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遺伝毒性とは、細胞内の遺伝情報を損傷し、突然変異を引き起こし、がんにつながる可能性のある化学物質の性質です。遺伝毒性は変異原性と混同されることが多いですが、すべての変異原は遺伝毒性があり、遺伝毒性のある物質の中には変異原性がないものもあります。変化は、突然変異の誘発、タイミングのずれたイベントの活性化、突然変異につながる直接的なDNA損傷など、DNAに直接的または間接的な影響を与える可能性があります。永続的で遺伝する変化は、生物の体細胞または将来の世代に受け継がれる生殖細胞に影響を与える可能性があります。 [ 1 ]細胞は、 DNA修復またはアポトーシスによって遺伝毒性突然変異の発現を阻止しますが、損傷が常に修復されるとは限らず、突然変異につながる可能性があります。
遺伝毒性分子を検査するために、研究者は毒性基質に曝露された細胞のDNA損傷を検査します。このDNA損傷は、一本鎖および二本鎖切断、切除修復の喪失、架橋、アルカリ不安定部位、点突然変異、構造的および数的染色体異常の形をとる可能性があります。[ 2 ]遺伝物質の完全性が損なわれると、癌を引き起こすことが知られています。そのため、癌につながる可能性のあるDNA損傷を引き起こす化学物質の可能性を評価するために、エイムズ試験、in vitroおよびin vivo毒性試験、コメットアッセイなど、多くの高度な技術が開発されてきました。
遺伝毒性物質は、DNA配列と構造との相互作用によって細胞内の遺伝物質に損傷を与えます。たとえば、遷移金属クロムは、高原子価酸化状態でDNAと相互作用し、発がんにつながるDNA損傷を引き起こします。準安定酸化状態Cr(V)は、還元活性化によって達成されます。研究者らは、特定の酸化状態のCr(V)-Salen錯体を使用して、DNAと発がん性クロムとの相互作用を研究する実験を行いました。[ 3 ] この相互作用は、遺伝子配列中のグアニンヌクレオチドに特異的でした。Cr(V)-Salen錯体とグアニン塩基との相互作用を絞り込むために、研究者らは塩基を8-オキソ-Gに修飾して、部位特異的な酸化が起こるようにしました。2つの分子間の反応によりDNA損傷が発生し、修飾された塩基部位で観察された2つの損傷は、グアニジノヒダントインとスピロイミノジヒダントインでした。病変部位をさらに分析したところ、ポリメラーゼがその部位で停止し、8-オキソ-G塩基の反対側のDNA配列にアデニンが不適切に取り込まれていることが観察された。したがって、これらの病変は主にG→T転位を含んでいる。研究者らは、「高原子価クロムとDNAの相互作用による損傷のメカニズムと塩基酸化生成物は、クロム酸塩に曝露されたヒト集団における癌につながるDNA損傷の生体内形成に関連している」ことを発見したため、高原子価クロムは発癌物質として作用すると考えられる。[ 3 ]その結果、高原子価クロムが8-オキソ-G形成異物 とともに発癌物質として作用する様子が示されている。[ 3 ]
DNA損傷を引き起こす遺伝毒性物質のもう1つの例は、ピロリジジンアルカロイド（PA）です。これらの物質は主に植物種に存在し、人間を含む動物にとって有毒です。その約半分は遺伝毒性があり、多くは発がん性があることが確認されています。研究者らは、代謝的に活性化されると、「PAは、生体内および試験管内で、DNA付加物、DNA架橋、DNA切断、姉妹染色分体交換、微小核、染色体異常、遺伝子変異、および染色体変異を引き起こす」と結論付けました。[ 4 ] 遺伝子内で最も一般的な変異は、G:C → T:A転座およびタンデム塩基置換です。ピロリジジンアルカロイドは生体内および試験管内で変異原性があり、したがって、肝臓で顕著な発がんの原因となります。[ 4 ]コンフリーは、14種類の異なるPAを含む植物種の例です。活性代謝物はDNAと相互作用し、肝臓内皮細胞および肝細胞においてDNA損傷、突然変異誘発、および癌発生を引き起こします。研究者らは最終的に、「コンフリーは肝臓において突然変異誘発性があり、コンフリーに含まれるPAがコンフリー誘発毒性および腫瘍誘発の原因であると思われる」ことを発見しました。[ 5 ]
遺伝毒性試験の目的は、基質が遺伝物質に影響を与えるか、または癌を引き起こす可能性があるかどうかを判断することです。これらの試験は、細菌、酵母、および哺乳類細胞で実施できます。[ 2 ] 試験から得られた知識により、遺伝毒性物質に対して脆弱な生物の初期発生を制御することができます。[ 1 ]
細菌逆突然変異試験（エイムズ試験とも呼ばれる）は、遺伝子突然変異を検査するために研究室で使用されている。この技術では、遺伝物質のさまざまな変化を比較するために、多くの異なる細菌株が使用される。この試験の結果は、遺伝毒性発がん物質と遺伝子変化の大部分を検出する。検出される突然変異の種類は、フレームシフトと塩基置換である。[ 6 ]
in vitro試験の目的は、基質、製品、または環境因子が遺伝子損傷を誘発するかどうかを判定することです。1つの手法は、さまざまな哺乳類細胞を使用した細胞遺伝学的アッセイです。[ 6 ]遺伝毒性物質の影響を受けた細胞で検出される異常 の種類は、染色分体および染色体のギャップ、染色体切断、染色分体欠失、断片化、転座、複雑な再編成など多岐にわたります。遺伝毒性損傷による染色体損傷誘発性または異数性誘発性効果は、遺伝物質の構造的または数的異常の頻度の増加を引き起こします。[ 6 ]これは、哺乳類細胞における構造的および数的染色体異常を検出する小核試験および染色体異常アッセイ と同様です。 [ 1 ]
特定の哺乳類組織では、マウスリンパ腫TK+/-アッセイを実施して遺伝物質の変化を調べることができます。[ 6 ] 遺伝子変異は一般的に点変異であり、遺伝子配列内の1つの塩基のみを変化させて、その結果生じる転写産物とアミノ酸配列を変化させます。これらの点変異には、塩基置換、欠失、フレームシフト、および再編成が含まれます。また、染色体の完全性は、染色体喪失および染色体損傷によって変化し、複数の遺伝子および多遺伝子座の欠失を引き起こす可能性があります。損傷の具体的なタイプは、コロニーのサイズによって決定され、遺伝子変異（変異原）と染色体異常（染色体損傷原）を区別します。[ 6 ]
SOS /umuアッセイ試験は、物質がDNA損傷を誘発する能力を評価するもので、DNA損傷によるSOS応答の誘導の変化に基づいています。この技術の利点は、迅速かつ簡便な方法であり、多くの物質に適用できることです。これらの技術は、環境中の水や廃水に対して実施されます。[ 7 ]
生体内試験の目的は、染色体構造に影響を与えたり、染色体数を変化させる有糸分裂装置を阻害したりする可能性のあるDNA損傷の可能性を判定することです。遺伝毒性に影響を与える可能性のある因子は、ADMEとDNA修復です。また、生体外試験で見逃された遺伝毒性物質を検出することもできます。誘導された染色体損傷の陽性結果は、微小核を有するPCEの頻度の増加です。[ 6 ] 微小核は、有糸分裂中に娘細胞に組み込まれなかったDNA断片または染色体全体から生じた核DNAを含む、核とは別の小さな構造です。この構造の原因は、無セントロメア染色体断片の有糸分裂による喪失（染色体損傷）、染色体の切断と交換による機械的問題、染色体の有糸分裂による喪失（異数性）、およびアポトーシスです。生体内微小核試験は、哺乳類細胞、特にラットの血液細胞における構造的および数的染色体異常を検査するため、生体外試験と似ています。[ 6 ]
コメットアッセイは、遺伝毒性試験で最も一般的な方法の一つです。この方法では、界面活性剤と塩を用いて細胞を溶解します。溶解した細胞から放出されたDNAは、中性pH条件下でアガロースゲル中で電気泳動されます。二本鎖切断の数が多いDNAを含む細胞は、陽極へより速く移動します。この方法は、低レベルのDNA損傷を検出できること、ごく少数の細胞しか必要としないこと、多くの方法よりも安価であること、実施が容易であること、結果が迅速に表示されることなどの利点があります。しかし、遺伝毒性効果の根底にあるメカニズムや、切断を引き起こす正確な化学物質や化学成分を特定することはできません。[ 8 ]
欠失、切断、再配列などの遺伝毒性作用は、損傷が直ちに細胞死に至らない場合、癌につながる可能性があります。脆弱部位と呼ばれる切断されやすい領域は、遺伝毒性物質（農薬など）によって生じる可能性があります。一部の化学物質は、癌遺伝子が存在する染色体領域に脆弱部位を誘導する能力があり、発癌作用につながる可能性があります。この知見と一致して、一部の農薬混合物への職業的曝露は、曝露された個人の遺伝毒性損傷の増加と正の相関関係があります。DNA損傷の深刻度は集団間で均一ではありません。これは、個人によって遺伝毒性物質を活性化または解毒する能力が異なるためであり、これが個人間の癌発生率のばらつきにつながります。特定の化合物を解毒する能力の違いは、化学物質の代謝に関与する遺伝子の個人の遺伝的多型によるものです。違いは、DNA修復機構の効率の個人差にも起因する可能性があります。[ 9 ]
一部の化学物質の代謝により活性酸素種（ROS）が生成され、これが遺伝毒性のメカニズムの一つである可能性がある。これは、遺伝毒性作用を引き起こすことが知られているヒドロキシルラジカルを生成するヒ素の代謝に見られる。 [ 10 ]同様に、ROSは粒子や繊維によって引き起こされる遺伝毒性に関与している。非繊維性および繊維性粒子の遺伝毒性は、炎症細胞 からのROSの高産生によって特徴付けられる。[ 11 ]
世界で最も一般的な4つの癌（肺癌、乳癌、結腸癌、胃癌）の原因となる主要な遺伝毒性物質が特定された。
肺がんは、年間症例数（161万件、全がん症例の12.7%）と死亡数（138万人、全がん死亡の18.2%）の両方において、世界で最も頻繁に発生するがんです。[ 12 ]タバコの煙は肺がんの主な原因です。肺がんのリスク推定によると、米国では肺がんの90%がタバコの煙に起因しています。タバコの煙には、5,300種類以上の化学物質が特定されています。タバコの煙に含まれる最も重要な発がん物質は、「曝露マージン」アプローチによって決定されています。[ 13 ]このアプローチでは、タバコの煙に含まれる発がん性化合物は、重要度の順に、アクロレイン、ホルムアルデヒド、アクリロニトリル、1,3-ブタジエン、カドミウム、アセトアルデヒド、エチレンオキシド、イソプレンでした。一般的に、これらの化合物は遺伝毒性があり、DNA損傷を引き起こします。例えば、アクロレイン[ 14 ]、ホルムアルデヒド[ 15 ]、アクリロニトリル[ 16 ]について、DNA損傷効果が報告されている。
乳がんは、年間ベースで世界で2番目に多いがんであり（138万件、全がん症例の10.9%）、死因としては5番目に多い（45万8000人、全がん死亡の6.1%）です。[ 12 ]乳がんのリスクは、持続的に高い血中エストロゲン濃度と関連しています。[ 17 ] エストロゲンは、次の3つのプロセスによって乳がんの発症に寄与していると考えられます。（1）エストロゲンの遺伝毒性、変異原性発がん物質への代謝変換、（2）組織の成長の刺激、（3）遺伝毒性活性酸素種を代謝する第II相解毒酵素の抑制、その結果、酸化DNA損傷の増加。[ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]ヒトの主要なエストロゲンであるエストラジオールは、 DNA付加物を形成するキノン誘導体に代謝される可能性があります。[ 21 ] これらの誘導体は、DNAのホスホジエステル骨格から塩基を除去する可能性があります（例：脱プリン化）。この除去に続いて、アプリン部位の不正確な修復または複製が起こり、突然変異、そして最終的には癌につながる可能性があります。
大腸がんは世界で3番目に多いがんです[症例数123万件（全がん症例の9.7%）、死亡者数60万8千人（全がん死亡の8.0%）]。[ 12 ]米国では、タバコの煙が大腸がんの最大20%の原因となっている可能性があります。[ 22 ]さらに、胆汁酸は、大腸がんの重要な遺伝毒性因子として、多くの証拠によって関与していることが示唆されています。[ 23 ]特に、胆汁酸であるデオキシコール酸は、ヒトおよびげっ歯類の大腸上皮細胞でDNA損傷を引き起こす活性酸素種の産生を引き起こします。[ 23 ]
胃がんは世界で4番目に多いがんです[症例数990,000件（全がん症例の7.8%）、死亡者数738,000人（全がん死亡の9.7%）]。[ 12 ]ヘリコバクター・ピロリ菌感染は 胃がんの主な原因因子です。H .ピロリ菌による慢性炎症は、治療しないと長期間続くことが多いです。胃上皮細胞へのH.ピロリ菌感染は、遺伝毒性活性酸素種（ROS）の産生増加を引き起こします。[ 24 ] [ 25 ] ROSは、8-オキソ-2'-デオキシグアノシン という主要な塩基変異を含むDNAの酸化損傷を引き起こします。最近の後向き研究では、胆汁酸吸着剤の使用が胃がんリスクの有意な減少と関連していることが判明し、胆汁酸が胃がんの寄与因子である可能性が示唆されました。[ 26 ]
遺伝毒性化学療法は、1種類以上の遺伝毒性薬剤を用いた癌の治療です。この治療は従来、標準的な治療法の一部となっています。遺伝毒性物質の破壊的な性質を利用することで、治療は癌細胞にDNA損傷を誘発することを目的としています。癌に生じた損傷は、増殖が続くにつれて子孫の癌細胞に受け継がれます。この損傷が十分に深刻であれば、細胞はアポトーシスを起こします。[ 27 ]
治療の欠点は、多くの遺伝毒性薬が癌細胞と正常細胞の両方に効果があることです。特定の薬剤の作用の選択性は、細胞自体の感受性に基づいています。そのため、急速に分裂する癌細胞は多くの薬剤治療に特に敏感ですが、多くの場合、正常に機能する細胞も影響を受けます。[ 27 ]
治療のもう一つのリスクは、多くの薬剤が遺伝毒性に加えて変異原性や細胞毒性も持っていることです。そのため、これらの薬剤の影響はDNA損傷だけにとどまりません。さらに、がん治療を目的としたこれらの薬剤の中には、それ自体が発がん物質であり、白血病などの二次がんのリスクを高めるものもあります。[ 27 ]
この表は、さまざまな遺伝毒性に基づく癌治療法とその例を示しています。[ 27 ]
腎臓における遺伝毒性DNA損傷は、急性および慢性の腎障害、ならびに腎細胞癌の両方に関与していることが示唆されている。[ 28 ] DNA修復経路 に遺伝的欠陥を持つヒトの研究では、彼らの腎臓はDNA架橋、DNA切断、転写阻害損傷などのDNA損傷に対して特に脆弱であることが明らかになっている。[ 28 ]
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