エリスロポエチン

エリスロポエチン（/ɪˌrɪθroʊˈpɔɪ.ɪtɪn , -rə- , -pɔɪˈɛtɪn , -ˈiːtɪn / ; [ ^{5 ]} [ ⁶ ] [ 7 ^] EPO ）は、エリスロポエチン、ヘマトポエチン、またはヘモポエチンとも呼ばれ、細胞低酸素症に^反応して^主に腎臓から分泌される糖タンパク質サイトカインです^。骨髄での赤血球産生（造血）を刺激します。低^レベルのEPO （約10mU / mL ）は、正常な赤血球のターンオーバーを補うのに十分な量で常に分泌されています。 EPO濃度の上昇（最大10,000 mU/mL）を引き起こす細胞性低酸素症の一般的な原因としては、あらゆる貧血、および慢性肺疾患による低酸素血症が挙げられる。   

エリスロポエチンは、主に腎皮質深部において尿細管周囲間質線維芽細胞様細胞（主に尿細管周囲毛細血管および近位尿細管に近接して存在する）によって合成される。また、肝臓の類洞周囲細胞でも産生される。胎児期および周産期には肝臓での産生が優位であり、成人期には腎臓での産生が優位となる。エリスロポエチンはトロンボポエチンと相同性を持つ。

外因性エリスロポエチン、組換えヒトエリスロポエチン（rhEPO ）は、組換えDNA技術を用いて細胞培養で製造され、総称して赤血球生成刺激剤（ESA）と呼ばれます。例として、エポエチンアルファとエポエチンベータが挙げられます。ESAは、慢性腎臓病に伴う貧血、骨髄異形成症候群に伴う貧血、およびがん化学療法による貧血の治療に用いられます。治療に伴うリスクには、死亡、心筋梗塞、脳卒中、静脈血栓塞栓症、腫瘍再発などがあります。EPO治療によってヘモグロビン値が11g /dLから12g/dLに上昇するとリスクが増加するため、これは避けるべきです。  

rhEPOはパフォーマンス向上薬として不正に使用されてきました。^{[ 8 ]}内因性タンパク質とのわずかな違い、例えば翻訳後修飾の特徴などにより、血液中で検出されることがよくあります。

EPOは高度に糖鎖修飾されており（全分子量の40%）、血中半減期は約5 時間です。EPOの半減期は、内因性EPOと組換え型EPOで異なる場合があります。組換え技術によるEPOの糖鎖修飾やその他の改変により、血中EPOの安定性が向上し（注射頻度を減らすことが可能になりました）。

エリスロポエチンは、エリスロポエチン受容体（EpoR）に結合することでその効果を発揮することが示されている。 ^{[ 11 ] [ 12 ]} EPOは赤血球前駆細胞表面のエリスロポエチン受容体に結合し、JAK2シグナル伝達カスケードを活性化する。これにより、STAT5、PIK3、およびRas MAPK経路が開始される。その結果、赤血球細胞の分化、生存、および増殖が起こる。^{[ 13 ]} SOCS1、SOCS3、およびCISも発現しており、これらはサイトカインシグナルの負の調節因子として機能する。^{[ 14 ]}

高レベルのエリスロポエチン受容体発現は赤血球前駆細胞に局在しています。心臓、筋肉、腎臓、末梢神経/中枢神経組織など、他の多くの組織にもEPO受容体が存在するという報告がありますが、これらの結果は抗EpoR抗体などの試薬の非特異性によって混乱しています。^{[ 15 ]}対照実験では、これらの組織で機能的なEPO受容体は検出されません。^{[ 16 ]}血流中では、赤血球自体はエリスロポエチン受容体を発現しないため、EPOに反応できません。しかし、血中の赤血球寿命が血漿エリスロポエチン濃度に間接的に依存することが報告されており、このプロセスは新生細胞溶解と呼ばれています。^{[ 17 ]}さらに、脳損傷ではEPO受容体発現が上方制御されるという決定的な証拠があります。^{[ 18 ]}

貧血がない場合、血中のエリスロポエチン濃度はかなり低く、約 10  mU/mL です。しかし、低酸素ストレスでは、EPO 産生は最大 1000 倍に増加し、血中 10,000 mU/mL に達することがあります。成人では、EPO は主に (90%) 腎皮質深部の尿細管周囲間質線維芽細胞様細胞によって合成され、残りの量 (10%) は肝臓 [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] および脳の周 皮細胞で産生されます^{。 [ 22 ]調節は、血液の}酸素化と鉄の^{利用可能性}を測定するフィードバック機構に依存していると考えられています。^{[ 23 ]}低酸素誘導因子として知られる EPO の構成的に合成される転写因子は、酸素と鉄の存在下で水酸化され、プロテアソームで分解されます。正常酸素状態では、GATA2 がEPO のプロモーター領域を阻害します。 GATA2レベルは低酸素状態中に低下し、EPO産生を促進する。^{[ 24 ]} 

エリスロポエチン産生は、 HIF-2αだけでなくPGC-1αによっても誘導される。^{[ 25 ]}エリスロポエチンはこれらの因子も活性化し、正のフィードバックループをもたらす。^{[ 25 ]}

治療薬として使用可能なエリスロポエチンは、細胞培養における組換えDNA技術によって製造され、エポジェン/プロクリット（エポエチンアルファ）およびアラネスプ（ダルベポエチンアルファ）が含まれます。これらは、慢性腎臓病に起因する貧血^{[ 26 ]}、がん患者における化学療法誘発性貧血、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎）^{[ 27 ]}、およびがん治療（化学療法および放射線）による骨髄異形成の治療に使用されます。添付文書には、特にヘモグロビン値を11～12 g/dL以上に上昇させるために使用した場合に、死亡、心筋梗塞、脳卒中、静脈血栓塞栓症、および腫瘍再発のリスクが増加するという枠囲み警告が含まれています^{[ 28 ]}。  

1905年、ポール・カルノーは、ホルモンが赤血球の産生を調節するという考えを提唱した。カルノーと大学院生のクロティルド＝カミーユ・デフランドル^{[ 29 ]}は、瀉血を行ったウサギで実験を行った後、ウサギの赤血球の増加はヘモポエチンと呼ばれる造血因子によるものだと考えた。エヴァ・ボンスドルフとエヴァ・ヤラヴィストは、この造血物質を「エリスロポエチン」と名付けた。KR ライスマンとアラン J. エルスレフは、血液中を循環するある物質が赤血球の産生を刺激し、ヘマトクリット値を増加させることができることを実証した。この物質は精製され、エリスロポエチンであることが確認された。^{[ 23 ] [ 30 ]}

1977年、ゴールドワッサーとクングはEPOを精製した。^{[ 31 ]}精製されたEPOにより、アミノ酸配列が部分的に特定され、遺伝子が単離された。^{[ 23 ]}合成EPOは1987年に初めて貧血の治療に成功した。^{[ 32 ]} 1985年、リンらはゲノムファージライブラリーからヒトエリスロポエチン遺伝子を単離し、それを用いてEPOを生産した。^{[ 33 ]} 1989年、米国食品医薬品局（FDA）は、特定の貧血に対するホルモンEpogenの使用を承認した。^{[ 34 ] [ 35 ]}

グレッグ・L・セメンザとピーター・J・ラトクリフは、EPO遺伝子とその酸素依存性調節について研究した。ウィリアム・ケーリン・ジュニアとともに、低酸素に反応してEPO遺伝子やその他の遺伝子を調節する低酸素誘導因子（HIF）の発見により、2019年のノーベル生理学・医学賞を受賞した。 ^{[ 36 ]}

パフォーマンス向上薬であるEPOは1990年代初頭から禁止されているが、検査法が利用可能になったのは2000年の夏季オリンピックまでなかった。^{[ 39 ]}この検査法が利用可能になる前は、フェスティナ事件のように、フェスティナ自転車チームのドーピング製品を積んだ車が見つかった後、EPOを使用したことを自白した選手が制裁を受けた。

自転車競技における最初のドーピング検査は、2001年のラ・フレッシュ・ワロンヌで実施された。このレースで最初に陽性反応を示した選手はボー・ハンブルガーだったが、彼のBサンプルは決定的なものではなかったため、後に無罪となった。^{[ 40 ]}

ランス・アームストロングとヨハン・ブルイネールの指導の下、USポスタルサービスプロサイクリングチームは、1990年代後半から2000年代初頭にかけて長年にわたって巧妙なドーピングプログラムを実行した。エリスロポエチンは、サイクリストが一般的に使用していた物質だった。^{[ 41 ]}

サイクリングにおけるEPOの効果に関する研究では、EPOは被験者の最大有酸素能力の向上と一貫して関連付けられているが、最大下有酸素運動に対する薬剤の効果については結果がまちまちである。2007年の研究では、EPO治療により、サイクリストが治療前の最大有酸素能力（VO2max）の約80%の「最大下」運動を維持する能力が統計的に有意に向上することが示された。^{[ 42 ]}この研究では、EPOで治療された被験者はVO2max値が増加し、最初の最大下運動を維持できる時間も増加したことが判明した。しかし、最大下運動のパワーを被験者の新しいEPO治療後のVO2maxの80%にスケーリングした場合、被験者は新しい更新された80%の運動を維持できる時間が実際に減少することが示唆された。2017年の研究では、最大下運動では、EPOの効果はプラセボと区別できなかった。^{[ 43 ]}しかし、2017年の研究では、最大運動時において、EPO投与群はプラセボ群よりも優れたパフォーマンスを示した。

2019年3月、アメリカの総合格闘家で元UFCバンタム級チャンピオンのT.J.ディラショーは、 USADAが実施した薬物検査でEPO陽性反応を示し、UFCバンタム級タイトルを剥奪され、2年間の出場停止処分を受けた。^{[ 44 ]} 2023年9月、テニスのグランドスラム2回優勝のシモナ・ハレプは、2つの別々の違反、1つは2022年8月に採取された血液サンプル中のEPOレベルに関する違反で、国際テニスインテグリティ機関から4年間の出場停止処分を受けた。ハレプは無罪を主張し、処分に異議を申し立てる意向を示した。その後、汚染されたサプリメントが陽性反応の原因となった可能性が高いという調査結果により、ハレプは異議申し立てが認められ、復帰が許可された。^{[ 45 ] [ 46 ]}

• 「エリスロポエチン」。医薬品情報ポータル。米国国立医学図書館。 2020年4月7日時点のオリジナルよりアーカイブ。
• UniProt : P01588 (エリスロポエチン)のPDBで利用可能なすべての構造情報の概要 ( PDBe-KB) 。