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慢性骨髄性白血病（ CML ）は、白血球の癌です。骨髄における骨髄系細胞の増殖が制御不能となり、血液中に蓄積することを特徴とする白血病の一種です。CMLは、成熟顆粒球（好中球、好酸球、好塩基球）とその前駆細胞の増殖が見られるクローン性骨髄幹細胞疾患であり、特に好塩基球の増加が臨床的に重要です。これは、フィラデルフィア染色体と呼ばれる特徴的な染色体転座を伴う骨髄増殖性腫瘍の一種です。
CMLは主にチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）と呼ばれる標的薬で治療されており、2001年以降、長期生存率が劇的に向上しました。これらの薬剤は、この疾患の治療に革命をもたらし、以前の化学療法薬と比較して、ほとんどの患者が良好な生活の質を維持できるようになりました。欧米諸国では、CMLは成人白血病全体の15～25％、白血病全体の14％を占めています（CMLは小児人口ではまれです）。[ 3 ]
CMLの症状の現れ方は診断時の病期によって異なり、場合によっては病期を飛ばすこともあることが知られています。[ 4 ]
ほとんどの患者（約90%）は慢性期に診断され、多くの場合無症状です。このような場合、ルーチンの臨床検査で白血球数の増加が偶然発見されることがあります。また、肝脾腫および脾腫による左上腹部痛を示唆する症状が現れることもあります。脾臓の肥大により胃が圧迫され、食欲不振や体重減少を引き起こすことがあります。基礎代謝レベルの上昇により、軽度の発熱や寝汗が現れることもあります。[ 4 ]
一部（10%未満）は加速期に診断され、この時期には出血、点状出血、斑状出血がみられることが多い。[ 4 ]これらの患者では、発熱は日和見感染症の結果であることが最も多い。[ 4 ]
一部の患者は、最初に芽球期に診断され、その症状は発熱、骨痛、骨髄線維症の増加であることが多い。[ 4 ]
ほとんどの場合、CMLの明らかな原因を特定することはできません。[ 5 ]
CMLは女性よりも男性にやや多く（男女比1.4:1）、高齢者に多く見られ、診断時の年齢の中央値は65歳である。[ 5 ]広島と長崎の原爆被爆者におけるCMLの発生率が50倍高いことから、電離放射線への被曝が危険因子であると考えられる。[ 5 ]これらの被爆者におけるCMLの発生率は、被曝後約10年でピークに達するようである。[ 5 ]
CMLは、フィラデルフィア染色体として知られる染色体転座という明確な遺伝子異常と関連付けられた最初の癌でした。この染色体異常は、1960年に米国ペンシルベニア州フィラデルフィアの2人の科学者、ペンシルベニア大学のピーター・ノウェルとフォックス・チェイス癌センターのデビッド・ハンガーフォードによって初めて発見され、記述されたことからそのように名付けられました。[ 6 ]
この転座では、2つの染色体（9番染色体と22番染色体）の一部が入れ替わります。その結果、 22番染色体のBCR（「ブレークポイントクラスター領域」）遺伝子の一部が9番染色体のABL遺伝子と融合します。この異常な「融合」遺伝子は、p210または場合によってはp185の分子量を持つタンパク質を生成します（p210は210 kDaタンパク質の略で、サイズのみに基づいてタンパク質を特徴付けるために使用される略記法です）。ABLはチロシン残基にリン酸基を付加できるドメイン（チロシンキナーゼ）を持っているため、BCR-ABL融合遺伝子産物もチロシンキナーゼです。[ 7 ] [ 8 ]
融合したBCR-ABLタンパク質は、インターロイキン3β(c)受容体サブユニットと相互作用します。BCR-ABL転写産物は常に活性であり、他の細胞内シグナル伝達タンパク質による活性化を必要としません。BCR-ABLは、細胞周期を制御するタンパク質のカスケードを活性化し、細胞分裂を加速させます。さらに、BCR-ABLタンパク質はDNA修復を阻害し、ゲノム不安定性を引き起こし、細胞がさらなる遺伝子異常を起こしやすくなります。BCR-ABLタンパク質の作用は、慢性骨髄性白血病の病態生理学的原因です。BCR-ABLタンパク質の性質とチロシンキナーゼとしての作用に関する理解が深まるにつれ、 BCR-ABLタンパク質の活性を特異的に阻害する標的療法（最初のものはイマチニブ）が開発されました。これらのチロシンキナーゼ阻害剤はCMLの完全寛解を誘導することができ、CMLの原因としてのBCR-ABLの中心的な重要性を裏付けています。[ 8 ]
CMLは、通常、成熟骨髄細胞を含むあらゆる種類の顆粒球の増加を示す全血球数に基づいて疑われることが多い。好塩基球と好酸球はほぼ普遍的に増加しており、この特徴はCMLを白血病様反応と区別するのに役立つ可能性がある。骨髄生検はCMLの評価の一部としてよく行われ、CMLは染色体9のABL1遺伝子と染色体22のBCR遺伝子を含む転座t(9;22)(q34;q11.2)を検出する細胞遺伝学によって診断される。[ 9 ]この転座の結果、染色体は相同染色体よりも小さく見える。この外観はフィラデルフィア染色体染色体異常として知られている。したがって、この異常はルーチンの細胞遺伝学によって検出でき、関連する遺伝子BCR-ABL1は、 PCRだけでなく蛍光in situハイブリダイゼーションによっても検出できる。[ 10 ]
いわゆるPh陰性CML、すなわちフィラデルフィア染色体が検出されない疑わしいCML症例については議論がある。実際、そのような患者の多くは、(9;22)転座を覆い隠す複雑な染色体異常を有しているか、通常の核型分析では正常であるにもかかわらず、FISHまたはRT-PCRによって転座の証拠が認められる。 [ 11 ] BCR-ABL1融合の分子学的証拠が検出されない少数の患者群は、臨床経過がCML患者とは異なる傾向があるため、未分化骨髄異形成/骨髄増殖性疾患として分類する方が適切かもしれない。[ 12 ]
CMLは、血液塗抹標本上で類似した外観を示すことがある白血病様反応と区別する必要がある。[ 10 ]
CMLは、臨床的特徴と検査所見に基づいて、通常3つの段階に分けられます。介入がない場合、CMLは通常慢性期から始まり、数年かけて加速期を経て、最終的に芽球危機へと進行します。芽球危機はCMLの末期であり、臨床的には急性白血病と同様の挙動を示します。早期に薬物治療を行えば、通常はこの進行を止めることができます。慢性期から加速期、芽球危機へと進行する要因の1つは、新たな染色体異常（フィラデルフィア染色体に加えて）の獲得です。[ 7 ]患者によっては、診断時にはすでに加速期または芽球危機になっている場合があります。[ 10 ]
CML患者の約85%は診断時に慢性期にあります。この段階では、患者は通常無症状であるか、疲労、左側の痛み、関節痛や股関節痛、腹部膨満感などの軽度の症状のみを示します。慢性期の期間は様々で、疾患の診断時期や使用された治療法によって異なります。治療が行われない場合、疾患は加速期へと進行します。[ 10 ]臨床マーカーと個人のゲノムプロファイルに基づく正確な患者の病期分類は、進行リスクに関する疾患歴の評価に有益であることが証明されるでしょう。[ 13 ]
加速期への移行を診断するための基準は多少ばらつきがあるが、最も広く用いられている基準は、MDアンダーソンがんセンターの研究者ら[ 14 ]、Sokalら[ 15 ]、および世界保健機関[ 12 ] [ 16 ]が提唱したものである。WHOの基準[ 17 ]は恐らく最も広く用いられており、以下の血液学的/細胞遺伝学的基準、またはチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）療法への反応に関する暫定基準のうち、1つ以上を満たすことで加速期と定義している。
上記のいずれかが存在する場合、患者は加速期にあるとみなされます。加速期は、病気が進行しており、芽球危機への移行が差し迫っていることを示すため重要です。進行期では、薬物治療の効果が低下することがよくあります。[ 12 ]
芽球危機はCMLの進行の最終段階であり、急速な進行と短い生存期間を伴う急性白血病のように振る舞います。[ 10 ]芽球危機は、CML患者に以下のいずれかが存在する場合に診断されます。[ 18 ]
CMLの唯一の根治的治療法は、骨髄移植または同種幹細胞移植です。[ 19 ]これ以外にも、CMLの治療には4つの主要な柱があります。チロシンキナーゼ阻害剤による治療、骨髄抑制療法または白血球除去療法（治療初期における白血球増加症に対抗するため）、脾臓摘出、およびインターフェロンα-2b治療です。[ 19 ] CML患者の年齢中央値が高いため、妊婦にCMLが見られることは比較的まれですが、慢性骨髄性白血病は、サイトカインであるインターフェロンαを使用して、妊娠中のどの時期でも比較的安全に治療できます。[ 20 ]
過去には、抗代謝薬（例：シタラビン、ヒドロキシ尿素）、アルキル化剤、インターフェロンアルファ2b、ステロイドが慢性期のCMLの治療薬として使用されていましたが、2000年代以降は、フィラデルフィア染色体転座によって引き起こされる恒常的に活性化されたチロシンキナーゼ融合タンパク質であるBCR-ABLを特異的に標的とするBcr-Ablチロシンキナーゼ阻害剤[ 21 ]に置き換えられました。細胞毒性抗腫瘍薬（標準的な抗がん剤）をチロシンキナーゼ阻害剤に置き換える動きにもかかわらず、イマチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤による治療中に見られる高白血球数に対抗するために、ヒドロキシ尿素がまだ使用されることがあります。このような状況では、白血病誘発作用が比較的少なく、したがって治療によって二次的な血液悪性腫瘍が発生する可能性が比較的少ないため、好ましい骨髄抑制剤となる可能性がある。[ 22 ]インターフェロン/シタラビン併用療法とこれらの新薬の最初のものイマチニブを長期追跡調査で比較した国際研究であるIRISは、チロシンキナーゼ標的阻害が既存の治療法よりも明らかに優れていることを示した。[ 23 ]
この新しいクラスの薬剤の最初のものは、2001年に米国食品医薬品局（FDA）によって承認されたイマチニブメシル酸塩（グリベックまたはグリベックとして販売）でした。イマチニブは、大多数の患者（65～75%）においてCMLの進行を十分に抑制し、正常な骨髄幹細胞集団の再生（細胞遺伝学的反応）と安定した成熟白血球の割合を達成することがわかりました。RT -PCRで評価すると、ほぼすべての患者で一部の白血病細胞が残存するため、治療は無期限に継続する必要があります。イマチニブの登場以来、CMLは標準的な医療治療によって患者が正常な余命を得られる可能性がある最初の癌となりました。[ 24 ]
イマチニブ耐性を克服し、TK阻害剤への反応性を高めるために、後に4つの新規薬剤が開発されました。最初のダサチニブは、BCR-ABLタンパク質のより強力な阻害に加えて、さらにいくつかの癌原性タンパク質を阻害し、2007年に米国食品医薬品局（FDA）によって、イマチニブに耐性または不耐性のあるCML患者の治療薬として承認されました。2番目のTK阻害剤であるニロチニブも、同じ適応症でFDAによって承認されました。2010年には、ニロチニブとダサチニブも第一選択薬として承認され、このクラスの3つの薬剤が新たに診断されたCMLの治療に使用できるようになりました。2012年には、ラドチニブがBCR-ABLタンパク質の阻害における新規薬剤のクラスに加わり、イマチニブに耐性または不耐性のある患者に対して韓国で承認されました。ボスチニブは、フィラデルフィア染色体陽性（Ph+）慢性骨髄性白血病（CML）の成人患者で、以前の治療に抵抗性または不耐性を示す患者の治療薬として、それぞれ2012年9月4日に米国FDA、2013年3月27日に欧州医薬品庁の承認を受けた。
ダサチニブもニロチニブも、イマチニブの作用と比較して著しく改善された反応を示すことができたものの、BCR-ABL1の構造中に見られるT315I変異（つまり、315番目のアミノ酸がトレオニン残基からイソロイシン残基に変異している変異）によって引き起こされる薬剤耐性を克服することはできなかった。その結果、CMLの治療には2つのアプローチが開発された。
2007年、Chemgenex社は、イマチニブによる治療に失敗したT315Iキナーゼドメイン変異を有する患者に皮下投与される非BCR-ABL標的薬オマセタキシンの使用を調査した非盲検第2/3相試験（CGX-635- CML-202）の結果を発表しました。 [ 26 ] [ 27 ]これは2014年まで継続中の試験です。[ 28 ] 2012年9月、FDAは、他の化学療法剤に耐性のあるCMLの治療薬としてオマセタキシンを承認しました。[ 29 ] [ 30 ]
一方、ARIAD Pharmaceuticals社は、第一世代および第二世代のTK阻害剤の化学構造を応用し、T315I変異だけでなく、この癌タンパク質の他の既知のすべての変異に対しても（初めて）有効性を示す新しい汎BCR-ABL1阻害剤を開発しました。この薬剤、ポナチニブは、2012年12月に、治療抵抗性または不耐性のCML患者の治療薬としてFDAの承認を取得しました。第二世代TK阻害剤と同様に、ポナチニブの使用を新たに診断されたCML患者にも拡大するための早期承認が求められています。
2021年10月、米国食品医薬品局は、慢性期CML患者の第3選択薬として、アロステリック結合を介してABL1ミリストイルポケット（STAMP）を特異的に標的とする初のTK阻害剤であるアシミニブ（Scemblix）を承認した。 [ 31 ]
2005年には、GM-CSFをアジュバントとして用いたBCR/ABL1 p210融合タンパク質によるワクチン接種で、病状が安定している患者において有望ではあるものの、結果がまちまちであることが報告された。 [ 32 ]
チロシンキナーゼ阻害剤が登場する以前は、CML患者の生存期間の中央値は診断時から約3～5年でした。[ 3 ]米国では、70%の人が診断後5年以上生存しています（2015～2021年）。[ 33 ]
CMLは英国における全白血病の8％を占め、2011年には約680人がこの病気と診断された。[ 34 ]
米国癌協会は、2025年には約9,560人の慢性骨髄性白血病の新規症例が診断され、約1,290人がこの病気で死亡すると推定しています。これは、新たに診断されるすべての白血病症例の約15%が慢性骨髄性白血病であることを意味します。この病気にかかる平均的なリスクは526人に1人です。この病気は女性よりも男性に多く、アフリカ系アメリカ人よりも白人に多く見られます。診断時の平均年齢は64歳で、この病気は子供にはまれにしか見られません。[ 35 ]
ワプナー、ジェシカ（2014）。フィラデルフィア染色体：突然変異遺伝子と遺伝子レベルでの癌治療への探求。The Experiment。ISBN 978-1-61519-197-0。