プロテアソーム阻害剤

プロテアソーム阻害剤（INNステムゾミブ）^[1]は、タンパク質を分解する細胞複合体であるプロテアソームの働きを阻害する薬剤です。がんの治療薬として研究されており、そのうち3つは多発性骨髄腫の治療薬として承認されています。

機構

複数のメカニズムが関与している可能性が高いが、プロテアソーム阻害はp53タンパク質などのアポトーシス促進因子の分解を防ぎ、アポトーシス促進経路の抑制に依存した腫瘍細胞におけるプログラム細胞死の活性化を可能にする可能性がある。例えば、ボルテゾミブは細胞内ペプチドのレベルに急速かつ劇的な変化を引き起こす。^[2]

例

最初に発見された非ペプチド性プロテアソーム阻害剤は天然物ラクタシスチンであった。^[3]
ジスルフィラムは別のプロテアソーム阻害剤として提案されている。^[4]^[5]^[6]
エピガロカテキン-3-ガレートも提案されている。^[7]
マリゾミブ（サリノスポラミドA）は多発性骨髄腫に対する臨床試験が開始されました。
オプロゾミブ（ONX-0912）、デランゾミブ（CEP-18770）も臨床試験が開始されている。^[8]
エポキソミシンは天然に存在する選択的阻害剤である。^[9]
MG132 は、 in vitro研究で一般的に使用される合成ペプチドです。
β-ヒドロキシβ-メチル酪酸は、ヒト骨格筋におけるプロテアソーム阻害剤である^[10]^[11] 。^[12]
PI31 は、人体内で自然に発生するタンパク質恒常性維持に使用される 20S プロテアソーム阻害剤として機能します。

承認された医薬品

ボルテゾミブ（ベルケイド）は2003年に承認されました。これは米国で使用が承認された最初のプロテアソーム阻害剤でした。そのホウ素原子は26Sプロテアソームの触媒部位に結合します。^[13]
カルフィルゾミブ（カイプロリス）は、2012年に再発性および難治性の多発性骨髄腫の治療薬としてFDAの承認を受けました。^{[14]カルフィルゾミブは、}20Sプロテアソームのキモトリプシン様活性に不可逆的に結合し、その活性を阻害します。
イキサゾミブ（ニンラロ）は、2015年にFDAにより、少なくとも1回の治療後の多発性骨髄腫の治療にレナリドミドとデキサメタゾンとの併用での使用が承認されました。これは、経口投与可能な最初のプロテアソーム阻害剤です^[15]

参考文献

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