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がん化学療法の時代は、 1940年代にナイトロジェンマスタードと葉酸拮抗薬が初めて使用されたことから始まった。標的療法の革命が到来したが、初期の研究者によって発見された化学療法の原理と限界の多くは、今もなお当てはまる。
現代のがん化学療法の始まりは、第一次世界大戦中にドイツが化学兵器を導入したことに直接遡ることができます。使用された化学兵器の中でも、マスタードガスは特に破壊的でした。 1925年のジュネーブ議定書で禁止されたにもかかわらず、第二次世界大戦の勃発により、化学兵器の再導入の可能性が懸念されました。このような懸念から、化学兵器であるナイトロジェンマスタードが一部のがんの有効な治療法として発見されました。イェール大学医学部の薬理学者であるルイス・S・グッドマンとアルフレッド・ギルマンは、化学兵器の潜在的な治療用途を調査するために米国国防総省に採用されました。グッドマンとギルマンは、マスタードガスは実験室での実験には適さないほど揮発性が高いことに気づきました。彼らは硫黄分子を窒素に置き換え、ナイトロジェンマスタードというより安定した化合物を得ました。[ 1 ]
グッドマンとギルマンは、この薬剤がリンパ球の腫瘍であるリンパ腫の治療に使えるのではないかと仮説を立てた。彼らはまずマウスにリンパ腫を移植して動物モデルを作り、マスタード剤で治療できることを実証した。次に、胸部外科医のグスタフ・リンドスコグと共同で、非ホジキンリンパ腫の患者に関連薬剤であるムスチン（窒素マスタード抗がん化学療法剤の原型）を注射した。[ 2 ]文献ではJDとしてのみ知られているコネチカット州在住のポーランド移民である患者は、1942年8月27日午前10時に最初の注射を受けた。[ 3 ]医師たちは患者の腫瘍塊が劇的に減少するのを観察した。[ 4 ] [ 5 ]効果は数週間しか持続せず、患者は別の治療のために再来院する必要があったが、これは薬理学的薬剤で癌を治療できるという認識への第一歩となった。[ 2 ]患者は最終的に1942年12月1日に癌で死亡した。最初の投与から96日後のことだった。[ 3 ]最初の臨床試験の発表は1946年にニューヨーク・タイムズ紙で報じられた。[ 6 ]
研究開始から1年後の1943年12月、イタリアのバーリでドイツ軍の空襲があり、 SSジョン・ハーヴェイ号の秘密貨物であるマスタードガス爆弾に1000人以上が曝露した。化学兵器の専門家である スチュワート・フランシス・アレクサンダー中佐は、その後、被害状況を調査するために派遣された。犠牲者の検死解剖の結果、曝露後に深刻なリンパ系および骨髄系の抑制が起こったことが示唆された。アレクサンダー博士は報告書の中で、マスタードガスは急速に分裂する性質を持つ特定の体細胞の分裂をほぼ完全に停止させるため、特定の癌細胞の分裂を抑制するのにも利用できる可能性があると理論づけた。[ 7 ]
第二次世界大戦終結後、イェール大学の研究グループとバーリ事件が最終的に結びつき、他の類似化合物の探索が始まった。
第二次世界大戦後まもなく、がんの薬物療法に対する第二のアプローチが始まった。ハーバード大学医学部の病理学者シドニー・ファーバーは、白血病患者に対する葉酸の効果を研究した。DNA代謝に不可欠なビタミンである葉酸（当時はDNAの重要性は知られていなかった）は、 1937年にルーシー・ウィルズがインドで研究していた際に発見された。急性リンパ性白血病（ALL）の小児に投与すると、ALL細胞の増殖を促進するように見えた。ファーバーは、偶然の発見ではなく、合理的な薬剤設計の最初の例の1つとして、レダーレ研究所のハリエット・キルティとイェラプラガダ・スッバロウによって合成された葉酸アナログを使用した。これらのアナログ、最初はアミノプテリン、次にアメトプテリン（現在のメトトレキサート）は、葉酸に拮抗し、葉酸を必要とする酵素の機能を阻害した。 1948年にALLの小児に投与されたこれらの薬剤は、ALLの小児に寛解を誘導する最初の薬剤となった。寛解は短期間であったが、原理は明確であった。抗葉酸剤は悪性細胞の増殖を抑制し、それによって正常な骨髄機能を回復させることができる。ファーバーは、白血病は不治の病であり、子供たちは安らかに死なせるべきだという医学的信念が一般的であった時代に研究を行うことに抵抗を受けた。その後、ファーバーの1948年のニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシンの報告は、不信と嘲笑をもって迎えられた。[ 8 ]
1947年、鼻咽頭癌と闘っていたメジャーリーグ野球殿堂入り選手ベーブ・ルースは、プテロイルトリグルタミン酸（商品名テロプテリンとしても知られ、アミノプテリンに類似）による治療の最初の被験者の1人となった。ニューヨークのマウントサイナイ病院のリチャード・ルイスゾーン医師がこの薬を投与し、数ヶ月かけてルースの容態は改善し始めた。しかし、ルースは翌年に亡くなった。[ 9 ]
1951年、ジェーン・C・ライトは固形腫瘍におけるメトトレキサートの使用を実証し、乳がんの寛解を示した。[ 10 ]ライトのグループは、骨髄の癌である白血病とは対照的に、固形腫瘍におけるこの薬剤の使用を実証した最初のグループであった。数年後、国立がん研究所で、ロイ・ヘルツとミン・チウ・リーは1956年に絨毛癌と絨毛腺腫の女性における完全寛解を実証し、 [ 11 ]胎盤の栄養膜細胞に由来する胚細胞悪性腫瘍である絨毛癌をメトトレキサート単独で治癒できることを発見した（1958年）。1960年、ライトらは菌状息肉症の寛解をもたらした。[ 12 ] [ 13 ]
ニューヨークのメモリアル・スローン・ケタリングがんセンターのジョセフ・バーチェナルは、ファーバーの協力を得て独自のメトトレキサート研究を開始し、同様の効果を発見した。そこで彼は、ファーバーと同じように、細胞分裂に必要な代謝産物にわずかな変化を加えることで、抗代謝物質を開発しようと試みた。タッカホーのバロウズ・ウェルカム社で働いていた2人の製薬化学者、ジョージ・ヒッチングスとガートルード・エリオンの協力を得て、多くのプリン類似体が試験され、最終的に6-メルカプトプリン（6-MP）が発見された。これは後に、非常に活性の高い抗白血病薬であることが示された。
イーライリリー社の天然物グループは、もともと抗糖尿病薬のスクリーニングで発見されたマダガスカル産ニチニチソウ（Vinca rosea ）のアルカロイドが、腫瘍細胞の増殖を阻害することを発見した。ビンカアルカロイド（例えばビンクリスチン）の抗腫瘍効果は、後に微小管重合を阻害する能力、ひいては細胞分裂を阻害する能力によるものであることが明らかになった。
ジョン・R・ヘラー・ジュニア博士が率いるNCIは、第二世代化学療法研究への財政支援を求めて米国議会に働きかけた。これを受けて、議会は1955年にNCI内に癌化学療法国立サービスセンター（CCNSC）を設立した。 [ 14 ]これは、癌の創薬を促進する最初の連邦プログラムであった。現在とは異なり、当時ほとんどの製薬会社はまだ抗癌剤の開発に興味を持っていなかった。CCNSCは、化学療法開発のための方法論と重要なツール（細胞株や動物モデルなど）を開発した。
1965年、がん治療において大きなブレークスルーが起こりました。ジェームズ・F・ホランド、エミール・フライライヒ、エミール・フライは、がん化学療法は結核の抗生物質療法と同様に、作用機序の異なる複数の薬剤を組み合わせるべきであるという仮説を立てました。がん細胞は単一の薬剤に対して耐性を持つように変異する可能性はありますが、異なる薬剤を同時に使用することで、腫瘍が併用療法に対して耐性を獲得することはより困難になると考えられました。ホランド、フライライヒ、フライは、メトトレキサート（抗葉酸剤）、ビンクリスチン（ビンカアルカロイド）、6-メルカプトプリン（6-MP）、プレドニゾンを同時に投与し（これらをまとめてPOMP療法と呼びます）、急性リンパ性白血病（ALL）の小児に長期寛解をもたらしました。セントジュード小児研究病院、英国医学研究評議会（UKALLプロトコル）、ドイツのベルリン・フランクフルト・ミュンスター臨床試験グループ（ALL-BFMプロトコル）による無作為化臨床試験を用いて、当初の治療法を段階的に改良した結果、小児の急性リンパ性白血病（ALL）はほぼ治癒可能な疾患となった。
このアプローチは、1963年にNCIのヴィンセント・T・デヴィータとジョージ・カネロスによってリンパ腫にも応用され、彼らは最終的に1960年代後半に、ナイトロジェンマスタード、ビンクリスチン、プロカルバジン、プレドニゾン（ MOPP療法として知られる）がホジキンリンパ腫と非ホジキンリンパ腫の患者を治癒できることを証明した。
現在、成功しているがん化学療法のほぼすべては、複数の薬剤を同時に投与するというこのパラダイムを採用しており、これは併用化学療法または多剤併用化学療法と呼ばれている。
動物モデルを用いた研究で予測された通り、薬剤は腫瘍の体積が小さい患者に使用した場合に最も効果的であった。このことから、もう一つの重要な戦略が生まれた。すなわち、手術によって腫瘍量をまず減らすことができれば、化学療法によって残存する悪性細胞を除去できる可能性がある。たとえ化学療法が腫瘍を完全に破壊するほど強力でなかったとしてもである。このアプローチは「補助療法」と呼ばれた。
エミール・フライは、この効果を最初に実証しました。高用量のメトトレキサートは、原発腫瘍の外科的切除後の骨肉腫の再発を予防しました。チミジル酸シンターゼを阻害する5-フルオロウラシルは、後に結腸癌患者の治療において手術の補助療法として使用した場合、生存率を改善することが示されました。同様に、国立外科補助乳腺・腸管プロジェクトの議長であるバーナード・フィッシャーと、イタリアのミラノ国立腫瘍研究所で活動していたジャンニ・ボナドンナによる画期的な臨床試験では、乳腺腫瘍の完全外科切除後の補助化学療法が、特に進行癌において、生存期間を大幅に延長することが証明されました。
1956年、かつて米国陸軍で抗マラリア薬の開発を主導していたC・ゴードン・ズブロッドがNCIの癌治療部門を引き継ぎ、新薬の開発を指揮した。NCCSC設立後の20年間で、NCIの支援のもと、抗癌剤を試験するための大規模な臨床試験グループネットワークが形成された。ズブロッドは天然物に特に関心を持ち、植物や海洋由来の物質を収集・試験する広範なプログラムを確立した。このプログラムは物議を醸したが、タキサン類（1964年）とカンプトテシン類（1966年）の発見につながった。これらの薬剤はいずれも、リサーチ・トライアングル・インスティテュートのモンロー・ウォールの研究室で単離・特性解析された。
パクリタキセル（タキソール）は、微小管の集合を促進する新規抗有糸分裂剤でした。この薬剤は合成が困難で、太平洋イチイの樹皮からしか得られなかったため、NCIは公有地から大量のイチイの木を伐採するという費用のかかる事業を強いられました。固形腫瘍に対する4年間の臨床試験の後、1987年（最初の発見から23年後）に卵巣がん治療に有効であることが判明しました。特筆すべきは、この薬剤はNCIがブリストル・マイヤーズ スクイブ社と共同で開発したにもかかわらず、フロリダ州立大学のロバート・ホルトンが開発した合成方法を利用したBMS社が独占的に販売し、タキソールで10億ドル以上の利益を上げたことです。
NCI発祥のもう一つの薬剤クラスはカンプトテシン類である。中国の観賞用樹木から抽出されたカンプトテシンは、 DNAの巻き戻しを可能にする酵素であるトポイソメラーゼIを阻害する。前臨床試験では有望な結果を示したものの、初期の臨床試験では抗腫瘍活性がほとんど見られず、腎毒性によって投与量が制限された。カンプトテシンのラクトン環は中性pHでは不安定であるため、腎臓の酸性環境では活性化し、腎尿細管を損傷する。1996年、より安定性の高い類似体であるイリノテカンが、結腸癌の治療薬として米国食品医薬品局（FDA）の承認を得た。その後、この薬剤は肺癌や卵巣癌の治療にも使用されるようになった。
白金化合物であるシスプラチンは、NCI（米国国立がん研究所）との契約のもと研究を行っていたミシガン州立大学の研究者、バーネット・ローゼンバーグによって発見されました。これはまたしても偶然の発見でした。ローゼンバーグは当初、電場が細菌の増殖に及ぼす影響を研究しようとしていました。彼は、細菌が電場に置かれると予期せず分裂を停止することを発見しました。興奮した彼は、この現象を解明しようと何ヶ月も実験を重ねました。しかし、原因は実験上のアーティファクトであることが判明し、落胆しました。細菌の分裂阻害は、電場ではなく、白金電極の電気分解生成物によるものだったのです。しかし、この偶然の発見は、白金化合物が細胞分裂に及ぼす影響に関する一連の調査研究のきっかけとなり、最終的にシスプラチンの合成へと繋がりました。この薬剤は、精巣がんの治療において極めて重要な役割を果たしました。その後、英国がん研究所のイブ・ウィルトショーらは、幅広い抗腫瘍活性を持ち、比較的腎毒性の低いシスプラチン誘導体であるカルボプラチンを開発し、プラチナ化合物の臨床的有用性を拡大した。
NCIとの契約を結んだ2番目のグループは、サザン・リサーチ・インスティテュートのジョン・モンゴメリー氏率いる研究チームで、DNAを架橋するアルキル化剤であるニトロソウレアを合成した。慢性リンパ性白血病患者の治療の主力となっているプリン類似体であるフルダラビンリン酸も、モンゴメリー氏による同様の開発の一つである。
1970年から1990年の間には、アントラサイクリン[ 15 ]やエピポドフィロトキシンなど、他にも効果的な分子が産業界から生まれた。これらはどちらも、DNA合成に不可欠な酵素であるトポイソメラーゼIIの作用を阻害する。
上記の抗がん剤は、その由来からも明らかなように、本質的には毒物である。これらの薬剤を投与された患者は重篤な副作用を経験し、投与量が制限されたため、有益な効果も制限された。臨床研究者たちは、これらの毒性を管理する能力が、抗がん剤治療の成功に不可欠であることを認識した。
いくつかの注目すべき例を挙げよう。多くの化学療法剤は骨髄の著しい抑制を引き起こす。これは可逆的ではあるが、回復には時間がかかる。この期間中に血小板や赤血球の輸血、そして感染症に備えた広域抗生物質の投与は、患者の回復にとって極めて重要である。
実用的な面でもいくつか言及する価値がある。これらの薬剤のほとんどは、非常に強い吐き気（文献では化学療法誘発性悪心嘔吐（CINV）と呼ばれる）を引き起こし、直接患者の死亡には至らなかったものの、高用量では耐え難いものであった。吐き気を予防する新薬（そのプロトタイプはオンダンセトロン）の開発は、化学療法や支持療法を安全に投与できる留置型静脈カテーテル（ヒックマンラインやPICCラインなど）の開発と同様に、非常に実用的であった。
この時期の重要な貢献の一つは、これまで致死量であった化学療法を投与できる手段が発見されたことである。まず患者の骨髄を採取し、化学療法を投与した後、採取した骨髄を数日後に患者に戻すという方法である。この方法は自家骨髄移植と呼ばれ、当初は進行乳がん患者を含む幅広い患者に有益であると考えられていた。しかし、厳密な研究ではこの利点は確認されず、自家移植は固形腫瘍に対してはもはや広く用いられていない。自家骨髄救済によって得られる高用量化学療法の治癒効果が証明されているのは、従来の併用化学療法で治療に失敗したホジキンリンパ腫および一部の非ホジキンリンパ腫患者に限られる。自家移植は、他の多くの血液悪性腫瘍の治療の一環として引き続き用いられている。
この時期に、乳がんのいくつかのサブタイプにおけるホルモンの関与が認識され、タモキシフェンなどの薬理学的調節剤（例えばエストロゲン）の開発につながった。
分子遺伝学は、細胞増殖や生存といった細胞活動を制御するシグナル伝達ネットワークを明らかにしてきた。特定の癌においては、偶然の体細胞変異によって、このようなネットワークが根本的に変化することがある。標的療法は、その癌の細胞分裂の根底にある代謝経路を阻害する。
標的開発の典型的な例は、シグナル伝達分子キナーゼを阻害する低分子化合物であるイマチニブメシル酸塩（グリベック）です。慢性骨髄性白血病（CML）の原因となる遺伝子異常は、染色体転座によって異常な融合タンパク質であるキナーゼBCR-ABLが生成され、これが異常なシグナル伝達を起こして白血病細胞の制御不能な増殖につながることが長年知られています。イマチニブはこのキナーゼを的確に阻害します。他の多くの抗がん剤とは異なり、この薬剤は偶然の産物ではありません。オレゴン健康科学大学に勤務していたブライアン・ドルーカーは、CMLにおける異常酵素キナーゼについて広範な研究を行っていました。彼は、このキナーゼを薬剤で的確に阻害すれば、病気を制御し、正常細胞への影響を最小限に抑えることができると考えました。ドルーカーは、ノバルティスの化学者ニコラス・ライドンと共同研究を行い、ライドンはいくつかの候補阻害剤を開発しました。これらの候補の中から、イマチニブが実験室での実験において最も有望であることが判明しました。最初にドルーカー氏、そしてその後世界中の他の研究グループが、この低分子化合物を慢性期CML患者の治療に用いると、90%が完全な血液学的寛解を達成することを実証した。他の癌における同様の欠陥を分子標的とすることで、同様の効果が得られることが期待されている。
標的療法におけるもう一つの分野は、がん治療におけるモノクローナル抗体の使用の増加です。モノクローナル抗体（ほぼあらゆる標的に正確に結合するように選択できる免疫タンパク質）は数十年前から存在していましたが、マウス由来であり、ヒトに投与するとアレルギー反応を引き起こしたり、血中から急速に除去されたりするため、あまり効果的ではありませんでした。これらの抗体の「ヒト化」（遺伝子操作によってヒト抗体にできるだけ近いものにする）により、非常に効果的なヒト化モノクローナル抗体の新しいファミリーが作られました。乳がんの治療薬であるトラスツズマブはその代表例です。
特定の毒性化学物質を組み合わせて投与することで、特定のがんを治癒できるという発見は、現代医学における最も偉大な発見の一つと言えるでしょう。かつてはほぼ確実に死に至る病であった小児急性リンパ性白血病（ALL ）、精巣がん、ホジキン病などは、現在では概ね治癒可能な疾患となっています。また、高リスク乳がん、結腸がん、肺がんなどの手術後の再発リスクを低減する補助療法としても有効であることが証明されています。
がんの生存率に対する化学療法の全体的な影響を推定することは困難です。なぜなら、がん検診、予防（禁煙キャンペーンなど）、および発見の改善はすべて、がんの発生率と死亡率の統計に影響を与えるからです。米国では、がんの全体的な発生率は1995年から1999年まで安定していましたが、がんの死亡率は1993年から1999年まで着実に減少しました。[ 16 ]これもまた、改善された検診、予防、および治療の複合的な影響を反映していると考えられます。それにもかかわらず、がんは依然として病気と死亡の主要な原因であり、従来の細胞毒性化学療法は、転移したほとんどのがんを治癒できないことが証明されています。