ドキソルビシン

ドキソルビシンの最も危険な副作用は拡張型心筋症であり、うっ血性心不全を引き起こします。心筋症の発症率は累積投与量に依存し、ドキソルビシンの投与量が500～550  mg/m ² の場合は約4%、551～600 mg/m ²の場合は18% 、600  mg/m ²を超える場合は36%です。^{[ 19 ]}ドキソルビシンが心筋症を引き起こすと考えられている方法はいくつかあり、鉄蓄積による酸化ストレス、収縮性タンパク質の遺伝子のダウンレギュレーション、 p53を介したアポトーシスなどが含まれます。^{[ 19 ] [ 20 ]}

ドキソルビシン誘発性心筋症は、通常、4 つの心腔すべてが拡大する拡張型心筋症を引き起こします。^{[ 21 ]}これにより、収縮機能と拡張機能の両方に障害が生じます。^{[ 21 ]}最終的には心不全に至る可能性があり、その死亡率は 50% です。^{[ 21 ]} 2010 年現在、この薬剤によって引き起こされる確立された心筋症に対する有効な治療法はありません。^{[ 21 ]}鉄キレート剤であるデクスラゾキサンは、特定の症例においてドキソルビシンの心毒性のリスクを軽減するために使用されることがあります。^{[ 22 ]}

ドキソルビシンのもう一つの一般的で致命的になりうる合併症は盲腸炎で、これは生命を脅かす急性腸炎です。^{[ 23 ]}さらに、手のひらや足の裏に皮膚の発疹、腫れ、痛み、紅斑を特徴とする手掌足底紅斑性知覚不全症（PPE） を発症する人もいます。^{[ 18 ]} これらの副作用と赤い色のため、ドキソルビシンは「赤い悪魔」^{[ 24 ]または「赤い死」 [ 25 ]}というあだ名を得ています。

化学療法はB型肝炎の再活性化を引き起こす可能性があり、ドキソルビシンを含むレジメンも例外ではない。^{[ 26 ] [ 27 ]}

ドキソルビシンやいくつかの化学療法薬（シクロホスファミドを含む）は皮膚の色素脱失を引き起こす可能性がある。^{[ 28 ]}

ドキソルビシンは膀胱排尿筋の筋障害と関連しており、収縮弛緩機構の機能不全を引き起こし、同年代の患者よりも下部尿路機能障害（LUTD）のリスクが高くなります。ドキソルビシンで治療を受けた小児がん生存者は、その後のLUTDについてモニタリングすることが推奨されています。^{[ 29 ]}

カポジ肉腫の治療薬として開発された、ポリエチレングリコールでコーティングされたリポソーム封入型のドキソルビシン製剤が存在する。ポリエチレングリコールコーティングにより、ドキソルビシンは皮膚に優先的に集積する。しかしながら、このコーティングは、手足症候群としてより一般的に知られる、手掌足底紅斑性知覚不全症（PPE）と呼ばれる副作用も引き起こす。

この形態のドキソルビシンを投与すると、手のひらや足の裏の毛細血管から少量の薬剤が漏れることがあります。この漏れの結果、皮膚の発赤、圧痛、剥離が生じ、不快感や痛みを伴うことがあります。4週間ごとに50  mg/m ²を投与する臨床試験では、半数の人が手足症候群を発症しました。この副作用の発生率により、同じ治療レジメンで通常のドキソルビシンと比較してこの製剤の投与量が制限され、代替の可能性が制限されます。リポソーム封入ドキソルビシンは非封入ドキソルビシンよりも心毒性が低いため、代替が望ましいです。このリポソーム封入形態は、卵巣がんおよび多発性骨髄腫の治療薬としてFDAの承認も受けています。^{[ 30 ] [ 31 ]}

非ペグ化リポソームドキソルビシンであるMyocetは、転移性乳がんの治療薬として、シクロホスファミドとの併用で欧州連合とカナダで承認されているが^{[ 2 ]}、米国ではFDAによる承認は得られていない。Doxilとは異なり、Myocetリポソームにはポリエチレングリコールコーティングがないため、同じPPEの発生率にはつながらない。この副作用を最小限に抑えることで、同じ治療レジメンでドキソルビシンと1対1（1:1）で置き換えることが可能になり、有効性を損なうことなく安全性が向上する可能性がある。Doxilと同様に、ドキソルビシンのリポソーム封入により心毒性が制限される。理論的には、リポソーム封入によってドキソルビシンの心毒性を制限することで、トラスツズマブなどの他の心毒性化学療法薬との同時併用でも安全に使用できる。 FDAには、トラスツズマブはドキソルビシンと同時併用することはできず、逐次併用のみ可能であるという枠囲み警告があります。臨床試験ではトラスツズマブとドキソルビシンの同時併用により優れた腫瘍反応が認められましたが、この併用により、うっ血性心不全（CHF）として現れる心不全のリスクを含む、許容できない心毒性が生じました。発表された第II相試験の結果では、Myocet、トラスツズマブ、およびパクリタキセルは、 LVEF機能の低下によって測定される心臓リスクなしに安全に同時使用でき、優れた腫瘍反応も達成できることが示されています。この知見は、FDA承認のための進行中の第III相試験の根拠となっています。^{[ 30 ]}

2022年3月24日、欧州医薬品庁（EMA）のヒト用医薬品委員会（CHMP）は、転移性乳がん、進行性卵巣がん、進行性多発性骨髄腫、およびAIDS関連カポジ肉腫の治療を目的とした医薬品ゾルスケチルペグ化リポソームの販売承認を推奨する肯定的な意見を採択した。^{[ 52 ]}この医薬品の申請者はAccord Healthcare SLUである。^{[ 52 ]}ゾルスケチルペグ化リポソームはアドリアマイシンのハイブリッド医薬品である。^{[ 52 ]}アドリアマイシンと同じ有効成分を含んでいるが、ペグ化リポソーム製剤として入手可能である。^{[ 52 ]}ゾルスケチルペグ化リポソームは、2022年5月に欧州連合で医療用途として承認された。^{[ 3 ] [ 53 ]}

2022年7月21日、CHMPは、転移性乳がん、進行性卵巣がん、進行性多発性骨髄腫、およびAIDS関連カポジ肉腫の治療を目的とした医薬品Celdoxome pegylated liposomalの販売承認を推奨する肯定的な意見を採択した。^{[ 54 ]}この医薬品の申請者はYES Pharmaceutical Development Services GmbHである。^{[ 54 ]} Celdoxome pegylated liposomalは、1979年10月24日からEUで承認されているアドリアマイシンのハイブリッド医薬品である。 ^{[ 54 ]} Celdoxome pegylated liposomalは、アドリアマイシンと同じ有効成分を含んでいるが、ペグ化リポソーム製剤として入手可能である。^{[ 54 ]} Celdoxome pegylated liposomalは、2022年9月に欧州連合で医療用途として承認された。^{[ 4 ]}

ヒドロキシダウノルビシンおよびヒドロキシダウノマイシンとしても知られています。^{[ 55 ]}

アドリアマイシンPFS、アドリアマイシンRDF、ルベックスなど、さまざまなブランド名で販売されています。^{[ 9 ]}

俗に言うと、ドキソルビシンは「赤い悪魔」とも呼ばれる。

ドキソルビシンは光感受性があり、光の影響を防ぐために容器はアルミ袋や茶色のワックスペーパーで覆われていることが多い。^{[ 9 ]}ドキソルビシンは、リポソームに封入された形態のDoxil（PEG化型）、Myocet（非PEG化型）、およびCaelyxとしても入手可能であり、^{[ 1 ]}これらも静脈注射で投与される。^{[ 9 ]}

FDAは2013年2月にサン社製のドキシル初のジェネリック版を承認した。^{[ 56 ]}

ドキソルビシン（商品名アドリアマイシン）は、ウェブコミックxkcdの「飛行機メッセージ」の題材となっている。この漫画は、この薬の起源が「イタリアの城の土」にあることをほのめかし、これを従来の広告の代わりに軽飛行機が牽引するバナーに載せるべき「クールな事実」の例として用いている。 ^{[ 57 ]}

ドキソルビシンおよび類似化合物には抗マラリア活性があるという証拠がいくつかあります。2009年に、ドキソルビシンと構造が類似した化合物が、マラリア原虫Plasmodium falciparumに特有の酵素であるプラスメプシンIIを阻害することが発見されました。^{[ 62 ]}製薬会社グラクソ・スミスクライン（GSK）は後に、寄生虫の増殖を阻害する一連の化合物の中にドキソルビシンを特定しました。^{[ 63 ]}

ドキソルビシンは蛍光性も知られています。これはドキソルビシン濃度の特性評価によく用いられ、この分子をセラノスティック剤として使用できる可能性が開かれました。しかし、ドキソルビシンの蛍光スペクトルは環境のpH、溶媒の誘電率などさまざまな要因に依存することが知られているため、重大な制限があります。ドキソルビシンの蛍光はDNAに結合すると消光され、ミセルカプセル化によって遮蔽されます。また、高濃度では自己消光することも知られています。対照的に、ヒストン結合は蛍光を増幅します。^{[ 64 ] [ 65 ]}