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| 臨床データ | |
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| 商号 | ルーケラン、その他 |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a682899 |
投与経路 | 経口摂取 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 |
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| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | ? |
| 代謝 | 肝臓 |
| 消失半減期 | 1.5時間 |
| 排泄 | 該当なし |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.005.603 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | C 14 H 19 Cl 2 N O 2 |
| モル質量 | 304.21 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| （確認する） | |
クロラムブシルは、ロイケランなどのブランド名で販売されており、慢性リンパ性白血病（CLL）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫の治療に使用される化学療法薬です。[2] CLLには好ましい治療薬です。[3]経口投与されます。[3]
一般的な副作用には骨髄抑制がある。[3]その他の重篤な副作用には、さらなる癌、不妊、アレルギー反応の長期リスクの増加がある。[3]妊娠中の使用は、多くの場合、胎児に害を及ぼす。[3]クロラムブシルはアルキル化剤ファミリーの薬剤である。 [3] DNAとRNAの形成を阻害することによって作用する。[3]
クロラムブシルは1957年に米国で医療用として承認されました。 [3]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[4] [5]もともとはナイトロジェンマスタードから作られました。[3]
医療用途
クロラムブシルは現在、慢性リンパ性白血病の患者によく耐えられることから主に使用されていますが、若年患者に対する第一選択治療薬としては、クロラムブシルは主にフルダラビンに取って代わられています。 [6]非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、真性多血症、絨毛性腫瘍、卵巣癌の一部の治療に使用できます。さらに、ネフローゼ症候群などのさまざまな自己免疫疾患や炎症性疾患の免疫抑制剤としても使用されています。
副作用
骨髄抑制（貧血、好中球減少症、血小板減少症）は、クロラムブシルの最も一般的な副作用です。この副作用は、薬の使用を中止すれば通常は回復します。多くのアルキル化剤と同様に、クロラムブシルは他の種類の癌の発生と関連しています。
あまり一般的ではない副作用としては、以下のものがあります。
薬理学
作用機序
クロラムブシルは、DNA複製を阻害し、細胞内のDNAを損傷することで抗癌効果を発揮します。DNA損傷は細胞質p53の蓄積とそれに続くアポトーシス促進因子であるBcl-2関連Xタンパク質の活性化を介して細胞周期停止と細胞アポトーシスを誘導します。[7] [8] [9]
クロラムブシルは細胞周期のあらゆる段階でDNAをアルキル化し架橋し、二重らせんDNAとの共有結合付加体生成の3つの異なる方法を介してDNA損傷を誘発する：[10] [11] [12]
- アルキル基が DNA 塩基に付着し、修復酵素がアルキル化された塩基を置き換えようとして DNA が断片化され、影響を受けた DNA からの DNA 合成と RNA 転写が妨げられます。
- 架橋の形成による DNA 損傷。これにより DNA が分離されて合成または転写されなくなります。
- 突然変異につながるヌクレオチドの誤対合の誘発。
クロラムブシルが腫瘍細胞を殺すために作用する正確なメカニズムはまだ完全には解明されていません。
生物学的利用能の限界
最近の研究では、クロラムブシルは癌組織で過剰発現していることが多い酵素であるヒトグルタチオントランスフェラーゼPi（GST P1-1）によって解毒されることが示されています。[13]
これは重要なことです。なぜなら、求電子剤としてのクロラムブシルはグルタチオンとの結合によって反応性が低下し、その結果、細胞に対する薬剤の毒性が低下するからです。
上に示すように、クロラムブシルは hGSTA 1-1 によって触媒されてグルタチオンと反応し、クロラムブシルのモノグルタチオニル誘導体を形成します。
化学
クロラムブシルは、わずかに臭いのある白色から淡ベージュ色の結晶性または顆粒状の粉末です。加熱分解すると、塩化水素と窒素酸化物の非常に有毒な煙を放出します[12]
歴史
窒素マスタードは、第一次世界大戦中に軍人が硫黄マスタードガスにさらされ、白血球数が減少したことが観察された後に、硫黄マスタードガスの誘導体化から生まれました。[14]硫黄マスタードガスは人体に使用するには毒性が強すぎたため、ギルマンは、電子豊富な基に対して非常に化学的に反応するこの物質の求電子性を低減することで、毒性の低い薬剤が得られると仮説を立てました。この目的のために、彼は硫黄を窒素に交換することで求電子性の低い類似体を作り、窒素マスタードに至りました。[15]
窒素マスタードは、ヒトにおいて許容できる治療指数を有し、1946年に初めて臨床に導入されました。 [16]最初に開発されたのは、今日でも臨床で使用されているメクロレタミン塩酸塩（ムスチン塩酸塩）などの脂肪族マスタードです。
1950 年代には、脂肪族窒素マスタードよりも毒性の低いアルキル化剤としてクロラムブシルなどの芳香マスタードが導入され、求電子性が低く、DNA との反応が遅いことが証明されました。さらに、これらの薬剤は経口投与が可能で、大きな利点があります。
クロラムブシルはエベレットらによって初めて合成された[7] 。
参考文献
- ^ 「FDA提供のブラックボックス警告付き全医薬品リスト（全結果のダウンロードとクエリの表示リンクを使用してください。）」nctr-crs.fda.gov . FDA . 2023年10月22日閲覧。
- ^ 「クロラムブシル」。国立がん研究所。2014年9月17日。2016年12月21日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2016年12月19日閲覧。
- ^ abcdefghi 「クロラムブシル」。アメリカ医療システム薬剤師会。2016年12月21日時点のオリジナルよりアーカイブ。2016年12月8日閲覧。
- ^ 世界保健機関(2019).世界保健機関の必須医薬品モデルリスト: 2019年第21版。ジュネーブ: 世界保健機関。hdl : 10665 /325771。WHO /MVP/EMP/IAU/2019.06。ライセンス: CC BY-NC-SA 3.0 IGO。
- ^ 世界保健機関(2021).世界保健機関必須医薬品モデルリスト：第22次リスト（2021年） . ジュネーブ：世界保健機関. hdl : 10665/345533 . WHO/MHP/HPS/EML/2021.02.
- ^ Rai KR、Peterson BL、Appelbaum FR、Kolitz J 、 Elias L、Shepherd L、他 (2000 年 12 月)。「慢性リンパ性白血病の一次治療としてのフルダラビンとクロラムブシルの比較」。The New England Journal of Medicine。343 ( 24): 1750–1757。doi : 10.1056 /NEJM200012143432402。PMID 11114313。
- ^ ab 「Leukeran (Chlorambucil) 医薬品情報: 説明、ユーザーレビュー、医薬品の副作用、相互作用 - RxList の処方情報」RxList。 2015 年 12 月 22 日時点のオリジナルからアーカイブ。 2015 年 12 月 21 日閲覧。
- ^ 「クロラムブシル – CancerConnect News」。CancerConnect News。2015年12月22日時点のオリジナルよりアーカイブ。2015年12月21日閲覧。
- ^ 「Leukeran (chlorambucil) Tablets」（PDF）。GlaxoSmithKline 。 2015年12月22日時点のオリジナルよりアーカイブ（PDF） – emOnc.org - A Free Hematology/Oncology Reference経由。
- ^ 「クロラムブシル」。Drug Bank。 2017年1月3日時点のオリジナルよりアーカイブ。
- ^ Di Antonio M、McLuckie KI 、Balasubramanian S (2014 年 4 月)。「G 四重鎖リガンドとの結合によるクロラムブシルの作用メカニズムの再プログラミング」。アメリカ化学会誌。136 ( 16 ) : 5860–5863。doi : 10.1021 /ja5014344。PMC 4132976。PMID 24697838。
- ^ ab "Chlorambucil | C14H19Cl2NO2". PubChem . 米国国立医学図書館. 2015年12月22日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2015年12月21日閲覧。
- ^ Parker LJ、Ciccone S、Italiano LC、Primavera A、Oakley AJ、Morton CJ、他 (2008 年 6 月)。「抗がん剤クロラムブシルのヒト多型酵素グルタチオントランスフェラーゼ P1-1 の基質としての役割: 対立遺伝子変異体の運動学的特性と結晶学的特徴」。Journal of Molecular Biology。380 ( 1): 131–144。doi :10.1016/j.jmb.2008.04.066。hdl : 2108 / 101037。PMID 18511072。
- ^ Neidle S, Thurston DE (2006). 「がんの発見と開発への化学的アプローチ：セレンディピティと化学」Medcape。 2014年6月23日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2016年11月24日閲覧。
- ^ Gilman AG、Rall TW、Nies AS、Taylor P (1990)。GoodmanとGilmanのThe Pharmacological Basis of Therapeutics。ニューヨーク：Pergamon。
- ^ Anslow WP 、 Karnofsky DA (1948 年 5 月)。「ビス (ベータクロロエチル) 硫化物 (マスタードガス) および各種誘導体の静脈内、皮下、皮膚毒性」。薬理学および実験治療学ジャーナル。93 (1): 1–9。PMID 18865181 。
外部リンク
- ロイケラン（メーカーサイト）
- 「クロラムブシル」。薬物情報ポータル。米国国立医学図書館。
