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シタラビン（別名シトシンアラビノシド（ara-C））は、急性骨髄性白血病（AML）、急性リンパ性白血病（ALL）、慢性骨髄性白血病（CML）、および非ホジキンリンパ腫の治療に使用される化学療法薬です。[ 1 ]静脈内、皮下、または脳脊髄液への注射によって投与されます。[ 1 ]髄膜に浸潤するリンパ腫において、より良い結果を示す暫定的な証拠があるリポソーム製剤があります。[ 1 ]
一般的な副作用には、骨髄抑制、嘔吐、下痢、肝臓障害、発疹、口内潰瘍形成、出血などがあります。[ 1 ]その他の重篤な副作用には、意識喪失、肺疾患、アレルギー反応などがあります。[ 1 ]妊娠中に使用すると、胎児に害を及ぼす可能性があります。[ 1 ]シタラビンは、抗代謝薬およびヌクレオシド類似体ファミリーの薬剤です。[ 2 ] DNAポリメラーゼの機能を阻害することによって作用します。[ 1 ]
シタラビンは1960年に特許を取得し、1969年に医療用途として承認されました。[ 3 ]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[ 4 ]
シタラビンは主に急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病（ALL）、リンパ腫の治療に使用され、[ 5 ]導入化学療法の基盤となっている。
シタラビンは抗ウイルス活性も有しており、全身性ヘルペスウイルス感染症の治療に用いられてきた。しかし、シタラビンはこの状況下ではあまり選択的ではなく、骨髄抑制やその他の重篤な副作用を引き起こす。そのため、シタラビンは毒性プロファイルのため、ヒトにおける有用な抗ウイルス剤ではない。[ 6 ]
シタラビンは、神経系の研究において、培養中のグリア細胞の増殖を制御するためにも使用されており、グリア細胞の量はニューロンに重要な影響を与えます。最近、シタラビンは、NSC-34運動ニューロン様細胞株において、強力かつ持続的な神経分化を促進することが報告されました。シタラビンは、機械的剥離後の神経突起の開始と再生のためにNSC-34細胞を準備する際に、許容的で、必須ではなく、ほとんど不可逆的です。[ 7 ]
シタラビン特有の毒性の1つは、高用量で投与された場合の小脳毒性であり、運動失調につながる可能性があります。シタラビンは顆粒球減少症やその他の身体防御機能の低下を引き起こし、感染症につながる可能性があり、また血小板減少症を引き起こし、出血につながる可能性があります。[ 8 ]
毒性：膵炎、白血球減少症、血小板減少症、貧血、消化器障害、口内炎、結膜炎、肺炎、発熱、皮膚炎、手掌足底紅斑性知覚不全。まれに、高用量または頻繁な髄腔内Ara-C投与後に脊髄症が報告されている。[ 9 ]
高用量と指定されたプロトコルで使用した場合、シタラビンは脳および小脳機能障害、眼毒性、肺毒性、重度の消化管潰瘍、末梢神経障害（まれ）を引き起こす可能性があります。
副作用を防ぎ、治療効果を高めるために、これらの薬剤のさまざまな誘導体（アミノ酸、ペプチド、脂肪酸、リン酸塩など）やさまざまな送達システムが評価されてきた。[ 10 ]
シトシンアラビノシドは、シトシン塩基とアラビノース糖が結合したものです。化学名は1β-アラビノフラノシルシトシンで、抗代謝剤です。類似化合物が最初に発見された特定の海綿動物は、化学防御のためにアラビノシド糖を使用しています。 [ 11 ]シトシンアラビノシドは、ヒトのデオキシシチジンと十分に似ているため、ヒトのDNAに組み込まれますが、細胞を死に至らしめるほど十分に異なります。シトシンアラビノシドはDNAの合成を阻害します。その作用機序は、細胞周期がS期（DNA合成）にあるときにDNAを損傷するシトシンアラビノシド三リン酸への急速な変換によるものです。したがって、有糸分裂のためにDNA複製を必要とする急速に分裂する細胞が最も影響を受けます。シトシンアラビノシドはまた、DNA合成に必要なDNA [ 12 ]およびRNAポリメラーゼとヌクレオチド還元酵素の両方を阻害します。シタラビンは、ヌクレオシドの糖成分を変化させた一連の抗がん剤の最初のものです。他の抗がん剤は塩基を修飾します。[ 13 ]
シタラビンは、多くの場合、持続的な静脈内注入によって投与され、二相性の消失（初期の速い消失速度に続いてアナログのより遅い速度）が起こります。[ 14 ]シタラビンは主にhENT-1によって細胞内に輸送されます。[ 15 ]その後、デオキシシチジンキナーゼによってモノリン酸化され、最終的にシタラビン-5'-三リン酸となり、これがDNA合成中にDNAに組み込まれる活性代謝物となります。
耐性のメカニズムはいくつか報告されている。[ 16 ]シタラビンは血清中のシチジン脱アミノ酵素によって急速に脱アミノ化され、不活性なウラシル誘導体になる。シタラビン-5'-モノリン酸はデオキシシチジル酸脱アミノ酵素によって脱アミノ化され、不活性なウリジン-5'-モノリン酸アナログになる。[ 17 ]シタラビン-5'-三リン酸はSAMHD1の基質である。[ 18 ]さらに、SAMHD1は患者におけるシタラビンの有効性を制限することが示されている。[ 19 ]
抗ウイルス剤として使用される場合、シタラビン-5'-三リン酸はウイルスDNA合成を阻害することによって作用します。[ 20 ]シタラビンは組織培養中の細胞におけるヘルペスウイルスおよびワクシニアウイルスの複製を阻害することができます。しかし、シタラビン治療はマウスモデルにおけるヘルペスウイルス感染に対してのみ有効でした。
マウスでは、Ara-CTP（シタラビン-5'-三リン酸）は、文脈恐怖条件付けイベントの記憶固定化を阻害するが、短期記憶は阻害しない。[ 21 ]記憶固定化の阻害は、Ara-CTPによるDNA非相同末端結合経路の阻害によるものと提案されている。[ 21 ]したがって、一時的なDNA切断とその後の非相同末端結合は、イベントの長期記憶の形成に必要なステップであると考えられる。
カリブ海の海綿動物Cryptotheca crypta (現在はTectitethya crypta )からアラビノース含有ヌクレオチドが単離され、これらの化合物が DNA 合成鎖の終結剤として作用する可能性があるという認識から、これらの新規ヌクレオチドを潜在的な抗がん治療薬として探索するに至った。[ 22 ]シタラビンは、1959 年にカリフォルニア大学バークレー校の Richard Walwick、Walden Roberts、Charles Dekker によって初めて合成された。[ 23 ]
1969年6月に米国食品医薬品局によって承認され、当初はアップジョン社によってCytosar-Uというブランド名で米国で販売されました。 [ 24 ] [ 25 ]
これはara-C（アラビノフラノシルシチジン）としても知られています。[ 26 ]