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 ペニシリンのコア構造、「R」は可変基である | |
| 臨床データ | |
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| AHFS / Drugs.com | Micromedex 詳細な消費者情報 |
投与経路 | 静脈内、筋肉内、経口 |
| ATCコード | |
| 法的地位 | |
| 法的地位 |
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| 薬物動態データ | |
| 代謝 | 肝臓 |
| 消失半減期 | 0.5～56時間 |
| 排泄 | 腎臓 |
ペニシリン（P、PCN、またはPEN）は、もともとペニシリウム属のカビ、主にP. chrysogenumとP. rubensから得られたβ-ラクタム系抗生物質のグループです。臨床で使用されるペニシリンのほとんどは、 P. chrysogenumによる深槽発酵[2]を使用して合成され、その後精製されます。[3] [4]多くの天然ペニシリンが発見されていますが、臨床で使用されている精製化合物はペニシリンG（筋肉内または静脈内使用）とペニシリンV（経口投与）の2つだけです。ペニシリンは、ブドウ球菌や連鎖球菌によって引き起こされる多くの細菌感染症に有効であることが初めて示された薬剤の1つです。ペニシリンは今日でもさまざまな細菌感染症に広く使用されていますが、広範囲にわたる使用により 多くの種類の細菌が耐性を獲得しています。
人口の10％がペニシリンアレルギーを訴えていますが、ペニシリンを避け続けると皮膚テストの陽性結果の頻度は1年ごとに10％減少するため、これらの患者の90％は最終的にペニシリンに耐えることができます。さらに、ペニシリンアレルギーを持つ人は、免疫グロブリンE（IgE）交差反応がわずか3％であるため、通常、セファロスポリン（別のβラクタムのグループ）に耐えることができます。 [5]
ペニシリンは1928年にスコットランドの科学者アレクサンダー・フレミングによってP. rubensの粗抽出物として発見されました。[6]フレミングの学生セシル・ジョージ・ペインは1930年に初めてペニシリンを眼感染症（新生児結膜炎）の治療に成功させました。精製された化合物（ペニシリンF）は1940年にオックスフォード大学のハワード・フローリーとエルンスト・ボリス・チェイン率いる研究チームによって単離されました。フレミングは1942年に初めて精製ペニシリンを連鎖球菌性髄膜炎の治療に使用しました。 [7] 1945年のノーベル生理学・医学賞はチェイン、フレミング、フローリーの3人で受賞しました。
いくつかの半合成ペニシリンは、より広範囲の細菌に対して有効であり、これには抗ブドウ球菌ペニシリン、アミノペニシリン、抗緑膿菌ペニシリンが含まれます。
命名法
「ペニシリン」という用語は、抗菌作用を持つペニシリウムカビの天然産物と定義されています。 [8]この用語は、アレクサンダー・フレミングが1929年3月7日にペニシリウム・ルベンスの抗菌特性を発見したときに造られました。[9]フレミングは、1929年の英国実験病理学ジャーナルの論文で、「『カビの培養液濾過液』というやや面倒な表現の繰り返しを避けるために、『ペニシリン』という名前を使用します」と説明しています。 [10]したがって、この名前は、フレミングが1945年のノーベル講演で述べたように、カビの学名を指しています。
なぜ「ペニシリン」という名前を発明したのかとよく聞かれます。私は単に完全にオーソドックスな方法に従い、ペニシリンという物質がペニシリウム属の植物から抽出されたことを説明する造語を作っただけです。ちょうど何年も前に「ジギタリス」という植物から抽出された物質を表すために「ジギタリン」という単語が発明されたのと同じです。[11]
現代の用法では、ペニシリンという用語は、β-ラクタムコアに融合したチアゾリジン環を含むβ-ラクタム抗菌剤を指すためにより広く使用され、天然物である場合とそうでない場合があります。 [12]ほとんどの天然物と同様に、ペニシリンはペニシリウムカビに活性成分の混合物として存在します（ゲンタマイシンは、活性成分の定義が曖昧な天然物の例です）。[8]ペニシリウムの主な活性成分は次の表に記載されています。[13] [14]
ペニシリウムの他の微量活性成分には、ペニシリンO、[20] [21]ペニシリンU1、ペニシリンU6などがある。ペニシリンAなど、天然ペニシリウムの他の成分は、その後抗生物質活性を持たず、抗生物質ペニシリンとは化学的に関連していないことが判明した。[8]
抽出されるペニシリンの正確な構成は、使用されるペニシリウム属のカビの種類と、カビを培養するために使用する栄養培地によって異なります。[8]フレミングのペニシリウム・ルーベンスの元の株は、主にペニシリンFを生産し、フレミングにちなんで名付けられました。しかし、ペニシリンFは不安定で分離が難しく、カビによって生産される量は少ないです。[8]
ペニシリウム・クリソゲナムの主な商業株（ペオリア株）は、コーンスティープリカーを培養培地として使用した場合、主成分としてペニシリンGを生成します。 [8]フェノキシエタノールまたはフェノキシ酢酸を培養培地に加えると、カビは代わりにペニシリンVを主なペニシリンとして生成します。[8]
6-アミノペニシラン酸(6-APA) は、ペニシリン G から派生した化合物です。6-APA にはペニシリン G のベータラクタム コアが含まれていますが、側鎖が取り除かれています。6-APA は、他のペニシリンの製造に有用な前駆物質です。6-APA から派生した半合成ペニシリンは多数あり、抗ブドウ球菌ペニシリン、広域スペクトル ペニシリン、抗緑膿菌ペニシリンの 3 つのグループに分けられます。半合成ペニシリンはすべて、最終的にペニシリン G から派生しているため、すべてペニシリンと呼ばれます。
ペニシリン単位
- ペニシリンGナトリウム1単位は0.600マイクログラムと定義されています。したがって、ペニシリンG200万単位（2メガユニット）は1.2グラムです。[22]
- ペニシリンVカリウム1単位は0.625マイクログラムと定義されています。したがって、ペニシリンVの400,000単位は250mgです。[23]
ペニシリンを処方するために単位を使用するようになったのは歴史的な偶然であり、米国以外ではほとんど使われていない。元々のペニシリンは活性化合物の不明確な混合物（無定形の黄色い粉末）であったため、ペニシリンの各バッチの効力はバッチごとに異なっていた。したがって、1バッチのペニシリン1gの活性は別のバッチの活性とは異なるため、ペニシリン1gを処方することは不可能であった。製造後、ペニシリンの各バッチは、既知のペニシリンの単位に対して標準化されなければならず、各ガラス瓶に必要な数の単位が充填された。1940年代には、5,000オックスフォード単位の瓶が標準であったが[24]、バッチによっては15mgから20mgのペニシリンが含まれていることもあった。その後、1,000,000 国際単位のバイアルが標準となり、これには 2.5 ～ 3 g の天然ペニシリン (ペニシリン I、II、III、IV と天然不純物の混合物) が含まれるようになりました。純粋なペニシリン G 製剤 (白い結晶性粉末) の出現により、ペニシリンを単位で処方する理由はほとんどなくなりました。
ペニシリンの「単位」にはこれまで 3 つの定義があり、それぞれの定義は以前の定義とほぼ同等であるものとして選択されました。
- オックスフォード単位またはフロリー単位（1941年）。これはもともと、50mlの肉エキスに溶解したペニシリンの最小量で、黄色ブドウ球菌の標準株（オックスフォードブドウ球菌）の増殖を阻害すると定義された。参照標準は、オックスフォードに保管されていた大量の不純なペニシリンであった。[25]このアッセイは後にフロリーのグループによって、より再現性の高い「カップアッセイ」に修正された。このアッセイでは、ペニシリン溶液は、固体寒天プレート上の「カップ」に入れた339マイクロリットルの溶液がオックスフォードブドウ球菌の増殖を24ミリメートル阻害する領域を生成した場合、1単位/mlのペニシリンを含むと定義された。[26] : 107 [27] [28]
- 最初の国際標準（1944年）。純粋な結晶性ペニシリンGナトリウムの8グラムのバッチが、ロンドンのミルヒルにある国立医学研究所に保管されました（国際標準）。1ペニシリン単位は、国際標準の0.6マイクログラムと定義されました。不純な「作業標準」も定義され、世界中に大量に配布されました。作業標準の1単位は2.7マイクログラムでした（単位あたりの量は、不純物のためにはるかに多かったです）。同時に、カップアッセイが改良され、ゾーン直径を24mmに指定する代わりに、ゾーンサイズを参照曲線に対してプロットして、効力の読み取りを提供しました。[28] [13] [29]
- 第二国際規格（1953年）。純粋な結晶性ペニシリンGナトリウムの30グラムのバッチが1つ得られ、これもミルヒルに保管されました。1ペニシリン単位は、第二国際規格の0.5988マイクログラムと定義されました。[30]
ペニシリン V には、現在のペニシリン V 単位と同等ではない古い単位があります。その理由は、米国 FDA がペニシリン V の効力がペニシリン G とモル当たり同じであると誤って想定したためです。実際、ペニシリン V の効力はペニシリン G よりも低く、現在のペニシリン V 単位はその事実を反映しています。
- ペニシリンVの最初の国際単位（1959年）。ペニシリンVの1単位は、ロンドンのミルヒルにある参照標準の0.590マイクログラムと定義されました。[31]この単位は現在では使われていません。
ペニシリンKについても同様の基準が制定された。[32]
種類
ペニシリンは、チアゾリド環と R 側鎖に加えて、明確な 4 員環のベータラクタム環で構成されています。このファミリー内の変種間の主な区別点は、R 置換基です。
この側鎖は 6-アミノペニシラン酸残基に結合しており、抗菌スペクトル、安定性、および各タイプのベータラクタマーゼに対する感受性に変化をもたらします。
天然ペニシリン
ペニシリン G (ベンジルペニシリン) は、自然界に生息するペニシリウム菌から初めて生産されました。現在ペニシリン G の製造に使用されている菌株は、製造工程での収量を向上させるために遺伝子工学によって作り出されました。その他の天然ペニシリン (F、K、N、X、O、U1、U6) はいずれも現在臨床使用されていません。
半合成ペニシリン
ペニシリン V (フェノキシメチルペニシリン) は、ペニシリウム菌の遺伝子組み換え株[疑わしい–議論]を培養している 培地に前駆体フェノキシ酢酸を加えることによって生成されます。
6-APAから作られた抗生物質
ペニシリンに関連する他の半合成 抗生物質には、3 つの主要なグループがあります。これらは、ペニシリン G から単離された前駆体 6-APAにさまざまな側鎖を追加することによって合成されます。これらは、抗ブドウ球菌抗生物質、広域スペクトル抗生物質、抗緑膿菌抗生物質です。
抗ブドウ球菌抗生物質
抗ブドウ球菌抗生物質は、ブドウ球菌ペニシリナーゼによる分解に耐性があるため、このように呼ばれています。そのため、ペニシリナーゼ耐性とも呼ばれます。
広域抗生物質
この抗生物質のグループは、ペニシリンが適さない大腸菌やチフス菌などの広範囲のグラム陰性細菌に対して有効であるため、「広域スペクトル」と呼ばれます。しかし、現在ではこれらの微生物の耐性は一般的です。
アンピシリンの前駆物質は数多く存在します。これらは不活性化合物で、腸内で分解されてアンピシリンを放出します。これらのアンピシリンの前駆物質は現在使用されていません。
エピシリンは、これまで臨床で広く使用されたことのないアミノペニシリンです。
抗緑膿菌抗生物質
グラム陰性菌種である緑膿菌は、多くの抗生物質クラスに対して自然に耐性があります。1960 年代から 1970 年代にかけて、緑膿菌種に対して有効な抗生物質を開発する取り組みが盛んに行われました。このグループには、カルボキシペニシリンとウレイドペニシリンの 2 つの化学クラスがあります。すべて注射で投与されますが、経口投与できるものはありません。
カルボキシペニシリン
ウレイドペニシリン
β-ラクタマーゼ阻害剤
医療用途
「ペニシリン」という用語は、単独で使用される場合、ペニシリン G またはペニシリン V という 2 つの化合物のいずれかを指すことがあります。
ペニシリンG
ペニシリン G は胃酸で破壊されるため、経口摂取はできませんが、最大 2.4 g の投与が可能です (ペニシリン V よりはるかに高い)。静脈注射または筋肉注射で投与します。不溶性塩として製剤化することができ、現在使用されている製剤にはプロカインペニシリンとベンザチンベンジルペニシリンの 2 種類があります。血中の高濃度を維持する必要がある場合、ペニシリン G は腎臓によって血流から急速に排出されるため、比較的頻繁に投与する必要があります。
ペニシリン G は、感受性のあるブドウ球菌および連鎖球菌株によって引き起こされる敗血症、膿胸、肺炎、心膜炎、心内膜炎および髄膜炎の治療に使用することが認可されています。また、炭疽、放線菌症、頸顔面疾患、胸部および腹部疾患、クロストリジウム感染症、ボツリヌス中毒、ガス壊疽（必要に応じてデブリードマンおよび/または手術を伴う）、破傷風（ヒト破傷風免疫グロブリンの補助療法として）、ジフテリア（抗毒素の補助療法として、およびキャリア状態の予防のため）、丹毒心内膜炎、スピロヘータ症（中咽頭、下気道および生殖器領域の重篤な感染症）、リステリア感染症、髄膜炎、心内膜炎、菌血症および髄膜炎を含むパスツレラ感染症、ヘイバヒル熱の治療にも認可されています。鼠咬熱および播種性淋菌感染症、ペニシリン感受性菌および梅毒による髄膜炎菌性髄膜炎および/または敗血症。 [33]
ペニシリンV
ペニシリンVは胃酸に比較的耐性があるため、経口摂取が可能です。500mgを超える用量では、吸収が悪いため十分な効果が得られません。ペニシリンGと同じ細菌感染症に使用され、最も広く使用されているペニシリンです。[34]しかし、心内膜炎など、血中ペニシリン濃度を高くする必要がある 疾患には使用されません。
細菌感受性
ペニシリン耐性は現在非常に一般的になっているため、治療には他の抗生物質が好んで選択されるようになっています。たとえば、かつては淋菌や髄膜炎菌による感染症の第一選択薬としてペニシリンが使われていましたが、現在ではこれらの感染症の治療には推奨されていません。ペニシリン耐性は現在、黄色ブドウ球菌で非常に一般的であるため、感染株が感受性であることが分かっている場合を除き、黄色ブドウ球菌による感染症の治療にはペニシリンを使用すべきではありません。
副作用
ペニシリンの使用に関連する一般的な（1％以上の人）薬物有害反応には、下痢、過敏症、吐き気、発疹、神経毒性、蕁麻疹、重複感染（カンジダ症を含む）などがあります。まれな副作用（0.1～1％の人）には、発熱、嘔吐、紅斑、皮膚炎、血管性浮腫、発作（特にてんかん患者）、偽膜性大腸炎などがあります。[35]ペニシリンは、人によっては血清病または血清病様反応を引き起こすこともあります。血清病は、ペニシリンなどの薬物に曝露してから1～3週間後に起こるIII型過敏症反応です。アレルギーはI型過敏症反応であるため、これは真の薬物アレルギーではありませんが、原因物質に繰り返し曝露するとアナフィラキシー反応を引き起こす可能性があります。[36] [37]アレルギーは1～10％の人に起こり、曝露後に皮膚の発疹として現れます。IgE介在性アナフィラキシーは患者の約0.01％に起こります。[38] [35]
注射部位の痛みや炎症は、非経口投与されたベンザチンベンジルペニシリン、ベンジルペニシリン、そして程度は低いがプロカインベンジルペニシリンでもよく見られる症状である。この症状はリベドイド皮膚炎またはニコラウ症候群として知られている。[39] [40]
構造
「ペナム」という用語は、ペニシリンの共通コア骨格を表すのに用いられる。このコアの分子式はRC 9 H 11 N 2 O 4 Sで、Rはペニシリンを区別する可変側鎖である。ペナムコアのモル質量は243 g/molで、より大きなペニシリンのモル質量は450近くになる。例えば、クロキサシリンのモル質量は436 g/molである。6-APA（C 8 H 12 N 2 O 3 S）はペニシリンの基本構造を形成する。これは、 L-システインとD-バリンの縮合によって形成された閉じたジペプチドから構成される。これにより、β-ラクタム環とチアゾリジン環が形成される。[41]
ペニシリンの重要な構造的特徴は、4員環のβ-ラクタム環である。この構造部分はペニシリンの抗菌活性に不可欠である。β-ラクタム環自体は、5員環のチアゾリジン環に融合している。これら2つの環の融合により、β-ラクタム環は単環式β-ラクタムよりも反応性が高くなる。これは、2つの融合環がβ-ラクタムアミド結合を歪ませ、これらの化学結合に通常見られる共鳴安定性を除去するためである。[42] β-ラクタム環に結合したアシル側鎖。[43]
合成中に6-APA構造を化学的に改変し、具体的にはアシル側鎖に化学置換を施すことで、さまざまなβ-ラクタム系抗生物質が生産されている。例えば、最初に化学的に改変されたペニシリンであるメチシリンは、ペニシリンGの6-APAベンゼン環の2'位と6'位がメトキシ基で置換されていた。[41]この違いにより、メチシリンはβ-ラクタマーゼの活性に対して耐性を持つ。β-ラクタマーゼは、多くの細菌がペニシリンに対して自然に感受性を示さない酵素である。[44]
薬理学
細菌への侵入
ペニシリンはグラム陽性菌の場合、容易に細菌細胞内に侵入することができる。これはグラム陽性菌が外側の細胞膜を持たず、単に厚い細胞壁に囲まれているからである。[45]ペニシリン分子は細胞壁の糖タンパク質の隙間を通過できるほど小さい。このためグラム陽性菌はペニシリンに対して非常に感受性が高い（1928年のペニシリンの発見によって初めて証明されたように[46]）。[47]
ペニシリンや他の分子は、グラム陰性菌に異なる方法で侵入する。この細菌は細胞壁が薄いが、その外表面は外膜と呼ばれる追加の細胞膜で覆われている。外膜は脂質層（リポ多糖鎖）であり、ペニシリンのような水溶性（親水性）分子の通過をブロックする。したがって、外膜はあらゆる毒性物質に対する第一防衛線として機能し、これがグラム陽性菌に比べて抗生物質に対する相対的な耐性の理由である。[48]しかし、ペニシリンは、脂肪分子の間に分散し、栄養素や抗生物質を細菌に輸送することができるポリン（外膜タンパク質）と呼ばれる水性チャネルを通って拡散することで、グラム陰性菌に侵入することができる。 [49]ポリンはほとんどのペニシリンが拡散できるほど大きいが、ポリンを通る拡散速度は薬物分子の特定のサイズによって決まる。例えば、ペニシリンGは大きく、ポリンをゆっくりと通過する。一方、小さいアンピシリンやアモキシシリンは拡散がはるかに速い。[50]対照的に、大きなバンコマイシンはポリンを通過できないため、グラム陰性細菌には効果がありません。[51]ポリンのサイズと数は細菌によって異なります。ペニシリンとポリンのサイズという2つの要因の結果として、グラム陰性細菌は特定のペニシリンに対して感受性がないか、感受性の程度が異なる場合があります。[52]
作用機序
ペニシリンは、細菌細胞壁の構造成分であるペプチドグリカンの合成の完了を阻害することで細菌を殺します。特に、細胞壁生合成の最終段階でペプチドグリカンの架橋に必要な酵素の活動を阻害します。これは、ペニシリン分子に見られる構造であるβ-ラクタム環を持つペニシリン結合タンパク質に結合することによって行われます。 [54] [55]これにより、架橋が減って細胞壁が弱くなり、適切な浸透圧勾配を維持できないため、水が制御不能に細胞内に流入します。その結果、細胞が溶解して死に至ります。
細菌はペプチドグリカン細胞壁を絶えず作り変えており、成長して分裂するにつれて細胞壁の一部を構築したり破壊したりしている。ペプチドグリカンの生合成の最終段階では、4番目と5番目のアミノ酸が両方ともD-アラニル-D-アラニンであるウリジン二リン酸-N-アセチルムラミン酸ペンタペプチド（UDP-MurNAc）が形成される。D-アラニンの転移は、 DD-トランスペプチダーゼという酵素によって行われる（触媒される）（ペニシリン結合タンパク質はそのようなタイプである）。[50]細菌細胞壁の構造的完全性は、UDP-MurNAcとN-アセチルグルコサミンの架橋に依存する。 [ 56 ]ペニシリンと他のβ-ラクタム系抗生物質は、立体配座の類似性により、UDP-MurNAcのD-アラニン-D-アラニン（ジペプチド）の類似体として作用する。その後、 DD-トランスペプチダーゼはUDP-MurNAcの代わりにペニシリンの4員環β-ラクタム環に結合する。 [50]その結果、DD-トランスペプチダーゼは不活性化され、UDP-MurNAcとN-アセチルグルコサミン間の架橋形成が阻害され、細胞壁の生成と分解の不均衡が生じ、細胞が急速に死滅する。[57]
ペプチドグリカン架橋を加水分解する酵素は、架橋を形成する酵素が機能しなくなるまで機能し続ける。これにより細菌の細胞壁が弱まり、浸透圧がますます補償されなくなり、最終的には細胞死（細胞溶解）を引き起こす。さらに、ペプチドグリカン前駆体の蓄積により、細菌細胞壁加水分解酵素とオートリシンが活性化され、細胞壁のペプチドグリカンがさらに分解される。ペニシリンのサイズが小さいため、細胞壁の深部まで浸透して効力が増す。これは、ペニシリンよりもはるかに大きい糖ペプチド抗生物質の バンコマイシンとテイコプラニンとは対照的である。 [58]
グラム陽性菌は細胞壁を失うとプロトプラストと呼ばれる。グラム陰性菌は細胞壁を完全に失わず、ペニシリン処理後にスフェロプラストと呼ばれる。 [53]
ペニシリンはアミノグリコシドと相乗効果を示します。これは、ペプチドグリカンの合成を阻害することでアミノグリコシドが細菌細胞壁をより容易に透過し、細胞内の細菌タンパク質合成を阻害できるようにするためです。これにより、感受性微生物のMBCが低下します。 [59]
ペニシリンは、他のβ-ラクタム系抗生物質と同様に、シアノバクテリアを含む細菌の分裂を阻害するだけでなく、灰色植物の光合成 器官であるシアネルの分裂や、コケ植物の葉緑体の分裂も阻害します。対照的に、高度に発達した維管束植物のプラスチドには影響がありません。これは、陸上植物のプラスチド分裂の進化に関する共生理論を支持しています。 [60]
一部の細菌はβ-ラクタマーゼと呼ばれるβ-ラクタム環を分解する酵素を産生し、これにより細菌はペニシリンに対して耐性を持つようになる。そのため、抗生物質耐性細菌や免疫不全患者に使用するために、一部のペニシリンは改変されたり、他の薬剤と併用されたりする。β-ラクタマーゼ阻害剤であるクラブラン酸またはタゾバクタムをペニシリンと併用すると、β-ラクタマーゼ産生細菌に対してペニシリン活性が得られる。β-ラクタマーゼ阻害剤はβ-ラクタマーゼに不可逆的に結合し、抗生物質分子のβ-ラクタム環の分解を防ぐ。一方、フルクロキサシリンは、β-ラクタマーゼからβ-ラクタム環を保護するアシル側鎖により、β-ラクタマーゼ産生細菌に対して活性を持つ改変ペニシリンである。[38]
薬物動態
ペニシリンは血漿中のタンパク質結合性が低い。ペニシリンの生物学的利用能は種類によって異なり、ペニシリンGは30%未満と低いのに対し、ペニシリンVは60～70%と高い生物学的利用能を示す。[61]
ペニシリンは半減期が短く、腎臓から排泄される。[61]つまり、血液中のペニシリン濃度を適切に保つには、1日4回以上投与する必要がある。そのため、ペニシリンの使用に関する初期のマニュアルでは、3時間ごとにペニシリンを注射することが推奨されており、ペニシリンの投与は、栓を抜いた状態でお風呂に水を張ろうとするのと同じようなものだと説明されている。[8]ペニシリンはより高用量が安価で簡単に入手できるため、これはもはや必要ない。しかし、この理由から、一部の専門家はペニシリンの持続注入を推奨している。[62]
抵抗
アレクサンダー・フレミングが1928年に粗ペニシリンを発見したとき、彼がした重要な観察の一つは、多くの細菌がペニシリンの影響を受けないということだった。[46]この現象は、ペニシリンの正確な種類を特定しようとしているときに、エルンスト・チェインとエドワード・エイブラハムによって認識された。1940年に、彼らは、大腸菌のような感受性のない細菌がペニシリン分子を分解できる特定の酵素を産生し、それによって抗生物質に対して耐性になることを発見した。彼らはその酵素をペニシリナーゼと名付けた。[63]ペニシリナーゼは現在、β-ラクタマーゼと呼ばれる酵素のメンバーに分類されている。これらのβ-ラクタマーゼは他の多くの細菌に天然に存在し、多くの細菌は抗生物質に絶えずさらされるとそれを生成する。ほとんどの細菌では、耐性は、細菌の透過性の低下、ペニシリン結合タンパク質（PBP）の結合親和性の低下、またはβ-ラクタマーゼの発現による抗生物質の破壊という3つの異なるメカニズムによって生じる可能性がある。[64]これらのいずれかを使用すると、細菌はさまざまな抗生物質に対する耐性を獲得することが多く、この現象は多剤耐性と呼ばれます。
耐性メカニズムの実際のプロセスは非常に複雑である可能性があります。細菌の透過性が低下した場合、そのメカニズムはグラム陽性細菌とグラム陰性細菌で異なります。グラム陽性細菌では、ペニシリンの阻害は細胞壁の変化によるものです。たとえば、S. aureusのバンコマイシン耐性は、ペプチドグリカンの追加合成によるもので、細胞壁が非常に厚くなり、ペニシリンの有効な侵入を妨げます。[47]グラム陰性細菌の耐性は、ポリンの構造と数の突然変異によるものです。[52] Pseudomonas aeruginosaなどの細菌では、ポリンの数が減少していますが、Enterobacter属、Escherichia coli、Klebsiella pneumoniaeなどの細菌では、ペニシリンを輸送できない非特異的ポリン（OmpCグループやOmpFグループなど）などの改変されたポリンがあります。[65]
PBP の変異による耐性は多種多様です。一般的な例は肺炎球菌で、PBP の遺伝子に変異があり、変異した PBP はペニシリンに対する結合親和性が低下しています。[66] S. pneumoniaeには 6 つの変異 PBP があり、そのうち PBP1a、PBP2b、PBP2x、場合によっては PBP2a が結合親和性の低下の原因となっています。[67] S. aureus は、ペニシリンに対する結合親和性が低い別の PBP、PBD2 を生成する隠れた遺伝子を活性化することができます。[68]メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)と呼ばれる別の株の黄色ブドウ球菌があり、ペニシリンや他の β-ラクタムだけでなく、ほとんどの抗生物質にも耐性があります。この細菌株は、1959年にメチシリンが導入された後に発達した。[44] MRSAでは、PBPの遺伝子（mecシステム）の変異により、PBP2a（PBP2'とも呼ばれる）と呼ばれる変異タンパク質が生成され、[69] 4つの通常のPBPが生成される。PBP2aはペニシリンに対する結合親和性が低く、完全なペプチドグリカン合成に必要なグリコシルトランスフェラーゼ活性も欠いている（これは4つの通常のPBPによって行われる）。[67] Helicobacter cinaediでは、PBP変異体を生成する異なる遺伝子の複数の変異がある。[70]
β-ラクタマーゼによる酵素分解はペニシリン耐性の最も重要なメカニズムであり、[71]「[ペニシリンの]使用に対する最大の脅威」と説明されています。[72]これはペニシリン耐性の最初に発見されたメカニズムでした。1940年にペニシリンの精製と生物活性試験が行われた実験中に、大腸菌は感受性がないことがわかりました。[73]その理由は、大腸菌でペニシリンを容易に分解する酵素ペニシリナーゼ（したがって、最初に知られているβ-ラクタマーゼ）が生成されるためです。[63] β-ラクタマーゼには2,000種類以上あり、それぞれが独自のアミノ酸配列を持ち、したがって酵素活性を持っています。[72]それらはすべてβ-ラクタム環を加水分解できますが、正確な標的部位は異なります。[74]グラム陽性菌では細菌表面に大量に分泌されるが、グラム陰性菌ではその量は少ない。そのため、混合細菌感染では、グラム陽性菌がペニシリン感受性のグラム陰性細胞を保護することができる。[50]
P. aeruginosaには、バイオフィルムを介した耐性や多剤耐性持続細胞の形成といった異常なメカニズムが存在する。[75]
歴史
発見
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19世紀後半からペニシリウム菌の抗菌作用に関する報告はあったが、科学者たちはどのような過程がその効果をもたらすのかを判別できなかった。[76]ロンドンのセント・メアリー病院（現在はインペリアル・カレッジの一部）のスコットランド人医師アレクサンダー・フレミングは、ペニシリウム・ルーベンスに抗菌作用があることを初めて示した。 [77] 1928年9月3日、彼は偶然、細菌培養物（黄色ブドウ球菌）が真菌に汚染されると細菌が死滅するのを観察した。彼は1928年9月28日、新たな実験でこの観察を確認した。[78] [79]彼は1929年にこの実験を発表し、抗菌物質（真菌抽出物）をペニシリンと名付けた。[46]
CJ La Toucheは、この菌をPenicillium rubrumと同定した（後にCharles ThomによりP. notatumおよびP. chrysogenumと再分類されたが、後にP. rubensと訂正された）。[80]フレミングは、ペニシリンは当時の他の消毒剤と比較して効力が高く毒性が最小限であるため、有用な消毒剤になるだろうと当初楽観視し、 Bacillus influenzae（現在はHaemophilus influenzaeと呼ばれる）の分離におけるその実験的価値を指摘した。[81] [82]
フレミングは、自分の発見が重要であると誰も納得させられなかった。[81]これは主に、ペニシリンの単離が非常に困難であったため、薬としての開発は不可能に思われたためである。フレミングが他の科学者に自分の研究に興味を持ってもらうことにもっと成功していたら、ペニシリンはおそらく何年も早く開発されていただろうと推測されている。[81]
彼の研究の重要性は、1999年11月19日にロンドンのアレクサンダー・フレミング研究所博物館に国際化学歴史的建造物として登録されたことで認められました。 [83]
開発と医療応用
1930年、シェフィールドの王立病院の病理学者セシル・ジョージ・ペインは、1930年11月25日にペニシリン（真菌抽出物）を使用して、乳児の淋菌感染症である新生児眼炎を治療することに成功した。[84] [85] [86]
1940年、オーストラリアの科学者ハワード・フローリー（後のフローリー男爵）とオックスフォード大学サー・ウィリアム・ダン病理学部の研究者チーム（アーンスト・チェイン、エドワード・エイブラハム、アーサー・ダンカン・ガードナー、ノーマン・ヒートリー、マーガレット・ジェニングス、ジーン・オール・ユーイング、アーサー・ゴードン・サンダース）は、真菌培養液から濃縮ペニシリンを製造する技術を開発し、試験管内および生体内で殺菌作用を示した。[87] [88] 1941年、彼らは警察官アルバート・アレクサンダーの重度の顔面感染症を治療した。彼の状態は改善したが、その後ペニシリンの供給がなくなり、彼は死亡した。その後、他の数人の患者も治療に成功した。[89] 1942年12月、ボストンのココナッツグローブ火災の生存者が、ペニシリンで治療に成功した最初の火傷患者となった。[90]
純粋ペニシリンが初めて成功したのは1942年、フレミングがハリー・ランバートの神経系感染症（連鎖球菌性髄膜炎）を治したときだった。この感染症は、そうでなければ致命的だった。その時点ではオックスフォードのチームは少量しか生産できなかった。フローリーは入手可能な唯一のサンプルを喜んでフレミングに提供した。ランバートは治療の翌日から症状の改善が見られ、1週間以内に完全に治癒した。[91] [92]フレミングは1943年にランセット誌に臨床試験を発表した。 [7]この医学的躍進を受けて、イギリス戦時内閣は1943年4月5日にペニシリン委員会を設置し、大量生産のプロジェクトを開始した。[93] [94]
量産
医療用途が確立されると、オックスフォードチームは研究室で使用可能な量を生産することが不可能であることに気づきました。[89]英国政府を説得できなかったため、フローリーとヒートリーは1941年6月にカビのサンプルを持って米国に渡り、米国政府に大規模生産への関心を抱かせました。[95]彼らはイリノイ州ピオリアにある米国農務省北部地域研究所（NRRL、現在の国立農業利用研究センター）にアプローチし、そこで大規模発酵のための施設が設立されました。 [96]すぐにカビの大量培養とより良いカビの探索が続きました。[95]
1942年3月14日、最初の患者がメルク社製の米国製ペニシリンで連鎖球菌性敗血症の治療を受けました。 [97]当時生産された全供給量の半分が、アン・ミラーという患者1人に使用されました。[98] 1942年6月までに、米国製ペニシリンは患者10人を治療するのにちょうど十分な量になりました。[99] 1943年7月、戦時生産委員会は、ヨーロッパで戦う連合軍部隊にペニシリン備蓄を大量配布する計画を作成しました。[100] NRRLでのコーンスティープリカーの発酵研究の結果、米国は1944年春のノルマンディー侵攻に間に合うように230万回分のペニシリンを製造することができました。1943年に世界中で調査が行われ、イリノイ州ピオリアの市場でカビの生えたマスクメロンに、コーンスティープリカー法で製造するのに最適なカビの菌株が含まれていることが判明しました。[101]ファイザー社の科学者ジャスパー・H・ケインは、医薬品グレードのペニシリンを大量に生産するために深槽発酵法を使うことを提案した。[102] [26] : 109 大規模生産は、化学技術者マーガレット・ハッチンソン・ルソーによる深槽発酵プラントの開発によって実現した。[103]戦争と戦時生産局の直接的な結果として、1945年6月までに、年間6460億ユニット以上が生産されるようになった。[100]
G・レイモンド・レットーは、キノコの菌糸に関する知識とシャープルズ・クリームセパレーターの機能を組み合わせたペニシリンの商業生産技術によって、アメリカの戦争遂行に多大な貢献をした。[104] 1943年までに、レットーの研究室は世界のペニシリンのほとんどを生産していた。第二次世界大戦中、ペニシリンは連合軍の感染による死者数と手足切断者数を大幅に減らし、推定12～15%の命を救った。[105]しかし、ペニシリンの大量製造の難しさや、薬剤の腎クリアランスが速いために頻繁な投与が必要だったため、入手は厳しく制限されていた。ペニシリンの大量生産方法は、1945年にアンドリュー・ジャクソン・モイヤーによって特許を取得しました。[106] [107] [108]フローリーは、ヘンリー・デール卿から特許を取得することは非倫理的であると助言されていたため、ペニシリンの特許を取得していませんでした。[89]
ペニシリンは活発に排泄され、投与後3〜4時間以内にペニシリン投与量の約80％が体内から排出されます。実際、ペニシリンの初期の時代には、この薬は非常に希少で高く評価されていたため、治療を受けている患者から尿を採取し、尿中のペニシリンを分離して再利用することが一般的になりました。[109]これは満足のいく解決策ではなかったため、研究者はペニシリンの排泄を遅らせる方法を探しました。彼らは、排泄を担う有機酸トランスポーターに対してペニシリンと競合できる分子を見つけ、トランスポーターが競合分子を優先的に排泄し、ペニシリンが保持されるようにしたいと考えました。尿酸排泄剤プロベネシドが適していることが判明しました。プロベネシドとペニシリンを一緒に投与すると、プロベネシドはペニシリンの排泄を競合的に阻害し、ペニシリンの濃度を高めてその作用を延長します。最終的には、大量生産技術と半合成ペニシリンの登場により供給問題は解決され、プロベネシドの使用は減少した。[109]しかし、プロベネシドは、特に高濃度のペニシリンを必要とする特定の感染症に対しては依然として有用である。[110]
第二次世界大戦後、オーストラリアは民間人がペニシリンを使用できる最初の国となった。米国では、1945年3月15日にペニシリンが一般大衆に利用可能になった。[111]
フレミング、フローリー、チェインはペニシリンの開発により1945年のノーベル生理学・医学賞を共同受賞した。
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1943年にペニシリンを準備する技術者 -
ペニシリンは1944年に大量生産されていました。 -
ペニシリンの使用を称賛する第二次世界大戦のポスター -
ドロシー・ホジキンはペニシリンの化学構造を解明した。
構造決定と全合成
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ペニシリンの化学構造は1942年にエドワード・エイブラハムによって初めて提案され[87] 、その後1945年にオックスフォードで研究していたドロシー・クロウフット・ホジキンによってX線結晶構造解析によって確認されました[112] 。彼女はその後1964年にこの研究とその他の構造決定によりノーベル化学賞を受賞しました。
マサチューセッツ工科大学（MIT）の化学者ジョン・C・シーハンは、1957年にペニシリンの最初の化学合成を完了しました。 [113] [114] [115]シーハンは1948年にペニシリン合成の研究を開始し、これらの研究中にペプチドの合成のための新しい方法と、特定の官能基の反応性を隠す新しい保護基を開発しました。[115] [116]シーハンによって開発された最初の合成はペニシリンの大量生産には適していませんでしたが、シーハンの合成における中間化合物の1つは、ペニシリンの核である6-アミノペニシラン酸（6-APA）でした。[113] [114] [115] [117]
6-APAは1957年にサリー州のビーチャム研究所（後のビーチャムグループ）の研究者によって発見されました（1959年に発表）。 [118]ペニシリンの6-APA「核」に異なる基を結合させることで、より多用途で活性に優れた新しい形態のペニシリンが生み出されました。[119]
ペニシリンからの発展
ペニシリンの治療可能な疾患の範囲、つまり「活性スペクトル」が狭いこと、また経口で有効なフェノキシメチルペニシリンの活性が低いことから、より広範囲の感染症を治療できるペニシリン誘導体の探索が始まりました。ペニシリンの核である 6-APA の分離により、ベンジルペニシリンよりもさまざまな点で改良された半合成ペニシリン (生物学的利用能、スペクトル、安定性、耐性) の製造が可能になりました。
最初の大きな開発は1961年のアンピシリンでした。アンピシリンは、元々のペニシリンのいずれよりも広い範囲の活性スペクトルを提供しました。さらに開発が進むと、フルクロキサシリン、ジクロキサシリン、メチシリンなどのβ-ラクタマーゼ耐性ペニシリンが生まれました。これらはβ-ラクタマーゼ産生細菌種に対する活性で重要でしたが、その後出現したメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）株には効果がありませんでした。[120]
真のペニシリンのラインのもう一つの開発は、グラム陰性菌に対する活性で有用なカルベニシリン、チカルシリン、ピペラシリンなどの抗緑膿菌ペニシリンでした。しかし、βラクタム環の有用性は非常に高く、メシリナム、カルバペネム、そして最も重要なセファロスポリンを含む関連抗生物質は、今でもその構造の中心にそれを保持しています。[121]
生産
ペニシリンは、ペニシリウム・ルベンスという菌類による様々な糖類の発酵によって生産される。[122]発酵プロセスでは、菌類の成長がストレスによって阻害されると、二次代謝産物としてペニシリンが生成される。[ 122]以下に概説する生合成経路では、副産物のL-リジンが酵素ホモクエン酸合成酵素を阻害するフィードバック阻害が起こる。[123]
ペニシリン細胞は、フェドバッチ培養と呼ばれる技術を使用して増殖され、細胞はペニシリン生産の誘導に必要なストレスに常にさらされます。炭素源としてグルコースを使用するとペニシリン生合成酵素が抑制されますが、ラクトースは何の影響も及ぼさず、アルカリ性pHレベルはこの制御を無効にします。過剰なリン酸、利用可能な酸素、および窒素源としてのアンモニウムの使用はペニシリン生産を抑制しますが、メチオニンは刺激効果を持つ唯一の窒素/硫黄源として機能します。[124]
バイオテクノロジーの指向性進化法は、突然変異によって多数のペニシリウム株を生成するために適用されてきました。これらの技術には、エラープローンPCR、DNAシャッフリング、ITCHY、および鎖重複PCRが含まれます。
生合成
全体として、ペニシリン G (ベンジルペニシリン) の生合成には 3 つの主要な重要なステップがあります。
- 最初のステップは、3つのアミノ酸、L -α-アミノアジピン酸、L -システイン、L -バリンをトリペプチドに縮合することです。[125] [126] [127]トリペプチドに縮合する前に、アミノ酸のL -バリンはエピマー化を受けてD -バリンにならなければなりません。[128] [129]縮合したトリペプチドは、δ-( L -α-アミノアジピル)- L -システイン- D -バリン (ACV) と名付けられます。縮合反応とエピマー化はどちらも、非リボソームペプチド合成酵素またはNRPSである酵素δ-( L -α-アミノアジピル)- L -システイン- D -バリン合成酵素 (ACVS)によって触媒されます。
- ペニシリンGの生合成における第2段階は、イソペニシリンN合成酵素（IPNS）による線状ACVの二環式中間体イソペニシリンNへの酸化変換であり、この酵素はpcbC遺伝子によってコードされている。[125] [126]イソペニシリンNは強い抗生物質活性を示さないため、非常に弱い中間体である。[128]
- 最終段階はイソペニシリンN N-アシルトランスフェラーゼによるアミノ基転移反応であり、イソペニシリンNのα-アミノアジピル側鎖が除去され、フェニルアセチル側鎖に交換される。この反応はペニシリン生成過程において独特な遺伝子penDEによってコードされている。[125]
参照
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さらに読む
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- Hamed RB、Gomez-Castellanos JR、Henry L、Ducho C、McDonough MA、Schofield CJ ( 2013 年 1 月)。 「 β-ラクタム生合成の eEnzymes」。Natural Product Reports。30 (1): 21–107。doi :10.1039/c2np20065a。PMID 23135477。
- Lax E (2004)。『フロリー博士のコートについたカビ：ペニシリンの奇跡の物語』ヘンリー・ホルト社ISBN 978-0805067903。
- Nicolaou KC、Corey EJ (1996)。全合成の古典：ターゲット、戦略、方法（第5版）。ヴァインハイム、ドイツ：VCH。ISBN 978-3-527-29284-4。
外部リンク
ウィキメディア・コモンズには、ペニシリン系抗生物質に関連するメディアがあります。
- ペニシリンの構造モデル、ドロシー・ホジキン他作、オックスフォード科学史博物館
- ペニシリンの発見、アレクサンダー・フレミング卿によるペニシリンの発見と、ハワード・フローリーとエルンスト・ボリス・チェインによる抗生物質としてのペニシリンの継続的な開発に関する政府制作の映画（YouTube）
- ビデオ周期表のペニシリン（ノッティンガム大学）
- 「民間人に配布されるペニシリンは患者一人当たり35ドルかかる」、ポピュラーサイエンス、1944年8月、ページ下部の記事
- エピソード 2 (全 4 話): BBC FourとPBSの番組「医療用医薬品」: エクストラ ライフ: 長生きの短い歴史 (2021)