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転移とは、病原体が宿主の体内の原発部位から別の部位または二次部位に広がることを指します。 [ 1 ]この用語は、通常、癌性腫瘍による転移を指す場合に使用されます。[ 2 ] 新たに病変が生じた部位は転移部位（mets）と呼ばれます。[ 3 ] [ 4 ]一般的に、癌細胞が隣接組織に直接伸展・浸潤する癌浸潤とは区別されます。[ 5 ]
がんは、細胞が遺伝子変異を起こして急速かつ無制限に増殖するようになった後に発生します。有糸分裂によるこの制御不能な増殖によって、原発性の異質な腫瘍が形成されます。腫瘍を構成する細胞は、最終的に化生、異形成、そして未分化を経て、悪性形質へと変化します。この悪性化によって細胞は血流に侵入し、続いて別の部位へと浸潤して腫瘍を形成します。
循環腫瘍細胞（CTC）と呼ばれる一部のがん細胞は、リンパ管や血管の壁を貫通し、血流に乗って体内の他の部位や組織に循環することができます。[ 6 ]このプロセスは、それぞれリンパ性転移または血行性転移として知られており、単一細胞だけでなく、細胞群、つまりCTCクラスターも移動することができます。証拠は、CTCクラスターが転移中も多細胞構造を維持し、二次腫瘍を形成する能力を高めている可能性を示唆しています。[ 7 ]この見解は、このクラスター構造を維持することが転移能を高めるというがん脱出仮説と一致しています。転移はがんの特徴の1つであり、良性腫瘍と区別するものです。[ 8 ]ほとんどのがんは転移する可能性がありますが、その程度は様々です。例えば、基底細胞癌は転移することはまれです。 [ 8 ]
腫瘍細胞が転移すると、新しい腫瘍は二次腫瘍または転移性腫瘍と呼ばれ、その細胞は元の原発腫瘍の細胞と似ています。[ 9 ]これは、乳がんが肺に転移した場合、二次腫瘍は異常な乳腺細胞で構成され、異常な肺細胞で構成されないことを意味します。肺の腫瘍は転移性乳がんと呼ばれ、肺がんとは呼ばれません。転移は、 TNM病期分類システムなどの癌病期分類システムの重要な要素であり、「M」を表します。全体的な病期分類では、転移により癌はステージIVに分類されます。癌が転移すると、治癒治療の可能性は大幅に減少するか、多くの場合完全になくなります。
最初は近くのリンパ節が早期に侵される。[ 10 ]肺、肝臓、脳、骨は固形腫瘍からの転移が最も多い部位である。[ 10 ]
進行がんでは痛みが生じる場合もあるが、痛みは必ずしも最初の症状ではない。
しかし、一部の患者は症状を示さない。[ 10 ]
転移性腫瘍は、がんの末期によく見られます。転移は、血液またはリンパ管を介して、あるいは両方の経路を介して起こる可能性があります。最も一般的な転移部位は、肺、肝臓、脳、骨です。[ 10 ]
現在、がんの転移経路を説明するために、主に 3 つの理論が提案されています。上皮間葉転換 (EMT) および間葉上皮転換 (MET) 仮説、がん幹細胞仮説、およびマクロファージとがん細胞の融合ハイブリッド仮説です。また、いくつかの新しい仮説も提案されています。すなわち、特定の生化学的および/または物理的ストレス因子の影響下で、がん細胞は核の排出を受け、その後マクロファージに貪食されて融合し、がん融合細胞 (CFC) が形成される可能性があるというものです。[ 11 ]がん関連死の 90% 以上を占める遠隔部位へのがん細胞の拡散の謎を理解するには、包括的な調査が必要です。重要な未解決の疑問は、がん細胞の生存と移動、例えば核が毛細血管弁を通過する際の課題や循環系における流体力学的せん断力に直面することであり、CTC が転移源となる可能性は低いと考えられます。さらに、がん細胞が転移ニッチにどのように適応し、長期間休眠状態（腫瘍休眠）を維持するのかを理解することは、さらなる調査を必要とする難しい問題を提起する。[ 11 ]
遺伝的および生化学的制御に加えて、機械的な力と癌細胞とその周囲の微小環境の物理的特性は、浸潤、血管内侵入、循環、血管外漏出、コロニー形成など、転移の複数の段階において重要な役割を果たします。[ 12 ]
転移は、がん細胞が元の腫瘍部位を離れ、血流、リンパ系、または直接浸潤によって体の他の部位に移動する一連の複雑なステップを伴います。そのためには、悪性細胞は原発腫瘍から分離し、腫瘍を隣接組織から分離する周囲の細胞外マトリックス（ECM）を構成するタンパク質に付着して分解します。 [ 13 ]これらのタンパク質を分解することで、がん細胞はECMを突破して脱出することができます。[ 13 ]転移の場所は必ずしもランダムではなく、異なる種類のがんは、統計的な偶然だけでは予想されないほど高い割合で特定の臓器や組織に転移する傾向があります。[ 14 ]例えば、乳がんは骨や肺に転移する傾向があります。この特異性は、ケモカイン[ 15 ]やトランスフォーミング増殖因子ベータなどの可溶性シグナル分子によって媒介されているようです。[ 16 ]体は転移抑制因子と呼ばれるタンパク質群の働きによって様々なメカニズムで転移に抵抗する。転移抑制因子は約12種類知られている。[ 17 ]
ヒト細胞は、集団運動、間葉系運動、アメーバ運動など、さまざまな種類の運動を示します。がん細胞は、さまざまな種類の運動を機会に応じて切り替えることがよくあります。がん研究者の中には、1つまたは複数の種類の運動の必要なステップを何らかの方法で阻害することにより、がんの拡散を阻止または少なくとも遅らせることができる治療法を見つけたいと考えている人もいます。[ 18 ] [ 19 ]
転移カスケードのすべての段階には、多くの物理的プロセスが関わっています。細胞の移動には力の発生が必要であり、癌細胞が血管を通過する際には、血管に物理的な隙間が形成される必要があります。[ 20 ]力に加えて、転移中は、さまざまな種類の細胞間接着および細胞-マトリックス接着の調節が重要です。[ 21 ]
転移の段階は、血管細胞（内皮細胞）、免疫細胞、間質細胞など、さまざまな細胞型によって厳密に制御されています。腫瘍血管新生と呼ばれる新しい血管ネットワークの成長[ 22 ]は、癌の重要な特徴です。そのため、血管新生阻害剤は転移の成長を阻止すると考えられています[ 8 ] 。内皮前駆細胞は、転移と血管新生に強い影響を与えることが示されています[ 23 ] [ 24 ]。内皮前駆細胞は、腫瘍の成長、血管新生、転移において重要であり、 DNA結合阻害剤1 （ID1）を使用して標識することができます。この新しい発見により、研究者は骨髄から血液、腫瘍間質、さらには腫瘍血管系に組み込まれた内皮前駆細胞を追跡する能力を得ました。腫瘍血管に組み込まれた内皮前駆細胞は、血管発達におけるこの細胞型が腫瘍環境および転移において重要であることを示唆している。さらに、骨髄中の内皮前駆細胞を除去すると、腫瘍の増殖と血管発達が大幅に減少する可能性がある。したがって、内皮前駆細胞は腫瘍生物学において重要であり、新たな治療標的となる。[ 25 ]免疫系は、通常、癌において調節異常を起こし、転移を含む腫瘍進行の多くの段階に影響を与える。[ 26 ] [ 27 ]
エピジェネティック制御は、播種性腫瘍細胞の転移性増殖においても重要な役割を果たしている。転移巣は、対応する原発腫瘍と比較して、H3K4メチル化やH3K9メチル化などのヒストン修飾の変化を示す。[ 28 ] 転移巣におけるこれらのエピジェネティック修飾は、播種性腫瘍細胞の遠隔臓器での増殖と生存を可能にする可能性がある。[ 29 ]
最近の研究では、PKC-ιがEMT中にビメンチンを活性化することでメラノーマ細胞の浸潤を促進することが示されています。PKC-ιの阻害またはノックダウンにより、転移性メラノーマ細胞においてE-カドヘリンとRhoAレベルが増加し、総ビメンチン、リン酸化ビメンチン（S39）、およびPar6が減少しました。これらの結果は、PKC-ιがメラノーマにおけるEMTを上方制御するシグナル伝達経路に関与し、それによって直接転移を刺激することを示唆しています。[ 30 ]
最近、一連の注目度の高い実験により、エクソソーム小胞によって媒介される細胞間クロストークの乗っ取りが、浸潤転移カスケードのすべての段階に関与する重要な因子であることが示唆されている。[ 31 ]
転移は以下の4つの経路で起こる。
悪性腫瘍が体腔に広がるのは、腹膜（腹膜癌腫症と呼ばれる）[ 32 ]、胸膜、心膜、またはくも膜下腔の表面を貫通することによって起こる可能性がある。例えば、卵巣腫瘍は腹膜を介して肝臓の表面に広がる可能性がある。[ 33 ]
リンパ系転移により、腫瘍細胞は原発腫瘍の近くの領域リンパ節に運ばれ、最終的には体の他の部位に転移します。これはリンパ節転移、陽性リンパ節、または領域疾患と呼ばれます。「陽性リンパ節」とは、悪性検査で陽性となった領域リンパ節を説明するために医療専門家が使用する用語です。腫瘍を検査または切除する手術を行う際には、腫瘍部位の近くの少なくとも 1 つのリンパ節を生検で検査するのが一般的な医療行為です。このリンパ節はセンチネルリンパ節と呼ばれます。リンパ系転移は、癌の初期転移の最も一般的な経路です。[ 8 ]対照的に、肉腫がこの経路で転移することはまれです。原発腫瘍の近くの領域リンパ節への局所的な転移は、通常転移とはみなされませんが、これは予後不良の兆候です。リンパ系は最終的に胸管と右リンパ管から静脈角で全身静脈系に流れ込み、腕頭静脈に流れ込むため、これらの転移細胞は最終的に血行性経路を介して拡散することもある。[ 34 ] [ 35 ]
これは肉腫の典型的な転移経路ですが、腎臓に発生する腎細胞癌や甲状腺の濾胞癌など、特定の種類の癌の好ましい経路でもあります。 [ 36 ] [ 37 ]静脈は壁が薄いため、動脈よりも頻繁に侵され、転移は静脈の流れのパターンに従う傾向があります。[ 38 ]つまり、血行性転移は、原発腫瘍の位置に応じて異なるパターンに従うことが多いのです。たとえば、大腸癌は主に門脈を介して肝臓に転移します。[ 39 ]
腫瘍、特に癌は、解剖学的な管状空間に沿って転移することがあります。これらの空間には、例えば胆管、尿路系、気道、くも膜下腔などが含まれます。この過程は、体腔内転移に似ています。しかし、管状系に同時に診断された腫瘍が、単一の転移過程なのか、それとも実際には同じ原因物質によって引き起こされた独立した腫瘍（フィールド発癌）なのかは、しばしば不明瞭なままです。
特定の腫瘍は特定の臓器に転移しやすい傾向がある。これは1889年にスティーブン・パジェットによって種子と土壌の理論として初めて議論された。 [ 41 ]転移細胞が特定の臓器に広がる傾向は「臓器指向性」と呼ばれる。例えば、前立腺癌は通常骨に転移する。同様に、結腸癌は肝臓に転移する傾向がある。胃癌は女性の場合、卵巣に転移することが多く、その場合はクルーケンベルグ腫瘍と呼ばれる。[ 42 ]
種子と土壌の理論によれば、がん細胞は発生源の領域外では生存しにくいため、転移するには類似した特性を持つ場所を見つけなければならない。[ 43 ]例えば、母乳からカルシウムイオンを取り込む乳がん細胞は、骨からカルシウムイオンを取り込むことができる骨組織に転移する。メラノーマは脳に転移するが、これはおそらく神経組織とメラノサイトが胚の同じ細胞系統から発生するためである。[ 44 ]
1928年、ジェームズ・ユーイングは種子と土壌の理論に異議を唱え、転移は純粋に解剖学的および機械的な経路によって起こると提唱した。この仮説は最近、循環腫瘍細胞（CTC）のライフサイクルに関するいくつかの仮説を示唆し、拡散のパターンは「フィルターと流れ」の観点からよりよく理解できると仮定するために利用されている。[ 45 ]しかし、現代の証拠は、原発腫瘍が遠隔部位に転移前ニッチの形成を誘導することによって臓器指向性転移を決定し、そこに侵入してきた転移細胞が生着してコロニーを形成する可能性があることを示している。 [ 31 ]具体的には、腫瘍から分泌されるエクソソーム小胞は転移前部位にホーミングし、そこで血管新生などの転移促進プロセスを活性化し、免疫環境を変化させて、二次腫瘍の増殖に好ましい微小環境を促進することが示されている。[ 31 ]
転移は常に原発癌と同時に起こると考えられており、そのため、転移は体の別の部位の癌細胞から発生した腫瘍であると考えられています。しかし、腫瘍科を受診する患者の 10% 以上は、原発腫瘍が見つからないまま転移を起こしています。このような場合、医師は原発腫瘍を「不明」または「潜在性」と呼び、患者は原発不明癌(CUP) または原発不明腫瘍(UPT) であるとされています。[ 46 ]すべての癌の 3% が原発不明であると推定されています。[ 47 ]研究では、簡単な質問 (喀血 - 「おそらく肺」、血尿 - 「おそらく膀胱」) で癌の発生源が明らかにならない場合、複雑な画像診断でも明らかにならないことが示されています。[ 47 ]これらの症例の中には、後になって原発腫瘍が現れるものもあります。
免疫組織化学の使用により、病理医はこれらの転移の多くに正体を与えることができるようになった。[ 48 ]しかし、指定された領域の画像診断では、原発巣が明らかになるのはまれである。まれなケース（例えば、メラノーマ）では、剖検でも原発腫瘍が見つからない。[ 49 ]そのため、一部の原発腫瘍は完全に退縮するが、転移巣を残す可能性があると考えられている。他のケースでは、腫瘍が小さすぎたり、診断するには珍しい場所にあったりする可能性がある。[ 50 ]
転移性腫瘍の細胞は、原発腫瘍の細胞と類似しています。癌組織を顕微鏡で検査して細胞の種類を特定すれば、医師は通常、その細胞の種類が組織サンプルが採取された体の部位に通常存在する細胞であるかどうかを判断できます。
例えば、乳がん細胞は、乳房内で見つかった場合でも、体の他の部位に転移した場合でも、見た目は同じです。そのため、肺の腫瘍から採取した組織サンプルに乳がん細胞に似た細胞が含まれている場合、医師は肺の腫瘍が転移性腫瘍であると判断します。しかし、原発腫瘍の特定はしばしば非常に困難であり、病理医は免疫組織化学、FISH（蛍光in situハイブリダイゼーション）などの補助的な手法をいくつか用いる必要がある場合があります。これらの手法を用いても、原発腫瘍が特定されない場合もあります。
転移性癌は、原発腫瘍と同時に発見される場合もあれば、数か月後や数年後に発見される場合もある。[ 51 ]過去に癌の治療を受けた患者に2つ目の腫瘍が見つかった場合、それは別の原発腫瘍よりも転移であることが多い。
以前は、ほとんどのがん細胞は転移能が低く、まれに体細胞変異によって転移能を獲得する細胞が存在すると考えられていました。[ 52 ] この理論によれば、転移がんの診断は転移が起こった後にのみ可能です。従来のがん診断法（例えば生検）では、がん細胞のサブポピュレーションしか検査できず、転移能を持つサブポピュレーションからサンプルを採取することはまずありません。[ 53 ]
転移発生の体細胞突然変異説は、ヒト癌では実証されていません。むしろ、原発腫瘍の遺伝子状態がその癌の転移能力を反映しているようです。[ 53 ]原発性腺癌と転移性腺癌の 遺伝子発現を比較した研究では、原発腫瘍と転移性腫瘍を区別できる遺伝子のサブセットが特定され、「転移シグネチャー」と呼ばれています。[ 53 ] シグネチャーでアップレギュレーションされている遺伝子には、 SNRPF、HNRPAB、DHPS、セキュリンが含まれます。 アクチン、ミオシン、MHCクラスIIのダウンレギュレーションもシグネチャーと関連していました。さらに、これらの遺伝子の転移関連発現は一部の原発腫瘍でも観察されており、転移する可能性のある細胞は原発腫瘍の診断と同時に特定できることを示しています。[ 54 ]最近の研究では、染色体不安定性（CIN）と呼ばれる癌の遺伝的不安定性の形態が転移のドライバーであることが特定されました。[ 55 ]悪性度の高い癌細胞では、不安定な染色体から生じた緩んだDNA断片が細胞質に漏れ出し、自然免疫経路の慢性的な活性化を引き起こし、癌細胞はそれを利用して遠隔臓器に転移する。
この転移シグネチャーの発現は予後不良と相関しており、いくつかの種類の癌で一貫していることが示されています。原発腫瘍が転移シグネチャーを発現している個人の予後はより悪いことが示されています。[ 53 ]さらに、これらの転移関連遺伝子の発現は、腺癌 に加えて他の癌の種類にも適用されることが示されています。乳癌、髄芽腫、前立腺癌の転移はすべて、これらの転移関連遺伝子の同様の発現パターンを示しました。[ 53 ]
この転移関連シグネチャーの同定は、原発腫瘍内の転移能を有する細胞を同定する可能性と、これらの転移関連癌の予後改善への希望をもたらす。さらに、転移時に発現が変化する遺伝子を同定することで、転移を阻害する潜在的な標的が得られる。[ 53 ]
治療効果と生存率は、がんが局所にとどまるか、体内の他の部位に転移するかによって大きく左右されます。がんが他の組織や臓器に転移すると、通常、患者の死亡リスクは劇的に高まります。ただし、白血病（血液のがん）や脳腫瘍など、転移することなく死に至るがんもあります。
がんが転移した場合でも、放射線外科治療、化学療法、放射線療法、生物学的療法、ホルモン療法、手術、またはこれらの治療法を組み合わせた「集学的治療」で治療できる場合があります。治療法の選択は、原発がんの種類、転移の大きさや部位、患者の年齢や全身状態、過去に受けた治療の種類など、多くの要因によって決まります。原発不明がん（CUP）と診断された患者の場合、原発腫瘍が見つからない場合でも、多くの場合、治療が可能です。
現在の治療法では転移性癌を完治させることは稀であるが、精巣癌や甲状腺癌など、一部の腫瘍は通常治癒可能である。
重篤な疾患を抱える人々の生活の質を向上させることを目的とした緩和ケアは、転移の管理プログラムの一部として推奨されている。 [ 56 ]脳転移に対する放射線療法に関する文献の系統的レビューの結果、生活の質、機能状態、認知効果に関する比較有効性および患者中心のアウトカムを知らせる証拠はほとんどないことがわかった。[ 57 ]
Although metastasis is widely accepted to be the result of the tumor cells migration, there is a hypothesis saying that some metastases are the result of inflammatory processes by abnormal immune cells.[58] The existence of metastatic cancers in the absence of primary tumors also suggests that metastasis is not always caused by malignant cells that leave primary tumors.[59]
The research done by Sarna's team proved that heavily pigmented melanoma cells have Young's modulus about 4.93, when in non-pigmented ones it was only 0.98.[60] In another experiment they found that elasticity of melanoma cells is important for its metastasis and growth: non-pigmented tumors were bigger than pigmented and it was much easier for them to spread. They showed that there are both pigmented and non-pigmented cells in melanoma tumors, so that they can both be drug-resistant and metastatic.[60]
The first physician to report the possibility of local metastasis from a primary cancerous source to nearby tissues was Ibn Sina. He described a case of breast cancer and metastatic condition in The Canon of Medicine. His hypothesis was based on clinical course of the patient.[61][62]
In March 2014 researchers discovered the oldest complete example of a human with metastatic cancer. The tumors had developed in a 3,000-year-old skeleton found in 2013 in a tomb in Sudan dating back to 1200 BC. The skeleton was analyzed using radiography and a scanning electron microscope. These findings were published in the Public Library of Science journal.[63][64][65]
Metastasis is an Ancient Greek word (μετάστασις) meaning "displacement", from μετά, meta, "next", and στάσις, stasis, "placement".
{{cite journal}}: CS1メンテナンス: DOIは2026年7月現在非アクティブです（リンク）