フルオロウラシル

フルオロウラシル（5-FU、5-フルオロウラシル）は、 Adrucilなどの商品名で販売されている、がんの治療に使用される細胞毒性化学療法薬です。^{[ 3 ]}静脈注射では、結腸直腸がん、食道がん、胃がん、膵臓がん、乳がん、子宮頸がんの治療に使用されます。^{[ 3 ]}クリームとしては、日光角化症、基底細胞がん、皮膚いぼに使用されます。^{[ 4 ] [ 5 ]}

注射による使用の副作用は一般的です。^{[ 3 ]}口内炎、食欲不振、血球数の減少、脱毛、皮膚の炎症などが起こる可能性があります。^{[ 3 ]}クリームとして使用すると、通常、塗布部位に刺激が生じます。^{[ 4 ]}妊娠中にどちらの形態を使用しても、胎児に害を及ぼす可能性があります。^{[ 3 ]}フルオロウラシルは、抗代謝薬およびピリミジン類似体ファミリーの薬剤です。^{[ 6 ] [ 7 ]}その作用機序は完全には明らかではありませんが、チミジル酸シンターゼの作用を阻害し、それによってDNAの生成を停止させることに関係していると考えられています。^{[ 3 ]}

フルオロウラシルは1956年に特許を取得し、1962年に医療用途に導入されました。^{[ 8 ]}世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。^{[ 9 ]} 2023年には、米国で267番目に多く処方された医薬品であり、90万件以上の処方がありました。^{[ 10 ] [ 11 ]}

標準的な30日間の治療後、治癒期開始前（2ヶ月目と3ヶ月目）における5-フルオロウラシルクリームによる局所皮膚治療の効果

治療後3年以上経過した治癒した皮膚で、色素沈着の減少が見られる。

フルオロウラシルは、肛門がん、乳がん、結腸直腸がん、食道がん、胃がん、膵臓がん、皮膚がん（特に頭頸部がん）に対して全身投与されてきました。^{[ 12 ]}また、光線性角化症、皮膚がん、ボーエン病（皮膚扁平上皮癌の一種）に対して局所（皮膚上）投与され^{[ 12 ]} 、眼表面扁平上皮腫瘍の治療のための点眼薬としても使用されています。^{[ 13 ]}その他の用途としては、以前に作成された線維柱帯切除術濾過胞への眼内注射により治癒を阻害し、組織の瘢痕化を引き起こし、それによって十分な房水の流れを確保して眼圧を下げることが挙げられます。

5-フルオロウラシルはフォスタマチニブの合成に用いられる。

フルオロウラシルは、重度の衰弱状態にある患者、および放射線療法または化学療法による骨髄抑制のある患者には禁忌である。^{[ 14 ]}同様に、妊娠中または授乳中の女性にも禁忌である。^{[ 14 ]}

悪性疾患のない患者には、局所投与以外の方法、すなわち注射による投与は避けるべきである。^{[ 14 ]}

2020年にEUおよび英国のライセンスが更新され、「ジヒドロピリミジン脱水素酵素（DPD）活性が完全に欠如していることがわかっている患者」にはフルオロウラシルは禁忌であると記載されました。^{[ 15 ]} 米国では、2024年現在、添付文書に特定の禁忌はありませんが、次のような注意書きがあります。「ジピリミジン脱水素酵素活性が低い、または欠如している患者では、重篤または致命的な副作用のリスクが増加します。急性早期発症または異常に重篤な毒性の証拠がある患者では、フルオロウラシルを一時的または永久的に中止してください。これは、ジピリミジン脱水素酵素（DPD）活性がほぼ完全または完全に欠如していることを示している可能性があります。」

DPD活性が欠如している患者において、フルオロウラシルの投与量が安全であることが証明された例はない。」^{[ 16 ]}

英国では、この禁忌を確認するためのDPYD検査が現在では日常的な診療となっています。^{[ 17 ]}これは米国では当てはまりません。^{[ 18 ]}

頻度別の有害事象には以下が含まれます: ^{[ 12 ] [ 14 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]}

5-FUの最小有効量と最大耐用量の間にはほとんど差がなく、この薬剤は著しい個人差のある薬物動態を示す。^{[ 28 ] [ 29 ] [ 30 ]}そのため、同じ量の5-FUを投与しても、一部の患者では許容できる毒性で治療効果が得られるが、他の患者では許容できない、場合によっては生命を脅かす毒性が生じる可能性がある。^{[ 28 ]} 5-FUでは過剰投与と過少投与の両方が懸念されるが、いくつかの研究では、5-FUで治療された大腸がん患者の大多数は、今日の投与基準である体表面積（BSA）に基づくと過少投与されていることが示されている。^{[ 31 ] [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ]} BSAに基づく投与の限界により、腫瘍医は大多数の個々の患者に対して5-FUの投与量を正確に調整することができず、その結果、治療効果が最適でなかったり、毒性が過剰になったりする。^{[ 31 ] [ 32 ]}

数多くの研究により、血漿中の5-FU濃度と患者に対する望ましい効果または望ましくない効果との間に有意な関係があることがわかっています。^{[ 35 ] [ 36 ]}また、血漿中の5-FU濃度に基づいて投与量を調整することで、5-FU療法の副作用を最小限に抑えつつ、望ましい結果を大幅に向上させることができることも研究で示されています。^{[ 31 ] [ 37 ]}血漿中の5-FU濃度を効果的にモニタリングできることが示されており、「一般的に使用されている5-FUベースの化学療法の有効性と安全性の向上に貢献する可能性がある」検査の1つがMy5-FU検査です。^{[ 33 ] [ 38 ] [ 39 ]}

ウリジン三酢酸塩は、過剰摂取が疑われる場合の潜在的な解毒剤である。^{[ 40 ]}

米国食品医薬品局は、ペットへの誤投与の危険性を強調している。^{[ 41 ]}フルオロウラシルは馬の治療に適応外使用されることがあるが、特に犬への投与は致命的となる可能性がある。

FDAは、犬が局所用フルオロウラシルを誤って摂取した後に死亡したという報告を20件受けたと報告している。^{[ 42 ]}

ワルファリンを服用している人では、INRとプロトロンビン時間が増加する可能性があります。^{[ 14 ]}フルオロウラシルはアロプリノールと併用すると効果が低下しますが、アロプリノールうがい薬を使用することでフルオロウラシル誘発性口内炎を軽減できます。^{[ 43 ]}

1954年、アブラハム・カンタロウとカール・パシュキスは、肝臓腫瘍が正常な肝細胞よりも放射性ウラシルをより容易に吸収することを発見した。以前にフルオロ酢酸中のフッ素が重要な酵素を阻害することを発見していたチャールズ・ハイデルベルガーは、ホフマン・ラ・ロシュのロバート・ドゥシンスキーとロバート・シュニッツァーにフルオロウラシルの合成を依頼した。^{[ 50 ]} 5-フルオロウラシルがマウスの腫瘍を著しく阻害するという発見は、ハイデルベルガーとドゥシンスキーによるものだと考える人もいる。^{[ 51 ]} 1957年の最初の報告^{[ 52 ] [ 53 ]} 1958年、アンソニー・R・カレリ、フレッド・J・アンスフィールド、フォード・A・マクアイバー、ハリー・A・ワイズマン、チャールズ・ハイデルベルガーは、ヒトの癌に対する5-FUの活性の最初の臨床所見を報告した。^{[ 54 ]}

2003年、科学者たちは南シナ海のパラセル諸島のウッディ島付近で採取された海綿動物Phakellia fuscaから5-フルオロウラシルと4つの密接に関連する化合物を単離した。^{[ 55 ]}フッ素を含む天然物は非常にまれで、モノフルオロ酢酸塩などの例がいくつかある。

以下の遺伝子、タンパク質、代謝物をクリックすると、それぞれの記事にリンクします。^{[ §1 ]}

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フルオロウラシル（5-FU）活性 編集

1. ↑インタラクティブな経路マップはWikiPathwaysの「FluoropyrimidineActivity_WP1601」で編集できます。

「フルオロウラシル」は、 INN、USAN、USP、およびBANの名称です。「5-フルオロウラシル」という表記もよく用いられますが、これはウラシル環の5番目の炭素にフッ素原子が存在することを示しています。

• 「フルオロウラシル外用剤」。MedlinePlus 。