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抗葉酸剤は、葉酸（ビタミンB9 ）の作用を阻害する（つまり、ブロックする）抗代謝薬の一種です。 [ 1 ]葉酸の体内での主な機能は、セリン、メチオニン、チミジン、プリンの生合成に関与するさまざまなメチルトランスフェラーゼの補因子として働くことです。したがって、抗葉酸剤は細胞分裂、DNA/RNA合成と修復、タンパク質合成を阻害します。プログアニル、ピリメタミン、トリメトプリムなどの一部の抗葉酸剤は、細菌、原生動物、真菌などの微生物における葉酸の作用を選択的に阻害します。抗葉酸剤の大部分は、ジヒドロ葉酸還元酵素（DHFR）を阻害することによって作用します。つまり、ジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤です。[ 2 ]
多くは主にDHFR阻害剤であるが、ラルチトレキセドはチミジル酸シンターゼ阻害剤であり、ペメトレキセドは両方と第三の酵素を阻害する。
抗葉酸剤はDNAおよびRNA合成時に特異的に作用するため、細胞周期のS期に細胞毒性を示します。したがって、DNA複製頻度が高い急速に分裂する細胞（悪性細胞、骨髄系細胞、消化管粘膜、口腔粘膜など）に対してより強い毒性作用を示し、これらの非癌性細胞の増殖を阻害するとともに、上記のような副作用を引き起こします。
非哺乳類細胞を標的とする抗葉酸薬（すなわち抗がん剤ではない）は、ヒトDHFRへの影響を最小限に抑えるように設計されており、それによって、これらの薬を使用する人々の抗葉酸薬の副作用の発生率を最小限に抑えています（下記参照）。たとえば、トリメトプリムは、哺乳類のDHFRと比較して、細菌のDHFRに対して数千倍強力です。同様に、ピリメタミンはマラリア原虫のDHFRに選択的です。[ 8 ]
哺乳類細胞を標的とする抗葉酸薬（例：メトトレキサート）は、体内のすべてのDHFRを非選択的に標的とすることしかできません。最も影響を受ける細胞は、がん細胞や骨髄、皮膚、毛髪の正常細胞など、分裂の速い細胞であり、葉酸欠乏症に似た副作用を引き起こします。葉酸を多く含む食事と葉酸サプリメントの両方が、低用量メトトレキサートの有効性を低下させることなく、毒性のある副作用を軽減するのに役立つ可能性があります。[ 9 ] [ 10 ]上記の健康問題のために低用量メトトレキサートを服用している人は、葉酸サプリメントの必要性について医師に相談する必要があります。
葉酸は妊娠初期の胎児の健全な発育に不可欠であるため、ヒトの酵素を標的とする抗葉酸剤の使用は妊娠中は強く禁忌であり、重大な催奇形性リスクを伴います。一方、トリメトプリムの催奇形性および影響の大きさに関するエビデンスは弱いため[ 11 ]、期待される効果に応じて妊娠中（妊娠初期であっても）に許容できると考えられます[ 12 ]（上の表の妊娠カテゴリーの列を参照）。
葉酸ががん治療に有効であることは広く認められているが、その長期的な有効性は細胞反応によって低下する。テトラヒドロ葉酸（THF）の減少に伴い、細胞はDHFをTHFに還元する酵素であるDHF還元酵素の転写量を増加させる。メトトレキサートはDHF還元酵素の競合阻害剤であるため、DHF還元酵素の濃度が上昇すると、薬剤による阻害効果を克服できる可能性がある。
抗葉酸剤という名称は通常、葉酸拮抗作用が意図的な薬剤を指します。一方、いくつかの薬物クラスに属する薬剤の中には、軽度または重度を問わず、副作用として葉酸を偶発的に拮抗するものがあります。この作用は、薬剤を服用している女性の胎児に神経管欠損を引き起こす場合を除いて、通常は気づかれません。このような薬剤には、一部の抗てんかん薬（バルプロ酸、カルバマゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン）やトリメトプリムなどがあります。ラモトリギンもまた、 in vitro試験で弱い抗葉酸作用が知られている抗てんかん薬です。[ 15 ]これらの多く、またはその代謝物は、葉酸のデフォルトの芳香環部分（-N=C(NH 2 )-NH-CO-C(R)=）を模倣しているようで、特にラモトリギンとトリメトプリムは、メトトレキサートと配列（-N=C(NH 2 )-N=C(NH 2 )-C(R)=）を共有しており、これは葉酸構造への主要な修飾である。
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