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| 臨床データ | |
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| 商号 | エレンス |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a603003 |
| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 静脈内 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 該当なし |
| タンパク質結合 | 77% |
| 代謝 | 肝臓の グルクロン酸抱合と酸化 |
| 排泄 | 胆道および腎臓 |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ２７Ｈ２９ＮＯ１１ |
| モル質量 | 543.525 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| （確認する） | |
エピルビシンは化学療法に使用されるアントラサイクリン系 薬剤 です。腫瘍の切除手術を受けた患者の乳がん治療に、他の薬剤と併用することができます。米国ではファイザー社がエレンスという商標名で販売しており、その他の国ではファルモルビシンまたはエピルビシン エベウェという商標名で販売されています。
他のアントラサイクリンと同様に、エピルビシンはDNA鎖に挿入する ことで作用します。挿入により複合体が形成され、DNA と RNA の合成が阻害されます。また、トポイソメラーゼ IIによる DNA 切断が誘発され、細胞死につながるメカニズムが起こります。細胞膜と血漿タンパク質への結合は、この化合物の細胞毒性効果に関係している可能性があります。エピルビシンは、細胞と DNA に損傷を引き起こすフリーラジカルも生成します。
エピルビシンは、副作用が少ないと思われるため、一部の化学療法では、最も一般的なアントラサイクリンであるドキソルビシンよりも好まれています。エピルビシンは、糖の 4' 炭素にあるヒドロキシル基の空間的配向が異なり、逆のキラリティーを持っています。これが、より速い排出と低い毒性の原因であると考えられます。エピルビシンは、主に乳がん、卵巣がん、胃がん、肺がん、リンパ腫の治療に使用されます。
医療用途
補助療法
補助療法としてのエピルビシンの目的は、微小転移を根絶し、無病生存期間を延長することです。[1] [信頼できない医学的情報源? ] [2]
標準的な補助療法と比較して
標準的な術後補助療法は、シクロホスファミド、メトトレキサート、フルオロウラシル（CMF）の組み合わせです。これと比較して、エピルビシン療法にはフルオロウラシル/エピルビシン/シクロホスファミド（FEC）が含まれています。3つの大規模なランダム化試験では、術後補助療法として、エピルビシンを含むレジメンであるフルオロウラシル/エピルビシン/シクロホスファミド（FEC）とCMFを直接比較しました。試験1と2には、乳がんの閉経前リンパ節陽性女性が含まれており、試験3には、リンパ節陽性または陰性の乳がんの閉経前および閉経後の女性が含まれました。リンパ節陽性または陰性の乳がんの閉経前女性では、FECはCMFと少なくとも同等の効果があり、FECは5年無再発生存率または全生存率の点で追加の利益をもたらさないことが判明しました。[1]
用量反応
研究者らは、エピルビシン 100 mg (FEC 100) がエピルビシン 50 mg (FEC 50) よりも有益であることを発見しました。この研究で FEC100 治療を受けた患者は再発がなく、全生存率は FEC 50 治療よりも 5 年高くなりました。また、エピルビシン 90 mg/m2 (EC 90) とエピルビシン 120 mg/m2 (EC 120) を比較しました。平均 27 か月の追跡調査の後、EC 120 を投与された患者の無再発生存率は、EC 90 を投与された患者よりも大幅に長くなりました。エピルビシンとタモキシフェンの併用は、ホルモン受容体陽性乳がんのリンパ節陽性閉経後女性の生存率を上昇させます。[1]
進行乳がん
第一選択療法
進行乳がんに対して以前に化学療法を受けなければならなかった患者において、エピルビシン単独療法はドキソルビシン単独療法と治療的に同等であることが示されました。
併用療法にはいくつかの種類があります: 1. FEC: フルオロウラシル + シクロホスファミド + エピルビシン、2. FAC: フルオロウラシル + シクロホスファミド + ドキソルビシン。エピルビシン単独療法よりも、生存率の中央値が著しく向上しています。さらに、FEC 治療は毒性が低いようです。
第二選択療法
第一選択治療後に病気の進行を経験した進行乳がん患者は、その後の化学療法レジメンに反応する可能性がありますが、反応率と期間は、これらのレジメン（FECおよびFAC）による初期治療後に見られるものよりも一般的に低くなります。[1]
用量漸増
用量強度の低下は奏効率の低下につながります。転移性乳がん患者では、エピルビシンとドキソルビシンの等モル用量が治療効果に同等であることが示されています。さらに、転移性乳がん患者にエピルビシンを含むより用量強度の高いレジメンを投与すると、奏効率は改善されますが、全生存率は向上しません。臨床的に関連する効果を検出するには、化学療法の用量を少なくとも2倍にする必要があると示唆されています。[3]
薬理学
作用機序
エピルビシンの作用機序はドキソルビシンや他のアントラサイクリン系薬剤と類似している。エピルビシンとドキソルビシンの臨床的差異は、DNAに対する親和性と親油性の違いに基づく薬物動態の違いによって説明でき、それらの作用に異なる機序が関与しているという兆候はない。[4]
エピルビシンは、まず、その平面環をヌクレオチド塩基対の間に挿入することでDNAと複合体を形成します。（Pharmacia & Upjohn Company LLC、1999年）これは複製と転写を阻害し、トポイソメラーゼIIによるDNA切断を引き起こします。その後、エピルビシンはトポイソメラーゼII-DNA複合体を安定化させ、不可逆的なDNA鎖切断を引き起こし、細胞死をもたらします。[5]エピルビシンは、DNA、細胞膜、ミトコンドリアに対して非常に反応性の高い細胞毒性フリーラジカルを生成することもできます。[4] [6] [7]
エピルビシンは細胞周期のすべての段階で活性を示すが、最大の細胞死は細胞周期のS期とG2期に起こる。 [5] [8]
薬物動態
エピルビシンの薬物動態特性は 3 コンパートメント モデルで説明でき、初期 (アルファ)、中間 (ベータ)、および終末 (ガンマ) 排泄相の半減期はそれぞれ約 3 分、1 時間、30 時間です。[5] [7] [8] [9] [10]ドキソルビシンと比較して大幅に異なるのは後者のみで、ドキソルビシンの終末排泄半減期はエピルビシンよりも約 40～70% 長いと推定されています。[9]エピルビシンの薬物動態は、40～150 mg/m2 の範囲の用量では直線的であると思われます。[9] [10] [11]
エピルビシンの分布容積は高く、変動が大きい（1,000～1,500）が、ドキソルビシンで報告されているものと類似している。[7] [8] [10]これは組織への広範な分布を示している。エピルビシンの全血漿クリアランスはおよそ 45～50 L/h/m2 で、ドキソルビシンのほぼ 2 倍である。[9] [10] 単回静脈内投与後の血漿濃度対時間曲線下面積（投与量調整済み）は、ドキソルビシンの方がエピルビシンより 1.3～1.7 倍高い。[5] [7]エピルビシンは血漿タンパク質、主にアルブミンに 77% 結合し、薬物濃度の影響を受けない。[6]
代謝
エピルビシンは肝臓で急速に代謝され、比較的または完全に不活性な代謝物であるエピルビシノール、2つのグルクロン酸抱合体、および4つのアグリコンになります。[5] [6] [7] [8] エピルビシノールの血漿レベルは未変化薬物よりも低く、代謝物はin vitroでの細胞毒性がエピルビシンの10%であるため、細胞毒性に十分な濃度に達する可能性は低いです。[6]その他の代謝物については、有意な毒性は報告されていません。
エピルビシノールは、C-13ケト基の還元によって形成される13(S)-ジヒドロ誘導体です。未変化の薬物とエピルビシノールは両方ともグルクロン酸と結合して、2つのグルクロン酸抱合体を生成します。[6]このグルクロン酸抱合経路は、ヒトにおけるエピルビシン代謝に特有です[9] [10]。エピルビシンは、β-グルクロン酸抱合の基質として機能する唯一のアントラサイクリンだからです。[12]この独自の経路は、ドキソルビシンと比較してこの薬物の忍容性が優れていることを説明できるかもしれません。[10]
4つのアグリコンは、加水分解プロセスまたは酸化還元プロセスによってアミノ糖部分が失われることによって形成され、それぞれドキソルビシンとドキソルビシノールアグリコン、および7-デオキシドキソルビシンと7-デオキシドキソルビシノールアグリコンが生成されます。[6]
排泄
エピルビシンとその代謝物は主に胆汁排泄によって排泄されます。投与量の約11～15%が未変化体として排泄され、排泄される化合物および代謝物の6～7%を占めます。[5] [7] [10]
副作用
エピルビシンの最も一般的な副作用は、脱毛症、吐き気/嘔吐、心毒性、白血球減少症、および口内炎です。[13]心毒性は重篤な副作用であり、正確な経路はまだ不明です。しかし、心毒性は少なくとも部分的には、アントラサイクリンと鉄の強力な相互作用により金属イオン錯体が形成されることによって引き起こされることを示唆する十分な証拠があります。[1]成人の癌患者において、肺水腫、体液過剰、および運動不耐性を特徴とする臨床的うっ血性心不全（CHF）として最初に観察され、1979年にVon Hoffらによって最初に報告されました。[14]全体では2.2％で、ドキソルビシンの用量依存的なCHFの累積発生率は、400、550、および700 mg/m2でそれぞれ3％、7％、および18％でした。[15]
エピルビシンには用量制限に関連する多くの副作用があります。主な一般的な副作用は、発熱、下痢、吐き気、嘔吐です。[7]適切な予防的制吐療法を受けていない患者の50％以上が、投与後24時間以内に吐き気と嘔吐を経験します。これは、エピルビシンの単回投与量が50〜75 mg/m2の場合に発生します。[5] [7]
可逆性脱毛症や局所皮膚反応も重要な副作用です。これらは放射線照射の想起や蜂窩織炎などの局所反応と関連している可能性があり、血管外損傷が発生すると組織壊死や痛みを引き起こします。[7] [3]
その他の主な副作用は、累積用量依存性心毒性と急性用量制限血液毒性である。後者は、口や粘膜の粘膜炎、炎症、潰瘍に関連している。[3]
最後に、最も有害な影響は、エピルビシンで治療された乳がんによって引き起こされる二次性白血病であり、特に患者がアルキル化剤の併用療法を受けている場合に顕著です。[5]
毒性
エピルビシンの毒性はNCI-CTEP共通毒性基準バージョン2.0に準拠しています。いくつかの研究では、患者の毒性レビューは、化学療法の各サイクルの前後の重要な情報とその結果を含む日記によって得られました。[16]
一般的な毒性としては、死亡とは関係のない好中球減少症（<1×109個/L）と、軽度では貧血と血小板減少症がある。[3]
エピルビシンの最も急性の用量制限毒性は骨髄抑制、慢性累積用量制限毒性疾患などの不可逆的な心毒性、骨髄抑制である。最後のものは白血球減少症、つまり血液中の白血球数の減少と関連している。 [8] [7] [3]
化学
エピルビシンはドキソルビシンの 4'-エピ異性体であり、ダウノルビシンの誘導体です。アントラサイクリン系抗生物質として、アミノグリコシド、テトラセンキノン、p-キノン、第一級アルファヒドロキシケトン、第三級アルファヒドロキシケトンなどの化学クラスに属します。イオン化可能な基が多数あるため、複数の pka (pKa1 = 9.17 (フェノール)、pKa2 = 9.93 (アミン)、pKa3 = 12.67 (ヒドロキシル)) を持ち、さまざまな溶媒に溶けます (DMSO 125 mg/mL、エタノール 120 mg/mL、水中では 25 °C で 93 mg/L (推定))。融点は344.53、沸点は760mmHgで810.3±65.0℃である。[17]
その保存期間（定義：初期濃度から10％分解するのにかかる時間）は、ポリプロピレン注射器に入れた0.9％塩化ナトリウム溶液で、25℃と4℃でそれぞれ少なくとも14日と180日であることが文書化されています。[18]
合成
エピルビシンを合成する方法は、前駆体として使用される出発物質に応じて複数あります。
ダウノルビシン
一つの経路[19]は、発酵でよく見られる副産物であるダウノルビシンから始まります。これは比較的入手しやすく、構造的にすでに生成物に類似しているためです（わずかな変更のみが必要です）。
まず、アミン基をトリフルオロ酢酸で保護し、それ以上の反応を阻止します。次に、ヒドロキシル基をエクアトリアル位からアキシャル位に変更する必要がありますが、これはまず中間体スルホキシ塩をケト基に酸化し（光学中心を失います）、続いて水素化ホウ素ナトリウムを使用して立体特異的還元を行い、アキシャル位に水酸化物基を与えることで実現します。
次に、焦点は炭素番号 13 に移り、そこで臭素化によって達成される水酸化物基を追加し、続いてギ酸と水のアルカリ塩と反応させて最終生成物を生成します。
この経路には古い変種[20]があり、これは最初にメタノールを使用してダウノルビシンをダウノマイシン1とダウノサミンメチルエーテルに分割することを含む。類似の反応を実行して2つのヒドロキシル基を所定の位置に戻し、次に環を再結合して保護基を解放する。欠点は、より多くの化学物質が使用され、最初にダウノマイシン1とダウノサミンを分離する必要があることである。
13-ダウノルビシノール
2番目の経路[19]は13-ダウノルビシノール（ダウノルビシンのケト基の代わりに炭素13にヒドロキシル基がある）から始まります。まず、アミン基をトリフルオロ酢酸で保護し、次に4位と13位の両方のヒドロキシル基を、DMSO（ただしアルキル化剤は異なる）を使用して再びケト基に同時に酸化します。アルコールへの還元は、式MHBL 3 （M = Li、Na、K、L = AlkO、AlkCOO、ArCOO）のアルカリ金属のボロヒドリド誘導体を使用して行われます。その後のハロゲン化は、Hまたは最大4個の炭素鎖がCl、IまたはBrと結合した複合ハロゲン化剤を使用して行われます。最終的な加水分解は、最初の経路のものと類似しています。
開発の歴史
エピルビシンのヒトに対する最初の試験は1980年に発表されました。[21] アップジョンは1984年に米国食品医薬品局（FDA）にリンパ節陽性乳がんに対する承認を申請しましたが、データ不足のため却下されました。1999年にファルマシア（当時アップジョンと合併していた）は、リンパ節陽性患者の補助療法の成分としてエピルビシンを使用するFDAの承認を取得しました。
エピルビシンの特許保護は2007年8月に期限切れとなった。
参考文献
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