サリドマイド

サリドマイドは、コンテルガン、ディスタバル、サロミドなどの商品名で販売されており、経口投与される薬剤で、多くの癌（例：多発性骨髄腫）、移植片対宿主病、および多くの皮膚疾患（例：皮膚病変などのハンセン病の合併症）の治療に使用されます。^{[ 6 ] [ 7 ]}サリドマイドは、アフタ性潰瘍、HIV関連消耗症候群、下痢、カポジ肉腫など、 HIVに関連する疾患の治療にも使用されてきましたが、HIVウイルス量の増加が報告されています。^{[ 6 ]}

一般的な副作用には、眠気、発疹、めまいなどがあります。^{[ 6 ]}重篤な副作用には、腫瘍崩壊症候群、血栓、末梢神経障害などがあります。^{[ 8 ]}サリドマイドはヒトの催奇形性物質として知られており、妊娠中に投与または服用すると、重篤で生命を脅かす先天性欠損症のリスクが非常に高くなります。^{[ 6 ]}サリドマイドは、無肢症（脚や腕の欠損）、骨の欠損、四肢奇形などの骨格の変形を引き起こします。サリドマイドは、投与量に関係なく、1回の投与で催奇形性作用を引き起こすのに十分です。^{[ 6 ]}

サリドマイドは1957年に西ドイツで初めて市販薬として販売されました。^{[ 9 ] [ 10 ]}発売当初、サリドマイドは不安、睡眠障害、「緊張」、つわりに効果があると宣伝されていました。^{[ 10 ] [ 11 ]}当初は妊娠中でも安全だと考えられていましたが、サリドマイドは先天性欠損症を引き起こすことが判明し、1961年にヨーロッパで市場から撤去されました。^{[ 9 ] [ 10 ]}妊娠中にサリドマイドを使用したことで重篤な被害を受けた乳児の総数は1万人以上、おそらく2万人と推定されており、そのうち約40%が出生前後に死亡しました。^{[ 6 ] [ 10 ]}生き残った乳児は、四肢、眼、尿路、心臓に問題を抱えていました。^{[ 9 ]}米国市場への最初の参入は、FDA の審査官であるフランシス・オールドハム・ケルシーによって阻止された。 ^{[ 11 ]}サリドマイドによって引き起こされた先天性欠損症は、多くの国で医薬品の規制と監視の強化につながった。^{[ 9 ] [ 11 ]}

1998年に米国で癌治療薬として承認されました。^{[ 6 ]}世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。^{[ 12 ]}ジェネリック医薬品としても入手可能です。^{[ 8 ] [ 13 ]}

サリドマイドは、多発性骨髄腫の第一選択治療薬としてデキサメタゾンと併用されるほか、結節性紅斑の急性期の治療や維持療法としてメルファランおよびプレドニゾンと併用される。 ^{[ 14 ] [ 15 ]}

結核（TB）の原因菌はハンセン病菌と関連がある。サリドマイドは、標準的な結核治療薬やコルチコステロイドでは脳の重度の炎症を解消するのに十分でない場合に有効である可能性がある。 ^{[ 16 ] [ 17 ]}

小児の移植片対宿主病およびアフタ性口内炎の治療薬として二次治療薬として使用され、光線性痒疹や表皮水疱症などの小児の他の疾患にも処方されていますが、これらの使用に関するエビデンスは弱いです。^{[ 18 ]} 臨床試験で有効性の欠如と副作用が観察されたため、成人の移植片対宿主病では三次治療薬としてのみ推奨されています。^{[ 19 ] [ 20 ]}

サリドマイドの処方には、妊娠中の使用の可能性を一切避けるための厳格な措置が伴い、妊娠を希望する女性はサリドマイドを避けるべきである。^{[ 21 ]}米国では、処方医は避妊が行われていること、および定期的に妊娠検査が行われていることを確認する義務がある。^{[ 15 ] [ 14 ]}

サリドマイドは先天性欠損症を引き起こします。^{[ 14 ] [ 15 ] [ 22 ] [ 23 ]}米国食品医薬品局（FDA）およびその他の規制機関は、この薬を使用する人がリスクを認識し、妊娠を避けることを保証する監査可能なリスク評価および軽減戦略がある場合にのみ、この薬の販売を承認しています。この薬は精液を介して伝染する可能性があるため、これは男性と女性の両方に当てはまります。^{[ 22 ] [ 21 ]}

サリドマイドは過剰な血栓を引き起こすリスクが高い。また、サリドマイドは数種類の新しい血液細胞の産生を阻害し、好中球減少症、白血球減少症、リンパ球減少症による感染リスクや、血小板減少症による血液凝固不全のリスクを高める可能性も高い。さらに、赤血球不足による貧血のリスクもある。この薬は神経を損傷し、不可逆的な末梢神経障害を引き起こす可能性もある。^{[ 14 ] [ 15 ]}

サリドマイドには、心臓発作、肺高血圧症、失神、徐脈、房室ブロックなどの心拍リズムの変化のリスクなど、いくつかの有害な心血管作用があります。^{[ 14 ] [ 15 ]}

サリドマイドは、肝臓障害やスティーブンス・ジョンソン症候群のような重篤な皮膚反応を引き起こす可能性があります。眠気を催す傾向があるため、運転や他の機械の操作時に危険が生じます。がん細胞を死滅させるため、腫瘍崩壊症候群を引き起こす可能性があります。サリドマイドは月経を止める可能性があります。^{[ 14 ] [ 15 ]}

さらに、非常に一般的な（10%以上の人に報告されている）副作用には、振戦、めまい、チクチク感、しびれ、便秘、末梢性浮腫などがあります。^{[ 14 ] [ 15 ]}

一般的な副作用（1～10%の人に報告）には、錯乱、抑うつ気分、協調運動の低下、心不全、呼吸困難、間質性肺疾患、肺炎、嘔吐、口渇、発疹、皮膚の乾燥、発熱、脱力感、倦怠感などがあります。^{[ 14 ] [ 15 ]}

サリドマイドの正確な作用機序は21世紀になるまで知られていなかったが^{[ 25 ]} 、サリドマイドの催奇形作用を特定するための努力により、2000年までに2,000以上の研究論文が発表され、15または16の可能性のあるメカニズムが提案された^{[ 26 ]。}サリドマイドとその類似体の抗がん作用と催奇形作用の両方における主な作用機序は、セレブロンE3リガーゼ調節剤として作用することが現在知られている^{[ 25 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]}。

サリドマイドはアンドロゲン受容体にも結合して拮抗薬として作用するため、ある程度の非ステロイド性抗アンドロゲン作用を持つ。 ^{[ 30 ]}そのため、男性では副作用として女性化乳房や性機能障害を引き起こす可能性がある。 ^{[ 31 ]}

サリドマイドはキラル分子であり、合成時にはラセミ体として生成されます。S-サリドマイドは分子の生物活性型ですが、個々のエナンチオマーは、フタルイミド置換基に結合したグルタルイミド環の炭素であるキラル中心の酸性水素のために互いにラセミ化する可能性があります。ラセミ化プロセスは生体内でも起こり得ます。^{[ 5 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ]}分子の他の変化なしに一方のエナンチオマーをその鏡像バージョンに変換するプロセスをキラル反転と呼びます。^{[ 37 ]}

セルジーン社は当初、 L-グルタミン酸処理から始まる3段階のシーケンスを使用してサリドマイドを合成しましたが、その後、 L-グルタミンを使用して改良されました。^{[ 38 ]}下の図に示すように、N-カルベトキシフタルイミド（1）はL-グルタミンと反応してN-フタロイル-L-グルタミン（2）を生成します。N-フタロイル-L-グルタミンの環化はカルボニルジイミダゾールを使用して行われ、その後サリドマイド（3）が生成されます。^{[ 38 ]}セルジーン社の元の方法ではS-サリドマイドの収率は31%でしたが、2段階合成では純度99%の生成物が85～93%得られます。

2023年には、適切な条件下で無水フタル酸とL-グルタミンが直接反応してサリドマイドを生成することが報告されている。この手順では、無水フタル酸とL-グルタミンを粉砕し、トルエン溶媒に加える。この溶液をトリエチルアミンと無水酢酸とともに約110℃で9時間還流し、その後、溶液を簡単な真空ろ過手順に通して生成物を得る。^{[ 39 ]}

1952年、サリドマイドはケミカル・インダストリー・バーゼルによって合成されたが、「動物に効果がない」ことが判明し、その理由で廃棄された。^{[ 40 ]} 1957年、ドイツのケミー・グリューネンタール社がこれを買収した。^{[ 40 ]}このドイツ企業は、第二次世界大戦終結後、抗生物質に対する緊急の市場ニーズに対応するため、石鹸メーカーとして設立された。^{[ 41 ]}ハインリヒ・ミュクター^{[ 42 ]}は、ドイツ軍の抗ウイルス研究に携わった経験に基づき、発見プログラムの責任者に任命された。ミュクターの助手ヴィルヘルム・クンツは、研究用の試薬を準備している際に、副産物を単離した。薬理学者のヘルベルト・ケラーは、これを鎮静剤であるグルテチミドの類似体であると認識した。医薬品化学の研究は、リード化合物を適切な薬剤に改良することに向けられ、その結果サリドマイドが誕生した。毒性は数種類の動物で調べられ、この薬は1956年に鎮静剤として導入されたが、妊婦に対する試験は一度も行われなかった。^{[ 43 ]}

ケミー・グリューネンタール社の研究者たちは、サリドマイドが特に効果的な制吐剤であり、つわりを抑制する効果があることを発見した。^{[ 44 ]} 1957年10月1日、同社はサリドマイドを発売し、コンテルガンという商品名で販売を開始した。^{[ 45 ] [ 46 ]}不眠症、咳、風邪、頭痛に対する「奇跡の薬」として宣伝された。^{[ 47 ]}

その期間中、妊娠中の薬の使用は厳密に管理されておらず、胎児への潜在的な害について薬が徹底的に検査されていませんでした。^{[ 44 ]}何千人もの妊婦が症状を緩和するためにこの薬を服用しました。薬が開発された当時、科学者たちは妊婦が服用した薬が胎盤関門を通過して発達中の胎児に害を及ぼすとは考えていませんでした。^{[ 48 ]}まもなく、サリドマイドを使用した母親から生まれた子供に異常が見られるという報告が現れました。1959年後半には、この薬を長期間服用した患者に末梢神経炎が発症することが注目され、この時点以降になって初めてサリドマイドの市販が中止されました。^{[ 49 ]}

当初は安全だと考えられていたこの薬は、妊娠後期に入る前に母親が服用した後に生まれた子供に催奇形性奇形を引き起こした。1961年11月、マスコミと世論の強い圧力により、サリドマイドは市場から撤去された。[ ^{50 ]専門}家は、サリドマイドによって約2,000人の子供が死亡し、10,000人以上の子供に深刻な先天性欠損が生じたと推定しており、その半数以上が西ドイツであった。^{[ 51 ]}東ドイツの規制当局はサリドマイドを承認しなかった。^{[ 52 ]}西ドイツで当初この薬の副作用が観察されず、その後承認された理由の1つは、当時、薬は催奇形性について試験する必要がなかったことである。当時としては一般的であったように、げっ歯類に対する毒性試験のみが行われた。^{[ 53 ]}

英国では、ディスティラーズ社（現在はディアジオ社の一部）の子会社である英国の製薬会社ディスティラーズ・カンパニー（バイオケミカルズ）社が、つわり治療薬としてディスタバルというブランド名で英国、オーストラリア、ニュージーランド全土でサリドマイドを販売した。同社の広告では、「ディスタバルは、母子に悪影響を与えることなく、妊婦や授乳中の母親に完全に安全に投与できます…非常に安全なディスタバルは、この国で3年近く処方されています」と主張していた。^{[ 52 ]}世界的には、より多くの製薬会社がケミー・グリューネンタール社からライセンスを受けてこの薬を製造・販売し始めた。サリドマイドは、さまざまなブランド名で46か国で入手可能だった。^{[ 54 ]}

米国では、ケミー・グリューネンタール社の代表者が、現在グラクソ・スミスクラインとなっているスミス・クライン・アンド・フレンチ社（SKF）に、北米でこの薬を販売・流通させるよう要請した。2010年にFDAのアーカイブで再発見された覚書によると、1956年から1957年にかけて、ライセンス取得の一環として、スミス・クライン・アンド・フレンチ社は動物実験を行い、妊婦を含む875人を対象とした米国での臨床試験を実施した。^{[ 55 ]} 1956年、SKFの臨床試験に関わっていた研究者らは、非常に高用量で使用しても、サリドマイドはマウスに睡眠を誘発できないことに気づいた。^{[ 56 ]}ケミー・グリューネンタール社が「睡眠を誘発する」と主張する用量の50～650倍の用量で投与しても、研究者らは、サリドマイドが人間に及ぼす催眠効果を動物に及ぼすことはできなかった。治験完了後、数十年間隠されていた理由に基づき、SKFは同薬の商業化を拒否した。1958年、ケミー・グリューネンタールは、オハイオ州シンシナティのウィリアム・S・メレル社（後にリチャードソン・メレル社となり、現在はサノフィの一部）と、米国全土でサリドマイドを販売・流通させる契約を結んだ。^{[ 52 ]}

米国FDAはサリドマイドの販売および流通を承認することを拒否した。しかし、米国の販売業者および製造業者であるリチャードソン・メレル社が1960年9月に承認を申請した後、この薬は承認なしに試験目的で大量に流通した。 ^{[ 57 ]} FDAの審査を担当したフランシス・オールドハム・ケルシー氏は、試験結果が含まれていない同社からの情報に依拠しなかった。リチャードソン・メレル社は試験を実施し、結果を報告するよう求められた。同社は6回承認を要求したが、毎回拒否された。承認されていない「試験」のための流通の結果、米国で17人の子供がサリドマイドによる奇形を持って生まれた。^{[ 58 ]}オールドハム・ケルシー氏は、サリドマイドが米国で販売承認されることを阻止した功績により、1962年にケネディ大統領から大統領賞（連邦政府の卓越した民間人としての功績）を授与された。彼女は2000年に全米女性殿堂入りも果たした。 ^{[ 59 ]}

カナダ食品医薬品局は、1960 年 11 月に処方箋によるサリドマイドの販売を承認した。^{[ 60 ]}販売された形態は多岐に渡り、サリドマイド製品の承認を求めていた William S. Merrell 社が製造した Kevadon は 1961 年 4 月に市場に出回り、最も一般的な形態 (Horner 社の Talimol) は同年 10 月 23 日に市場に出回った。^{[ 61 ]} Talimol が販売されてから 2 か月後、製薬会社は医師に先天性欠損のリスクについて警告する手紙を送った。^{[ 61 ]}両薬がカナダ市場から禁止されたのは 1962 年 3 月になってからで、その後まもなく医師は在庫を廃棄するよう警告された。^{[ 61 ]}

研究は、サリドマイドがどのように先天性欠損症を引き起こすか、人体におけるその他の作用を解明すること、より安全な類似物質を開発すること、そしてサリドマイドのさらなる用途を見つけることに重点が置かれてきた。^{[ 104 ]}

• Daemmrich A (2015年12月7日) 「もう一度教えてください、サリドマイドとは何ですか？そして、なぜこれほど多くの害を引き起こしたのですか？」 The Conversation。