ブスルファン

ブスルファン
臨床データ
商号	ミレラン、ブシルベックス、ブスルフェクス IV
その他の名前	1,4-ブタンジオールジメタンスルホン酸
AHFS / Drugs.com	モノグラフ
メドラインプラス	a682248
ライセンスデータ	EU EMA : INN による; US デイリーメッド：ブスルファン; 米国 FDA : ブスルファン;
妊娠; カテゴリー	AU : D; ;
; 投与経路	経口、静脈内
ATCコード	L01AB01 ( WHO );
法的地位
法的地位	AU : S4 (処方箋のみ); CA : ℞のみ; 英国： POM（処方箋のみ）; 米国：警告処方箋のみ; EU :処方箋のみ;
薬物動態データ
バイオアベイラビリティ	60～80%（経口）
タンパク質結合	32.4%
代謝	肝臓
消失半減期	2.5時間
排泄	尿（25～60%）
識別子
	IUPAC名ブタン-1,4-ジイルジメタンスルホネート;
CAS番号	55-98-1 ;
パブケム CID	2478;
国際連合食糧農業機関（IUPHAR）	7136;
ドラッグバンク	DB01008 ;
ケムスパイダー	2384 ;
ユニ	G1LN9045DK;
ケッグ	D00248 ;
チェビ	チェビ:28901 ;
チェムBL	チェルノブイリ ;
CompTox ダッシュボード ( EPA )	DTXSID3020910;
ECHA 情報カード	100.000.228
化学および物理データ
式	Ｃ6Ｈ14Ｏ6Ｓ2
モル質量	246.29 グラムモル−1
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
	笑顔 CS(=O)(=O)OCCCCOS(=O)(=O)C;
	InChI InChI=1S/C6H14O6S2/c1-13(7,8)11-5-3-4-6-12-14(2,9)10/h3-6H2,1-2H3 ; キー:COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N ;
	（確認する）

ブスルファン（マイレラン、グラクソ・スミスクライン、ブスルフェックスIV、大塚アメリカ製薬）は、1959年から使用されている化学療法薬です。アルキルスルホン酸塩のクラスに属する、細胞周期非特異的アルキル化抗腫瘍剤です。化学名は1,4-ブタンジオールジメタンスルホン酸塩です。

歴史

ブスルファンは、1999年に米国食品医薬品局（FDA）により慢性骨髄性白血病（CML）の治療薬として承認されました。ブスルファンは、新しいゴールドスタンダードであるイマチニブに取って代わられるまで、慢性骨髄性白血病（ CML ）の化学療法治療の主力でしたが、薬剤の比較的低コストのため、現在でもある程度使用されています。

適応症

ブスルファンは、小児科および成人において、特に慢性骨髄性白血病（CML）およびその他の白血病、リンパ腫、骨髄増殖性疾患において、骨髄移植前の前処置薬としてシクロホスファミドまたはフルダラビン/クロファラビンと組み合わせて使用されます。ブスルファンは腫瘍量を制御できますが、形質転換を防止したり、細胞遺伝学的異常を修正したりすることはできません。

この薬は最近、肝臓再生における血小板輸送セロトニンの役割を調べる研究に使用されました。^[2]

可用性

マイレランは、1 錠あたり 2 mg のブスルファンを含む白色フィルムコーティング錠で供給されます。2002 年以降、ブスルファンの静脈内投与に大きな関心が寄せられるようになりました。ブスルフェクスは、6 mg/ml のブスルファンを含む静脈内溶液として供給されます。ブスルフェクスは、経口ブスルファンと同等の効果があることが証明されており、毒性の副作用は少ないと考えられます。薬物動態および動力学研究によりこの使用法が裏付けられており、特に虚弱患者に対する移植療法での使用が促進されています。フルダラビン + ブスルファンは、この使用法の典型的な例です。

副作用

毒性としては、間質性肺線維症（「ブスルファン肺」）、色素沈着、発作、肝静脈閉塞症（VOD）または類洞閉塞症候群（SOS）、^[3]^[4] 嘔吐、および消耗症候群などがあります。ブスルファンは、男性の勃起不全（生殖細胞を死滅させる）、血小板減少症（血小板数と活性が低下する状態）、および場合によっては髄質無形成も誘発します。^[5] 発作とVODはブスルファン療法における重大な懸念事項であり、これらの影響を避けるために予防法がしばしば利用されます。肝VODは用量制限毒性です。VODの症状には、体重増加、ビリルビンの上昇、痛みを伴う肝腫大、および浮腫などがあります。ブスルファンがVODを引き起こす理由はほとんどわかっておらず、致命的となる可能性があります。^[4] ウルソデオキシコール酸は静脈閉塞症の予防に考慮されることがある。

嘔吐を防ぐために、ブスルファンの前に制吐剤が投与されることがよくあります。

発作を予防するためにフェニトインを併用することもある。レベチラセタムはブスルファン誘発性発作の予防に効果があることが分かっている。ベンゾジアゼピンもブスルファン誘発性発作に使用できる。^[6]

ブスルファンは、IARCによってグループ 1 の発がん性物質として分類されています。

投与量、投与方法、薬物動態

成人および体重12kgを超える小児における骨髄移植前のコンディショニングのためのシクロホスファミドの補助療法として、静脈内（IV）ブスルファン（Bulsulfex）を0.8 mg/kgで6時間ごとに16回（4日間）投与します。IVブスルファンは通常2時間かけて投与されます。IVおよび経口製剤の両方とも、ブスルファン投与前に予防的制吐剤を投与し、投与後に予定された制吐剤を投与する必要があります。ブスルファンの経口バイオアベイラビリティは個人差が大きいことが示されています。^[7]吐き気や嘔吐のリスクを減らすために、ブスルファンを空腹時に服用することが推奨されています。

経口投与後 1 時間以内に血漿中濃度のピークに達します。薬剤の約 30% がアルブミンなどの血漿タンパク質に結合します。

ブスルファン治療薬モニタリングは、トラフ（投与前）レベルに基づいて行われ、目標の 6 時間曲線下面積（AUC）は 900 ～ 1500 マイクロモル/分です。AUC（6 時間）が 1500 マイクロモル/分を超えると肝臓 VOD と関連しているため、その後の用量削減を考慮する必要があります。AUC（6 時間）が 900 マイクロモル/分未満になると、骨髄切除が不完全になるため、その後の用量増加を考慮する必要があります。用量調整は、一次速度論を使用して行われ、調整用量 = 現在の用量 ×（目標 AUC/実際の AUC）となります。

薬物相互作用

ブスルファンは肝臓でグルタチオン抱合により不活性代謝物に代謝される。イトラコナゾールはブスルファンのクリアランスを最大 25% 低下させ、AUC レベルが 1500 マイクロモル/分を超え、肝臓 VOD のリスクが増加する。ブスルファン使用後 72 時間以内にアセトアミノフェンを併用すると、アセトアミノフェンもグルタチオンにより代謝され、貯蔵量を枯渇させる可能性があるため、ブスルファンのクリアランスが低下する (ブスルファンの AUC が増加する) 可能性がある。フェニトインはブスルファンの肝臓クリアランスを高める (ブスルファンの AUC が減少する)。ただし、ブスルファンの臨床試験はフェニトインを服用している患者で完了しているため、患者がフェニトインをブスルファンと併用している場合は経験的な用量調整は不要である。

薬理学

ブスルファンはアルキルスルホン酸塩である。これは、 DNA塩基のグアニンとアデニンの間、およびグアニンとグアニンの間にDNA-DNA鎖間架橋を形成するアルキル化剤である。^[8]これは、比較的求核性の高いグアニンN7がメシル酸脱離基に隣接する炭素を攻撃するSN2反応によって起こる。DNA架橋は DNA複製を妨げる。DNA鎖内架橋は細胞機構によって修復できないため、細胞はアポトーシスを起こす。^[9]

複合化

ウレイドシクロデキストリンとブスルファンの分子認識が研究された。^{[10]尿素とブスルファンの}スルホン酸部分との間の静電相互作用による複合体の形成が観察された。

この複合型には別の構造が使用されており、2つの二糖類ユニットが尿素リンカーによってジアザクラウンエーテル組織化プラットフォームに結合されている。^[11]

参考文献

^ 「FDA提供のブラックボックス警告付き全医薬品リスト（全結果のダウンロードとクエリの表示リンクを使用してください。）」nctr-crs.fda.gov . FDA . 2023年10月22日閲覧。
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外部リンク

「ブスルファン」。薬物情報ポータル。米国国立医学図書館。

[FDA-AllBoxedWarnings-1] 「FDA提供のブラックボックス警告付き全医薬品リスト（全結果のダウンロードとクエリの表示リンクを使用してください。）」nctr-crs.fda.gov . FDA . 2023年10月22日閲覧。

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