スフィンゴミエリン

スフィンゴミエリンは、ホスホコリン頭部基、スフィンゴシン、および脂肪酸から構成される。グリセロールから合成されない数少ない膜リン脂質の1つである。スフィンゴシンと脂肪酸はまとめてセラミドに分類される。この構成により、スフィンゴミエリンはシグナル伝達経路において重要な役割を果たす。スフィンゴミエリンの分解と合成によって、シグナル伝達に重要なセカンドメッセンジャーが生成されるのである。

卵や牛の脳などの天然由来のスフィンゴミエリンには、様々な鎖長の脂肪酸が含まれています。飽和16アシル鎖を持つパルミトイルスフィンゴミエリンなど、鎖長が一定のスフィンゴミエリンは市販されています。^{[ 4 ]}

理想的には、スフィンゴミエリン分子は円筒形をしているが、多くのスフィンゴミエリン分子は鎖のミスマッチ（2つの疎水性鎖の長さが大きく異なる）が顕著である。^{[ 5 ]}スフィンゴミエリンの疎水性鎖は、他のリン脂質よりもはるかに飽和度が高い傾向がある。スフィンゴミエリンの主な相転移温度も、類似のリン脂質の相転移温度と比較して高く、約37℃である。これにより、膜に横方向の不均一性が生じ、膜二重層にドメインが形成される可能性がある。^{[ 5 ]}

スフィンゴミエリンはコレステロールと重要な相互作用を起こします。コレステロールはリン脂質の液相から固相への相転移を阻害する能力があります。スフィンゴミエリンの相転移温度は生理的温度範囲内にあるため、コレステロールはスフィンゴミエリンの相において重要な役割を果たすことができます。スフィンゴミエリンは他のリン脂質よりも分子間水素結合を起こしやすい性質があります。^{[ 6 ]}

スフィンゴミエリンは小胞体（ER）で合成され、ERには少量存在し、トランスゴルジでも合成される。細胞膜にはスフィンゴミエリンが豊富に存在し、内側の膜よりも外側の膜に濃度が高い。^{[ 7 ]}ゴルジ複合体はERと細胞膜の中間に位置し、トランス側で濃度がやや高い。^{[ 8 ]}

スフィンゴミエリンの合成には、ホスファチジルコリンからセラミドへのホスホコリンの酵素的転移が関与する。スフィンゴミエリン合成の最初の律速段階は、L-セリンとパルミトイル-CoAの縮合である。この反応はセリンパルミトイルトランスフェラーゼによって触媒される。この反応の生成物は還元され、ジヒドロスフィンゴシンが生成される。ジヒドロスフィンゴシンはN-アシル化を受け、続いて脱飽和されてセラミドが生成される。これらの反応はすべて小胞体の細胞質表面で起こる。セラミドはゴルジ体に輸送され、そこでスフィンゴミエリンに変換される。スフィンゴミエリンシンターゼは、セラミドからスフィンゴミエリンを生成する役割を担っている。ホスホコリンが転移される際に、ジアシルグリセロールが副産物として生成される。^{[ 9 ]}

スフィンゴミエリンの分解は、多くの普遍的なシグナル伝達経路の開始に関与している。スフィンゴミエリナーゼ（スフィンゴミエリン特異的C型ホスホリパーゼ）によって加水分解される。^{[ 7 ]}ホスホコリンの頭部基は水性環境に放出され、セラミドは膜を透過して拡散する。

多くの神経細胞軸索を囲み電気的に絶縁する膜状のミエリン鞘は、スフィンゴミエリンが特に豊富であり、神経線維の絶縁体としての役割を示唆している。^{[ 2 ]}他の細胞の形質膜にもスフィンゴミエリンは豊富に存在するが、その大部分は細胞膜の外側小葉に存在する。しかし、膜の内側小葉にもスフィンゴミエリンのプールが存在する可能性があるという証拠もある。^{[ 10 ] [ 11 ]}さらに、スフィンゴミエリンをセラミドに分解する酵素である中性スフィンゴミエリナーゼ-2は、内側小葉にのみ局在することがわかっており、そこにスフィンゴミエリンが存在する可能性をさらに示唆している。^{[ 12 ]}

スフィンゴミエリンの機能は、シグナル伝達に関与していることが判明するまで不明のままであった。^{[ 13 ]}スフィンゴミエリンは細胞シグナル伝達経路において重要な役割を果たしていることが発見されている。細胞膜上でスフィンゴミエリン合成酵素2によって合成されたスフィンゴミエリンは、脂溶性のセカンドメッセンジャーであるジアシルグリセロールを生成し、シグナルカスケードに沿って伝達することができる。さらに、スフィンゴミエリンの分解によって、アポトーシスシグナル伝達経路に関与するセラミドが生成される。

スフィンゴミエリンは、加水分解されてセラミドになることで、細胞のアポトーシスに関与することがわかっています。1990年代後半の研究では、アポトーシスにつながるさまざまな条件下でセラミドが産生されることがわかりました。^{[ 14 ]}その後、スフィンゴミエリンの加水分解とセラミドシグナル伝達が、細胞が死ぬかどうかの決定に不可欠であるという仮説が立てられました。2000年代初頭には、スフィンゴミエリンの加水分解がアポトーシスにおいて、細胞がいつ死ぬかだけでなく、どのように死ぬかも決定するという新しい役割を定義する新しい研究が登場しました。^{[ 14 ]}さらに実験を重ねた結果、スフィンゴミエリンの加水分解が経路の十分早い段階で起こると、セラミドの産生が細胞死の速度と形態に影響を与えたり、下流のイベントのブロックを解除する働きをしたりする可能性があることが示されました。^{[ 14 ]}

スフィンゴミエリンやその他のスフィンゴ脂質は、脂質ラフトとして知られる細胞膜の脂質マイクロドメインと関連しています。脂質ラフトは、脂質分子が脂質秩序相にあることを特徴としており、細胞膜の他の部分と比較して、より構造的で剛性があります。ラフトでは、アシル鎖の鎖運動は低いですが、分子の横方向の可動性は高いです。この秩序は、スフィンゴ脂質の高い転移温度と、これらの脂質とコレステロールとの相互作用に部分的に起因しています。コレステロールは、比較的小さく非極性の分子であり、大きなアシル鎖の結果として生じるスフィンゴ脂質間の空間を埋めることができます。脂質ラフトは、膜の選別と輸送、シグナル伝達、細胞の極性化など、多くの細胞プロセスに関与していると考えられています。^{[ 15 ]}脂質ラフト内の過剰なスフィンゴミエリンは、インスリン抵抗性につながる可能性があります。^{[ 16 ]}

これらのマイクロドメインには特定の種類の脂質が含まれているため、脂質ラフトはそれらに関連する特定の種類のタンパク質を蓄積することができ、それによって脂質ラフトが持つ特別な機能が増加します。脂質ラフトは細胞アポトーシスのカスケードに関与していると考えられています。^{[ 17 ]}