未分化大細胞リンパ腫

ALK陽性ALCLは、主に小児および若年成人に発生しますが、小児および若年成人に限ったものではなく、男性にやや多く見られます。ほとんどの患者はステージIIIまたはIV（進行期）の疾患で受診します。75 %の症例で発熱、寝汗、体重減少などのB症状を含む全身症状がみられ、90%の症例で縦隔リンパ節腫脹（36%）、皮膚（26%）、骨（14%）、軟部組織（15%）、肺（12%）、および/または肝臓（8%）のリンパ腫性病変がみられます。免疫組織化学分析を行うと、最大40%の症例で骨髄に腫瘍細胞が見つかります。中枢神経系の関与や、血液中の悪性細胞の白血病様循環は、ごくまれにしかみられません。 ^{[ 9 ]}幼児および青年では最大90%の患者を含むほとんどの患者は、腫瘍細胞によって発現されるALK融合タンパク質に対する循環自己抗体を有しています。 ^{[ 10 ]}

ALK陽性ALCLは、通常リンパ節などの罹患組織の組織学的および免疫学的検査によって診断されます。これらの組織には、ALCLの「特徴的」細胞（免疫組織化学で検出されるCD30を強く発現し、蛍光in situハイブリダイゼーションで検出されるALK融合タンパク質を持つ、腎臓形または馬蹄形の核を持つ細胞）が様々な数存在するリンパ腫様の浸潤があります。^{[ 11 ]}これらの細胞は浸潤全体に散在しています。WHOはこれらの浸潤を5つのパターンに分類しています。通常複数の核小体を含む大きな核を持つ、様々な形状の大きな細胞からなる一般的なパターン（症例の60～70%）。透明な細胞質と小さな血管の周囲に集中する「特徴的」細胞を持つ、小型から中型の腫瘍細胞からなる小型細胞パターン（症例の5～10%）。多数の組織球とともに小型の腫瘍細胞からなるリンパ組織球パターン（症例の10%）。ホジキンリンパ腫の結節性硬化パターンに類似した構造を持つホジキン様パターン（症例の3%）、および上記のパターンの2つ以上からなる複合パターン（症例の15%）がある。 ^{[ 9 ]} ALKに対する循環自己抗体の検出は診断を裏付ける。^{[ 10 ]}これらの自己抗体のレベルが低い人は、治療後に再発するリスクが高い。^{[ 9 ]}

ALK陽性ALCLで検出されるALKは、80～85%の症例でNPM1-ALK融合タンパク質です。これは、染色体5の長腕または「q」腕の35番目の位置（5q35と表記）にあるヌクレオフォスミン1を生成するNPM1遺伝子^{[ 12 ]}と、染色体2の短腕または「p」腕の23番目の位置（2p23と表記）にあるALK遺伝子^{[ 13 ]}が融合して、(2;5)(p23;q35)と表記されるキメラ遺伝子を形成することによって作られます。^{[ 14 ]} 13%の症例でALKはTPM3遺伝子と融合し、1%未満の症例でTFG、ATIC、CLTC、TPM4、MSN、RNF213（ALO17とも呼ばれる）、^{[ 15 ]} MYH9、またはTRAF1と融合する。^{[ 4 ]}これらの融合タンパク質はすべて、序論で述べた細胞シグナル伝達経路を活性化することによりALK陽性ALCLの発症と進行を促進する高いALK活性を持つ点でNPMI-ALKと同様に作用すると考えられている。ALK陽性ALCL患者の15%はNOTCH1遺伝子に点変異も有している。^{[ 4 ]}これらの異常のほとんどは有害であると考えられているが、すべてがそうではない。例えば、DUSP22遺伝子再構成は、ALK陽性（およびALK陰性）ALCLにおいて良好な転帰と関連している。^{[ 9 ]}

ALK陽性ALCLでCD30陽性細胞が10%以上含まれる病変を有する患者に対する推奨導入療法は、ブレンツキシマブベドチン（抗CD30抗体と細胞殺傷剤であるモノメチルアウリスタチンEを結合させた薬剤）、2種類の化学療法薬（シクロホスファミドとアントラサイクリン系ドキソルビシン） 、および コルチコステロイドであるプレドニゾンから構成される。このレジメンは、ある研究では48.2ヵ月の無増悪生存率を示し、他の研究では5年後の全生存率が70～90%であった。60歳以上の患者および年齢を問わず医学的に不適格な患者には、標準的なCHOPレジメン（シクロホスファミド、ドキソルビシン、プレドニゾン、および化学療法剤ビンクリスチン）が使用される。若年で医学的に健康な患者には、CHOP療法に化学療法剤のエトポシドが追加されます（CHOP療法にエトポシドを加えたものを「CHOEP」療法と呼びます）。CD30陽性腫瘍細胞が10%未満の病変を有する患者には、これらの細胞を標的とするブレンツキシマブ ベドチンは使用されません。代わりに、患者はアントラサイクリン系化学療法レジメンで治療されます。60歳以上で医学的に健康な患者にはシクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾンが投与され、60歳以下の患者にはCHOP療法にエトポシドを加えたもの、またはその他のさまざまな強力な化学療法レジメンのいずれかが投与されます。強力な化学療法レジメンによる5年全生存率は70～93%です。ALK陽性ALCLに対する放射線療法の役割は不明確ですが、薬物療法に耐えられない、または薬物療法で完全奏効が得られない患者、および臓器を脅かす、または生命を脅かす腫瘍浸潤のある患者に使用されています。導入療法後に完全寛解を達成した後の自家または、できれば同種造血幹細胞移植（患者自身の骨髄、すなわち自家移植、またはドナーの骨髄、すなわち同種移植）の役割も不明確です。再発または難治性の疾患を有する患者は、以前にこの薬剤を投与されていない場合、または過去6か月以内に投与されていない場合に、ブレンツキシマブ ベドチンで治療されます。小規模な研究では、このレジメンを使用した場合、24か月時点での全奏効率、完全奏効率、および無病生存率はそれぞれ63%、45%、および54%であったと報告されています。この薬剤で完全奏効が得られ、かつ耐えられる患者は、骨髄移植で治療されます。最後に、これらの治療で効果が得られなかったり再発したりした患者には、救済療法が施される。再発または難治性の攻撃性B細胞悪性腫瘍に使用されてきたレジメンには、GDP（すなわち、ゲムシタビン、デキサメタゾン、シスプラチン）、DHAP、ICEなどがある。^{[ 16 ]}

クリゾチニブやアレクチニブなどのALK活性を阻害する薬剤は、進行性で難治性のALK陽性ALCL患者の限られた数において、完全寛解および部分寛解を確立することに成功している。^{[ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]}これらの薬剤およびその他の薬剤は、ALK陽性ALCLの治療における安全性と有効性を判断するための臨床試験を受けている。^{[ 21 ]} （ ALK陽性ALCLにおけるALK阻害剤を用いた臨床試験およびALK陽性癌におけるALK阻害剤を用いた臨床試験も参照のこと。）

ALK陽性ALCLとは異なり、ALK陰性ALCLは高齢者（診断時の年齢中央値：55～60歳）に多く見られ、主にリンパ節の浸潤を伴って発症します。ALK-ALCL患者のうち、皮膚、骨、軟部組織などの節外病変を呈するのはわずか20%です。しかしながら、ほとんどの患者（約67%）は、複数のリンパ節部位および/または節外部位に腫瘍浸潤が見られる進行期グレードIIIまたはIVの疾患を呈します。^{[ 9 ]}このタイプのALCLではALK自己抗体は検出されません。ALK陰性ALCLの予後はALK陽性ALCLよりも悪いとよく言われますが、これはALK陰性疾患の発症年齢が高く、進行期であることに関係している可能性があります。年齢とグレードを一致させたALK陽性ALCL患者とALK陰性ALCL患者を比較した研究では、予後にほとんど差がないことが示されています。^{[ 10 ]}

ALK陰性ALCLの組織像は、ALK陽性ALCLと同様に、CD30を強く発現する「特徴的な」細胞から構成されます。しかし、ALK陽性ALCLとは異なり、ALK陰性ALCLは異なる形態学的パターンに分類されません。この疾患の組織像は、他のCD30陽性T細胞リンパ腫やホジキンリンパ腫の結節性硬化型と重複し、区別が困難な場合があります。ALK陰性ALCLが後者のリンパ腫と区別できない場合は、末梢性T細胞リンパ腫（PTL、NOS）と診断するのが最善です。ALK陰性ALCLの組織像は、様々な癌などの非T細胞系統の腫瘍とも重複する可能性があります。曖昧な症例の鑑別診断は、腫瘍細胞における特定のマーカータンパク質の発現を調べることで役立つ場合があります。例えば、CD56、MUC1（上皮膜抗原のEMAとも呼ばれる）、クラスターリンの発現、およびCD30の強い均一な発現は、PTL, NOSよりもALK陰性ALCLの診断を支持する一方、CD30の発現の変動とT細胞受容体タンパク質の広範な発現は、ALK陰性ALCLよりもPTCL-NOSを支持する。特定の遺伝子異常の検出（次のセクションを参照）も、これらの疾患を区別するのに役立つ可能性がある。^{[ 4 ]}

ALK陰性ALCL腫瘍細胞は、キメラ遺伝子によって作られた産物を示します。DUSP22 - IRF4（その多くは特定の部位で融合しており、DUSP22-FRA7Hと呼ばれます）が30%の症例で、TP63 - TBL1XR1が8%の症例で、NFKB2 - ROS1、NCOR2 - ROS1、NFKB2 - TYK2、またはPABPC4 - TYK2がまれな症例で見られます。また、JAK1および/またはSTAT3遺伝子の変異が18%の症例で、MSC遺伝子^{[ 22 ]}が15%の症例で、NOTCH1遺伝子が15%の症例で見られます。約24%の症例でERBB4遺伝子が切断されています。^{[ 4 ]} DUSP22遺伝子再構成はALK陰性ALCLにおいて良好な転帰と関連している一方、TP63遺伝子再構成は様々な癌においてより不良な予後と関連していることが多い。^{[ 9 ]} ALK陰性ALCL細胞は47%の症例で過剰活性化STAT3を過剰発現し、多くの症例でJAK1を過剰発現している。これらの遺伝子異常の多くはALK陰性ALCLの発症に寄与していると考えられる。^{[ 9 ]}

ALK陰性ALCLのさまざまな治療法は、一般的にALK陽性ALCLに使用される治療法に準じます。ただし、ALK陰性の患者は、集中的な治療を必要とする進行期で受診することが多いです。ALK陽性ALCLのセクションで概説されている積極的な治療法が使用されますが、国際予後指標スコアが2以上（特に66歳未満の患者）で、初期治療後に完全寛解を達成した、より良好な臨床および腫瘍組織指標を有する患者には、フォローアップ骨髄移植が推奨されます。^{[ 16 ]}国際T細胞プロジェクトは、ALK陰性ALCL患者220人の治療について報告しました。15人は支持療法のみを受け、168人はアントラサイクリン含有化学療法レジメンで治療され、31人はアントラサイクリンとエトポシドを含む化学療法レジメンで治療され、6人は他のレジメンで治療されました。高用量化学療法と自家幹細胞骨髄移植を受けた患者が16名、放射線療法のみを受けた患者が4名でした。支持療法以上の治療を受けた205名の患者のうち、全奏効率と完全奏効率はそれぞれ77%と63%でした。中央値52ヶ月の追跡期間後、無増悪生存期間と全生存期間の中央値はそれぞれ41ヶ月と55ヶ月でした。3年および5年無増悪率はそれぞれ52%と43%、3年および5年全生存率はそれぞれ60%と49%でした。アントラサイクリンとエトポシドの両方を含む化学療法は、アントラサイクリンを含むがエトポシドを含まない化学療法レジメンと比較して、全生存率が優れていました（3年および5年全生存率はそれぞれ76%と69%）。後者の2種類の化学療法レジメンによる無増悪生存率には、顕著な差は見られなかった。^{[ 23 ]}

pcALCLは、皮膚T細胞リンパ腫^{[ 24 ]}のカテゴリーで2番目に多いリンパ腫です^{[ 16 ]。}皮膚T細胞リンパ腫には、リンパ腫様丘疹症、さまざまな境界型CD30陽性皮膚T細胞リンパ腫^{[ 9 ]}、菌状息肉症^{[ 16 ]}が含まれます。pcALCLの診断時の年齢の中央値は61歳です。この疾患は男性に多く、白人集団でより一般的であるようです^{[ 3 ]}。pcALCLの患者は通常、最初に皮膚に現れる、またははるかにまれにリンパ節やさまざまな臓器に現れる赤みがかった腫瘤を呈します^{[ 9 ]} 。これらの腫瘤は、しばしば潰瘍を伴う結節または腫瘍で、直径が2cm以上で、単一の部位に局限しています。ただし、20%の症例では、複数の部位に発生します。長年にわたり経過観察された症例の約10%では、皮膚病変として現れたpcALCLが皮膚外の部位、主に所属リンパ節へと進行する。^{[ 9 ]}しかし、同じ長期間にわたって、約50%の症例では病変が部分的に退縮するものの、約40%の症例では再発する。^{[ 3 ]} 

pcALCL病変は、異型性、多形性、腎臓形および馬形核という「特徴的な」細胞特性を持つ大型の悪性T細胞またはヌル細胞（すなわち、多くのT細胞受容体タンパク質を欠く細胞）を示します。 ^{[ 24 ]}これらの病変は真皮に限局していることが多いですが、周囲の皮下組織および/または表皮に広がることもあります。まれに、発熱性変異型と呼ばれる病変は、多形核好中球が豊富です。腫瘍細胞は、CD30（100%）、CD2（78%）、CD4（54～90%）、細胞傷害性マーカータンパク質、および他のALCL、皮膚T細胞リンパ腫、および癌と区別するのに役立つさまざまな他のマーカータンパク質を強く発現します。これらの細胞は通常ALK陰性ですが、まれにALK含有融合タンパク質を発現します。後者の症例はALK陽性ALCLに比べて比較的良性の経過をたどり、ALK陽性ALCLではなくpcALCLの亜型として扱われる。^{[ 24 ]}

ALK陰性ALCLと同様に、pcALCLではDUSP22（症例の20～30%）およびTP63（症例の5%）遺伝子に染色体再配列があり、MSC（すなわちムスキュリン）遺伝子に変異がある（症例の6%）。^{[ 9 ]} 1993年から2019年の間に、オランダの登録では319例のpcALCL症例のうち6例（すなわち2%）がALKを発現していた。これらの症例のうち3例はALK陽性ALCLで優勢なNPM1-ALKキメラ遺伝子によるものであり、残りの3例はTRAF1 -ALK、ATIC ^{[ 25 ]} -ALK、またはTPM3 -ALKキメラ遺伝子によるものであった。6例の患者は全員、 ALK遺伝子のエクソン20に全く同じブレークポイント部位を有していた。^{[ 24 ]}

ほとんどのpcALCL患者は孤立性病変を呈し、根治的外科切除および/または放射線療法で効果的に管理されます。このアプローチは局所疾患の第一選択療法とみなされています。 ^{[ 24 ]}しかし、広範囲の疾患および/または複数の組織への浸潤がある患者は第一選択治療に反応が乏しいです。これらの患者、および第一選択治療後に再発した患者は、さらなる治療が必要です。pcALCL患者65人を対象としたある研究では、外科切除で治療された患者の95%が完全寛解を達成しましたが、そのうち41%が22か月以内に再発し、手術と放射線療法で治療された患者の64%が55か月以内に再発しました。^{[ 3 ]}この疾患の患者135人を対象とした別の研究では、39%が皮膚に限局した再発を経験し、15%が皮膚外疾患を発症し、9%が最終的にpcALCLで死亡しました。^{[ 24 ]}難治性、再発性、および/または広範囲の疾患を有する患者は、より積極的に治療されています。さまざまな研究において、13 人の患者のうち 10 人が化学療法剤メトトレキサートによる治療に 4 週間以内に反応しました。^{[ 3 ]} 16 人の患者のうち 10 人が抗 CD30 モノクローナル抗体ブレンツキシマブ ベルドチンによる治療で皮膚病変の完全寛解を得、53 人の患者のうち 48 人が積極的な化学療法CHOPレジメンによる治療で完全寛解を得ました。しかし、これらの患者のほとんどは 4 か月以内に再発しました。現在推奨されているように、ブレンツキシマブ ベルドチンは、広範囲の全身性疾患の治療に最初に使用されます。ブレンツキシマブ ベルドチンに反応しない患者には、積極的な併用化学療法 CHOP または同様のレジメンではなく、単一の化学療法薬が使用されます。広範囲のリンパ節および/または内臓疾患、および他のレジメンで失敗した疾患の治療には、積極的な化学療法レジメンが使用されます。また、これを裏付けるデータは少ないものの、全身療法で進行した複数回の再発患者には同種骨髄移植を実施する。治療の種類に関わらず、再発はよく見られる。pcALCLの5年無再発生存率は55%と推定されている。しかしながら、この疾患の10年全生存率は90%である。^{[ 26 ]}通常、脚の病変は予後不良を示唆する。他の部位の疾患の96%に対し、脚の病変の5年疾患特異的生存率は76%である。皮膚病変のある患者で局所リンパ節のみに病変がある場合は、予後不良を示唆するものではないようだ。^{[ 24 ]}

BIA-ALCLは、シリコン充填および生理食塩水充填乳房インプラントの合併症であり、外科的インプラント後9年^{[ 27 ]}から10年^{[ 1 ]}（中央値）で発症します。1997年に初めて報告された^{[ 28 ]} BIA-ALCLの有病率は、表面にテクスチャ加工が施されたインプラントを使用している人では3万人に1人と推定されており、ポリウレタンコーティングされたインプラントが最もリスクが高く、表面が滑らかなインプラントを使用している人、またはインプラントを全く使用していない人（つまり、別のタイプのALCLを患っている患者）ではリスクは70分の1に低下します。これらの関係は、BIA-ALCLが主に、あるいはほぼ例外なくテクスチャ加工されたインプラントを使用している患者に発症することを強く示唆しています。しかし、いずれの場合も、多くの研究者は、BIA-ALCLは乳房インプラントの合併症として認識不足、誤診、報告不足であると疑っています。^{[ 29 ] [ 27 ]} BIA-ALCL 患者の 3 分の 2 は、患側の乳房に腫れ、不快感、および/または (まれに) 痛みを呈します。これは、乳房インプラントの表面と周囲に成長した線維性被膜の間に蓄積する滲出液(すなわち体液) によって引き起こされる腫瘍塊および/または腫れが原因です。滲出液には通常、白血球、腫瘍細胞、および高濃度のタンパク質が含まれています。^{[ 27 ]}乳房の腫れに加えて、患者の 30% の症例で乳房腫瘤、20% の症例で腋窩または胸鎖骨の周囲のリンパ節の腫大、および/または少数の症例でより遠隔の組織に病変がみられます。まれに、患者は患側の乳房またはその周囲に皮膚の発疹またはかゆみを呈します。アンアーバー病期分類システムでは、患者の83%がステージ1の局所疾患で、残りの10%、0%、7%がそれぞれ通常より悪性度の高いステージII、III、IVの疾患で発症します。^{[ 27 ]}したがって、約17%の患者は、元の乳房インプラント部位から近くのリンパ節、被膜外の領域、またはより遠位の組織に広がった、より悪性度の高い疾患で発症します。^{[ 4 ]}

BIA-ALCLのほとんどの患者では、罹患乳房のインプラント周囲の被膜が肥厚し、被膜とインプラントの間に滲出液が貯留します。腫瘍細胞は被膜と滲出液内に存在し、通常はこれらに限定されます。被膜の組織学的検査では、大きな未分化細胞が認められますが、ALCLの「特徴」をすべて備えた細胞は検出が困難な場合が多いです。これらの腫瘍細胞に加えて、被膜病変には、診断を困難にするほど大量に存在することもある、小型リンパ球、組織球、顆粒球（顆粒球は主に好酸球）などの様々な非悪性細胞が含まれています。触知可能な腫瘤の組織像は、異なる病理像を示します。腫瘤は、壊死または線維組織からなる多結節領域と、線維性で慢性炎症性の細胞背景の中に、豊富な細胞質と異常な形状の核を持つ大型腫瘍細胞からなる領域が混在しています。繰り返しますが、これらの腫瘤では、典型的なALCLを定義する「特徴的な」細胞を見つけるのが難しい場合があります。滲出液には、不規則な形の核、目立つ核小体、豊富な細胞質を持つ、均一に見える非凝集性の大型細胞が豊富に見られます。^{[ 27 ]}乳房インプラント外の病変リンパ節および組織の組織学的特徴と病理学的特徴は、ALK陰性ALCLで見られるものと区別できません。被膜、滲出液、および組織の腫瘍細胞は、CD30、CD4（症例の75～84%）、EMA（48～90%）、CD43（86～95%）、CD45（44～74%）を強く均一に発現し、症例のごく一部では他のさまざまなマーカータンパク質を発現します。これらの細胞はALKを発現せず、T細胞の特徴的な表面マーカータンパク質を欠いていることがよくあります。これらのマーカーの状態を特定することは、疾患の診断に役立ちます。^{[ 4 ]}

BIA-ALCLでは染色体転座、キメラ遺伝子、融合タンパク質は報告されていないが、この疾患の腫瘍細胞には、19番染色体のp腕の遺伝子コピーの増加と10番染色体と1番染色体のp腕の遺伝子コピーの減少を含む遺伝子コピー数変異があることが報告されている。 ^{[ 9 ]} BIA-ALCLの腫瘍細胞は、64%の症例でSTAT3遺伝子の変異を示し、 JAK1、JAK3、DNMT3A、TP53遺伝子の変異が報告されている。^{[ 4 ]} BIA-ALCLの発症は、少なくとも部分的には、インプラントに対するT細胞誘導性の炎症駆動型癌反応である可能性がしばしば示唆されている。 ^{[ 30 ]}

1) 多分野の専門家によるレビューパネル、2)全米総合がんネットワーク、3) フランス国立がん研究所 (Agence Nationale de Sécurité du Médicament [ANSM]) ^{[ 31 ]}が推奨する BIA-ALCL の治療レジメンは非常に似ており、一般的に使用されており、ここに要約します。BIA-ALCL の病期分類は、インプラント、カプセル、および滲出液に限局している BIA-ALCL 患者と、より広範囲に広がった疾患の患者を特定するために行われます。病期分類には、固形腫瘍の病期分類用に設計されたTMN システムを使用するのが望ましいです。これは、BIA-ALCL が他のリンパ腫のような液体腫瘍ではなく、固形腫瘍のように局所的に進行するという過去のデータに基づいています。BIA-ALCL 患者は、インプラント、カプセル、および関連する腫瘤の外科的切除を受けます。局所疾患（例：TMNステージ1A～2A）で、インプラント、カプセル全体、および腫瘤の除去によって完全に切除された患者（切除断端陰性でなければならない）は、それ以上の治療を受けない。BIA-ALCL患者の約85%がこの治療レジメンを受ける資格がある。切除不能な胸壁浸潤、領域リンパ節転移（すなわちTMNステージ2B～4）、または手術後の残存疾患のある患者は、EPOCH、CHOP、またはCHOPプラスエトポシドなどの積極的な補助化学療法レジメンを受ける。^{[ 4 ]}あるいは、免疫療法薬であるブレンツキシマブベドチンは、播種性疾患の治療のための初期治療として単独で、または化学療法レジメンと組み合わせて使用​​されることがある。^{[ 30 ]}より大規模な研究が必要ですが、症例報告では、ブレンツキシマブ ベドチンは、外科的切除後または切除不能な BIA-ALCL の一次治療として、効果的な第一選択単剤療法である可能性が示唆されています。^{[ 30 ]}切除不能な胸壁浸潤 (NMN ステージ IIE) がある症例では、放射線療法が使用されています。評価された症例数は少ないものの、腫瘤のない患者の 93%、腫瘤のある患者の 72% が完全寛解を達成しました。乳房腫瘤のある疾患の生存期間中央値は 12 年でしたが、乳房腫瘤のない患者では、研究期間中に 12 年を超えて到達しませんでした。^{[ 31 ]}