炎
人間の消化管の図
専門	消化器内科
症状	口全体に赤い火傷のような痛みや潰瘍がある
原因	化学療法と放射線療法

粘膜炎は消化管の粘膜に起こる痛みを伴う炎症と潰瘍で、通常は癌に対する化学療法や放射線療法の副作用として 起こります。 ^[1]粘膜炎は消化管のどこにでも起こる可能性がありますが、口腔粘膜炎は口の中に起こる特定の炎症と潰瘍を指します。^[2]口腔粘膜炎は癌治療の一般的な合併症であり、しばしば衰弱させます。^[3]

口腔および消化管（GI）粘膜炎は、高用量化学療法および造血幹細胞移植（HSCT）を受けるほぼすべての患者、放射線療法を受ける頭頸部癌患者の80％、化学療法を受ける幅広い患者に影響を与えます。消化管粘膜炎は死亡率と罹患率を高め、医療費の上昇に寄与します。^[4]

ほとんどの癌治療では、患者の約5～15％が粘膜炎を発症します。しかし、5-フルオロウラシル（5-FU）では、最大40％が粘膜炎を発症し、10～15％がグレード3～4の口腔粘膜炎を発症します。^[4] イリノテカンは、患者の20％以上に重度の消化管粘膜炎を伴います。骨髄移植を受けた患者の75～80％が粘膜炎を経験しますが、その中でも口腔粘膜炎は最も一般的で最も衰弱させるもので、特にメルファランが使用されている場合に顕著です。グレード3の口腔粘膜炎では、患者は固形食を食べることができず、グレード4では、患者は液体も摂取できません。^[4]

頭頸部または骨盤または腹部への放射線療法は、それぞれグレード 3 およびグレード 4 の口腔粘膜炎または消化管粘膜炎と関連しており、患者の 50% を超えることが多い。頭頸部放射線療法を受けている患者では、治療終了後も痛みや口腔機能の低下が長期間続く可能性がある。分割放射線量により、ほとんどの試験で患者の 70% 以上に粘膜炎のリスクが増加する。全身照射を受けるHSCTレシピエントでは、口腔粘膜炎が特に深刻で長期化する。 ^[4]

化学療法を受けている口腔がん患者は、通常、治療開始後 4 ～ 5 日で症状が現れ、10 日目頃にピークに達し、その後数週間かけて徐々に改善します。放射線治療に伴う粘膜炎は、通常、治療開始から 2 週目の終わりに現れ、6 ～ 8 週間続くことがあります。^{[引用が必要]}

化学療法や放射線療法に対する反応として細胞が死滅した結果、口腔粘膜が薄くなり、剥がれ落ちて赤くなり、炎症を起こして潰瘍になることがあります。潰瘍は偽膜と呼ばれる黄白色のフィブリン塊で覆われることがあります。末梢に紅斑がみられるのが普通です。潰瘍の大きさは 0.5 cm から 4 cm を超えることもあります。口腔粘膜炎はひどい痛みを伴うことがあります。痛みの程度は通常、組織損傷の程度に関係します。痛みは、赤みを伴う灼熱感として表現されることが多いです。痛みのために、患者は話すこと、食べること、口を開けることさえ困難になることがあります。^[要出典]

味覚異常、つまり味覚の変化は、首と口の領域に同時放射線療法を受けている人に特によく見られます。味覚の「失明」、つまり味覚の変化は、主に舌にある味蕾への影響によって起こる一時的な症状です。味覚が部分的にしか回復しないこともあります。よくある苦情は、食べ物が甘すぎる、苦すぎる、または金属のような味が続くというものです。^[要出典]

傷や潰瘍は、ウイルス、細菌、真菌に感染する可能性があります。痛みや味覚の喪失により食事が困難になり、体重減少につながります。潰瘍は局所感染の場となり、口腔内細菌叢の侵入口となる可能性があり、場合によっては敗血症を引き起こす可能性があります（特に免疫抑制患者の場合）。したがって、口腔粘膜炎は用量制限状態となり、患者の最適な癌治療計画を妨げ、結果として生存の可能性を低下させる可能性があります。^[5]

粘膜炎の病態生理学は複雑で多因子です。現在、ソニスの5段階モデル​​がその過程を説明するものとして受け入れられています。^{[5] [6]} 5つの段階は次のとおりです。

1. 開始段階。 化学療法や放射線療法による DNA 損傷によりフリーラジカルが生成されます。
2. 一次損傷反応。化学療法、放射線療法、フリーラジカルはすべて、 NF-κBなどの転写因子の活性化に寄与します。その結果、炎症誘発性サイトカイン、セラミド、一酸化窒素、マトリックスメタロプロテアーゼが増加します。その結果、組織損傷と細胞死による上皮の菲薄化によって粘膜が破壊されます。
3. シグナル増幅。前の段階の分子の一部が関与する正または負のフィードバックループは、組織損傷を悪化させたり、長期化させたりする可能性があります。たとえば、炎症誘発性サイトカインTNF-α はNF-κB に正のフィードバックを与え、より多くの炎症誘発性サイトカインの生成を誘発します。
4. 潰瘍形成。細菌は潰瘍に定着し、その細胞壁産物は粘膜下層に浸潤します。これにより組織マクロファージが活性化し、炎症誘発性サイトカインのさらなる産生を引き起こします。さらに、Toll様受容体（TLR）を介した細菌媒介免疫シグナル伝達は、消化管における化学療法誘発性の遺伝毒性損傷を曖昧に形成します。^[7]
5. 治癒。粘膜下層の細胞外マトリックスからのシグナル伝達により上皮細胞の増殖と分化が起こり、上皮が肥厚します。局所口腔細菌叢が回復します。^{[5] [8]}

診断は、患者が経験している症状と、化学療法、骨髄移植、または放射線療法後の口腔組織の外観に基づいて行われます。口全体に赤い火傷のような痛みや潰瘍があれば、粘膜炎と診断するのに十分です。^{[引用が必要]}

口腔粘膜炎の重症度は、いくつかの異なる評価ツールを用いて評価することができます。最も一般的に使用されている2つは、世界保健機関（WHO）の口腔毒性スコア^[9]と米国国立がん研究所の口腔粘膜炎共通毒性基準（NCI-CTC）^[10]です。NCIシステムでは、外観（紅斑と潰瘍）と機能（疼痛と、口から固形物、液体、または何も食べられない状態）について別々のスコアがありますが、WHOスコアは両方の要素を1つのスコアに組み合わせ、症状の重症度を0（口腔粘膜炎なし）から4（嚥下が不可能なため患者に栄養補助食品が必要）で評価します。1999年に開発された別のスケールである口腔粘膜炎評価スケール（OMAS）は、観察者間で再現性が高く、経時的に反応し、粘膜炎に関連する症状を正確に記録することが示されています。 OMASは、口内の様々な部位の発赤や潰瘍の外観と程度の評価に基づいて、口腔粘膜炎の客観的な評価を提供します。^[11]

化学療法誘発性口腔粘膜炎の予防を評価した2015年のコクランの系統的レビューでは、固形がんの治療に5-FU治療を受けている成人において、口腔凍結療法によりあらゆる重症度の口腔粘膜炎の発生率が大幅に減少すると結論付けられました。この証拠は、造血幹細胞移植前に高用量メルファランベースのがん治療を受けている成人の口腔粘膜炎の減少も示していますが、この症例の減少の大きさについては不確実性があります。小児におけるこの予防策の使用に関する証拠は見つかりませんでした。経口凍結療法では、丸い氷片を口の中に入れ、口腔組織を冷却して血管収縮を引き起こします。これにより、その領域への血流が減少し、したがって、組織に送達される化学療法薬の量も制限されます。^[5]

粘膜炎の治療は主に支持療法です。口腔衛生が治療の中心であり、患者は4時間ごとと就寝前に口腔を清潔にすることが推奨されますが、粘膜炎が悪化した場合はより頻繁に清潔にすることが推奨されます。^[要出典]

水溶性ゼリーは口の中を滑らか​​にするのに使えます。塩のうがい薬は痛みを和らげ、感染を防ぐために食べ物の粒子をきれいに保つことができます。患者はまた、1日少なくとも3リットルの水分をたくさん摂取し、アルコールを避けるように勧められます。柑橘類、アルコール、熱い食べ物はすべて粘膜炎の病変を悪化させることが知られています。痛みを和らげるために、クロルヘキシジングルコン酸塩や粘性リドカインなどの薬用うがい薬を使用することができます。しかし、粘性リドカインを大量に摂取すると副作用を引き起こす可能性があるため注意が必要です。^[12]ある研究では、リドカインには潜在的な毒性があると報告されています。骨髄移植を受けた口腔粘膜炎の患者にテストしたところ、リドカイン麻酔うがい薬は全身に吸収されることがわかりました。^[13]

パリフェルミンはヒトKGF（ケラチノサイト増殖因子）であり、上皮細胞の増殖、分化、移動を促進することが示されています。サイトカインやその他の炎症修飾因子（IL-1、IL-11、TGF-beta3など）の使用、アミノ酸補給（グルタミンなど）、ビタミン、コロニー刺激因子、凍結療法、レーザー療法などの実験的治療法が報告されています。^[要出典]

口腔粘膜炎の痛みの症状緩和は、濃縮口腔ゲル製品（例： Gelclair）などのバリア保護剤によってもたらされる場合があります。Caphosolは、放射線や高用量化学療法によって引き起こされる口腔粘膜炎を予防および治療することが示されている洗口液です。MuGardは、Access Pharmaceuticals, Inc.が開発したFDA認可の粘膜付着性口腔保護剤で、患者が頭頸部の癌治療の化学療法や放射線療法を受けている間に、口腔粘膜上に保護ハイドロゲルコーティングを形成するように設計されています。^[14]さらに、粘膜炎の予防または治療に対するMuGardの有効性は、前向きランダム化臨床試験によってテストされており、MuGardを予防的に使用した頭頸部癌患者の43％が口腔粘膜炎にかからなかったことが確認されています。 NeutraSal は FDA 認可のリン酸カルシウム洗口液で、放射線や高用量化学療法による口腔粘膜炎の重症度を予防し軽減することが、オープンラベルの観察登録試験で実証されています。この試験では、放射線療法を受けた患者の 56% が 0 (WHO スコア) または粘膜炎なしと報告しており、これは過去の率よりも大幅に低い数値です。FDA 認可の市販の別の超飽和リン酸カルシウム洗口液は、米国の SalivaMAX です。メイヨー クリニックは、症状の治療に役立つ抗うつ薬ドキセピンを洗口液として試験しています。^{[引用が必要]}

2011年、FDAは、化学療法や放射線療法によって引き起こされる可能性のある口腔粘膜炎/口内炎を含む、さまざまな病因による口腔病変の痛みの管理と緩和のために、エピシル経口液を承認しました。エピシルの変形作用機序は、口腔粘膜に機械的に結合する脂質膜を作り出し、炎症や潰瘍を覆って和らげ、痛みのある病変を覆います。^[15] 放射線療法を受けている口腔粘膜炎（WHOグレード2～3）のある頭頸部癌患者38人を対象とした多施設ランダム化二重盲検単回投与試験で、エピシルは臨床的に最大8時間持続する即効性の緩和を実証しました。^{[16] [17]}エピシル経口液は米国でCangene社によって販売されています。

2012年に小児患者を対象に行われたランダム化比較パイロットスタディでは、化学療法誘発性口腔粘膜炎のグレード2および3において、ハチミツの局所塗布はベンゾカインゲルと比較して統計的に有意な程度に回復時間を短縮することが判明しました。グレード3の口腔粘膜炎では、ハチミツはハチミツ、オリーブオイル、プロポリスの混合物と同等の効果があり、両方の治療法ともベンゾカイン対照と比較して回復時間を短縮することが判明しました。^[18]

口腔粘膜炎の臨床研究は進行中である。口腔粘膜炎の最近の第2相探索試験では、口腔粘膜炎の病態生理の各段階に対処する可能性のあるメカニズムを備えたユニークな自然免疫調節剤であるダスクエタイド^{[19] [20] [21]}が、重度の口腔粘膜炎の期間を短縮し、感染症の発生率を低下させることができることが報告された。

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